Leki p-depresyjne i normotymiczne Dr n.farm. Katarzyna Manikowska

Transkrypt

1 Leki p-depresyjne i normotymiczne Dr n.farm. Katarzyna Manikowska 1.Przyczyny i patogeneza chorób afektywnych nie są dokładnie poznane. Klinicyści zajmujący się zaburzeniami afektywnymi podkreślają różnorodność przyczyn ją wywołujących (biologiczne, psychospołeczne, somatyczne): - biologiczne, wśród których wyróżnia się: - czynniki hormonalne - pierwotnym elementem patogenezy depresji jest zaburzenie regulacji osi limbiczno-podwzgórzowo-przysadkowo-nadnerczowej (LPPN). Dysfunkcja osi LPPN u osób z chorobami afektywnymi może być warunkowana predyspozycją genetyczną jak i przeszłymi wydarzeniami stresowymi. Bieżące wydarzenia mogą przyczynić się do zapoczątkowania fazy depresyjnej. - Teoria monoaminowa niedobór NA i 5HT w przestrzeni synaptycznej na skutek zmniejszonego wytwarzania i wzrost gęstości receptorów postsynaptycznych - Teoria neurotroficzna niedobór BDNF prowadzący do apoptozy neuronów 2.Mechanizm działania LPD Podstawowym mechanizmem działania leków przeciwdepresyjnych jest nasilanie neurotransmisji w układach noradrenergicznym i serotoninergicznym. Działanie leków pojawiające się po pojedynczych dawkach można określić następująco: Hamowanie (selektywne lub nieselektywne) wychwytu neuronalnego monoamin: serotoniny, noradrenaliny i w wyjątkowych przypadkach dopaminy, Hamowanie aktywności monoaminooksydaz, Blokada niektórych receptorów. 3.Klasyfikacja leków p/depresyjnych Trójcykliczne leki przeciwdepresyjne (TLPD) nieselektywne inhibitory wychwytu zwrotnego noradrenaliny i serotoniny np. klomipramina, amitryptylina, doksepina, opipramol. Czteropierścieniowy (czterocykliczny) lek przeciwdepresyjny inhibitor wychwytu zwrotnego noradrenaliny np. maprotylina. Inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny i noradrenaliny (SNRI) np. wenlafaksyna, milnacipran, duloksetyna, Inhibitory wychwytu zwrotnego noradrenaliny (NRI) np. reboksetyna. Selektywne inhibitory zwrotnego wychwytu serotoniny (SSRI) np. fluoksetyna, fluwoksamina, paroksetyna, sertralina, citalopram, escitalopram, dapoksetyna. Inhibitory wychwytu zwrotnego noradrenaliny i dopaminy (NDRI) np. bupropion. Leki o receptorowych (atypowych mechanizmach działania) Antagoniści receptora alfa 2 np. mianseryna. Inhibitory wychwytu serotoniny, blokujące receptor serotoninowy 5HT2 (SARI) np. trazodon. Antagoniści receptorów adrenergicznych alfa 2, 5HT2, 5HT3 np. mirtazapina. Odwracalne inhibitory monoaminooksydazy typu A (IMAO-A) np. moklobemid. Leki o innych mechanizmach działania Zwiększenie wychwytu zwrotnego serotoniny np. tianeptyna.

2 Agonista receptorów melatonergicznych MT 1 i MT 2 oraz antagonista receptorów 5- HT 2C np. agomelatyna. Inhibitor wychwytu zwrotnego serotoniny i modulator receptorów serotoninowych (ang. serotonin modulator and stimulator) np. wortioksetyna. 4.Trójcykliczne leki przeciwdepresyjne (TLPD) Amitryptylina, doksepina Mechanizm działania: hamowanie wychwytu NE i/lub 5-HT do zakończeń części presynaptycznej, zwiększając dostępność tych neuroprzekaźników w szczelinie synaptycznej Wskazania: choroba afektywna jednobiegunowa (depresja endogenna), szczególnie u pacjentów z opóźnieniem psychomotorycznym, zaburzeniami snu, zmniejszonym apetytem i spadkiem masy ciała ciężkie postaci; choroba afektywna dwubiegunowa, ostre ataki paniki, fobie, ból neuropatyczny. Działania niepożądane: sedacja, zmęczenie, tachykardia, pobudzenie, pocenie się, bezsenność, suchość w ustach, zaparcia, zaburzenia rytmu serca wraz z TdP hipotonia ortostatyczna, kardiomiopatia, drgawki, przyrost masy ciała, dysfunkcje seksualne. TLPD mają wąski indeks terapeutyczny. TLPD mają ograniczone zastosowanie z powodu działań niepożądanych. Efekty przedawkowania: - pobudzenie -delirium -drgawki -śpiączka -kardiotoksyczność -depresja układu oddechowego Interakcje: z innymi środkami i lekami działającymi ośrodkowo (etanolem, barbituranami, benzodiazepinami, opioidami)- depresja OUN 5.Selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI) fluoksetyna, paroksetyna, sertralina, citalopram i escitalopram. Mechanizm działania: blokowanie wychwytu zwrotnego 5-HT do części presynaptycznej neuronów Wskazania: choroba afektywna jednobiegunowa (łagodne i średnio nasilone stany depresyjne), zaburzenia obsesyjno-kompulsywne, napady paniki, fobie, bulimia, przedmenstruacyjne zaburzenia nastroju, uzależnienie alkoholowe i zaburzenia lękowe. Interakcje: z MAOI, z innymi lekami zwiększającym stężenie serotoniny - syndrom serotoninowy Objawy: Efekty kognitywne: dezorientacja, łagodny stan maniakalny, halucynacje, pobudzenie, bóle głowy, śpiączka. Efekty autonomiczne: dreszcze, pocenie się, gorączka, hipertensja, tachykardia, nudności, ślinotok, biegunki. Efekty somatyczne: drganie mięśni, hiperrefleksja, drgawki, zaczerwienienie skóry Interakcje: fluoksetyna z litem, TLPD, warfaryną- zwiększenie stężenia we krwi drugiego leku; fluwoksamina i paroksetyna z alprazolamem, teofiliną, TLPD, warfaryną- zwiększenie stężenia we krwi drugiego leku; sertralina z TLPD, warfaryną- zwiększenie efektu

3 Objawy niepożądane i powikłania stosowania SSRI: nudności,wymioty, biegunka,bóle głowy, zaburzenia snu (bezsenność), lęk, niepokój, podniecenie lękowe (głównie w pierwszych dniach), dysfunkcje seksualne. SSRI - wspólne cechy szeroki indeks terapeutyczny minimalny efekt cholinolityczny i antyhistaminowy minimalny wpływ na układ krążenia nie obniżają progu drgawkowego niewielkie ryzyko zmiany fazy choroby afektywnej dobra tolerancja dobra współpraca małe ryzyko teratogenności możliwy negatywny wpływ na funkcje psychoseksualne 6.Inhibitory monoaminooksydazy (IMAO-A) - moklobemid Pacjenci, którzy są leczeni MAOI muszą przestrzegać specyficznej diety bez tyraminy z powodu potencjalnej interakcji farmakodynamicznej, która może prowadzić do kryzysu nadciśnieniowego. MAOI są skuteczne u pacjentów z depresją opornych na leczenie innymi lekami przeciwdepresyjnymi. ZALETY skuteczne przy terapii depresji atypowej stosunkowo mała liczba interakcji brak dysfunkcji seksualnych lek z wyboru w terapii fobii socjalnej WADY bezsenność, pobudzenie psychoruchowe wzrost ciśnienia tętniczego krwi i przełomy nadciśnieniowe mniej skuteczne w terapii depresji typowej możliwość interakcji z innymi lekami, pokarmem (zespół serotoninowy, reakcja tyraminowa) 7. SNRI-Inhibitory wychwytu zwrotnego NA i serotoniny - wenlafaksyna Działania farmakologiczne:działanie sympatykomimetyczne, działanie przeciwdepresyjne Wskazania: choroba afektywna jednobiegunowa (depresja endogenna), ból neuropatyczny Działania niepożądane:hipertensja, bóle głowy, lęk, bezsenność, pobudzenie Interakcje: inhibicja metabolizmu haloperidolu Wenlafaksyna bezpieczniejsza niż TLPD, a skuteczność zbliżona Duloksetyna mniej działań niepożądanych niż wenlafaksyna sedacja, bóle głowy, zaburzenia seksualne, nudności. 8.NRI- Inhibitory wychwytu zwrotnego noradrenaliny - reboksetyna Reboksetyna silny, selektywny inhibitor wychwytu zwrotnego noradrenaliny (NARI). W niewielkim stopniu wpływa na zwrotny wychwyt serotoniny, nie wpływa na wychwyt dopaminy. Nie ma znaczącego powinowactwa do receptorów adrenergicznych oraz muskarynowych. Wskazania: - ciężkie depresje, zaburzenia lękowe.

4 Mało poznane są interakcje z innymi lekami. Dość rzadko stosowana w polskim lecznictwie, głównie ze względu na wysoką cenę. 9.NRDI - bupropion Działanie farmakologiczne:działanie przeciwdepresyjne, stymulacja OUN Wskazania:depresja endogenna, uzależnienie nikotynowe Działania niepożądane: lęk, pobudzenie,bezsenność, zawroty głowy, utrata masy ciała, suchość w jamie ustnej, rzadko zaburzenia seksualne, pogłębienie psychozy,w większych dawkach- atak padaczkowy W uzależnieniu nikotynowym wykorzystywane jest działanie bupropionu jako częściowego agonisty receptorów nikotynowych w układzie cholinergicznym. 10.Atypowe Alfa-2 antagoniści - mirtazapina Działania farmakologiczne : działanie przeciwdepresyjne, sedacja, działanie hipnotyzujące Wskazania:choroba afektywna jednobiegunowa, depresja z lękiem, pobudzeniem i zaburzeniami snu Działania niepożądane: przyrost masy ciała, sedacja i efekty autonomiczne, agranulocytoza! Antagoniści receptorów 5-HT-2A i inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny - trazodon Działania farmakologiczne:działanie przeciwdepresyjne, sedacja,, zaburzenia rytmu serca, priapizm, działanie antymuskarynowe (nefazodone) Wskazania:choroba afektywna jednobiegunowa, depresja z lękiem, pobudzeniem i zaburzeniami snu Działania niepożądane: sedacja i działanie autonomiczne, rzadziej hepatotoksyczność, ryzyko samobójstw u dzieci i młodzieży Interakcje: inhibicja metabolizmu alprazolamu i triazolamu Agonista receptorów melatonergicznych MT 1 i MT 2 oraz antagonista receptorów 5- HT 2C melatonina Inhibitor wychwytu zwrotnego serotoniny i modulator receptorów serotoninowych wortioteksyna Zwiększenie wychwytu zwrotnego serotoniny w neuronach kory mózgowej i hipokampa, pobudza aktywność elektryczną komórek piramidowych w hipokampie, przyspiesza odzyskanie przez nie aktywności po funkcjonalnym zahamowaniu - tianeptyna Działanie przeciwdepresyjne tego leku może wynikać ze zmniejszenia nadmiernego pobudzenia mechanizmów serotoninowych w OUN (5-HT2 ACTH, CRH) Tianeptyna może działać neuroprotekcyjnie w stresie. Mechanizm działania przeciwdepresyjnego leku obejmuje regulację plastyczności mózgu, przywrócenie objętości hipokampa (zmniejszającej się w stresie i w stanach zahamowania proliferacji komórek)tianeptyna pod względem wpływu na zaburzenia nastroju zajmuje pośrednie miejsce między lekami przeciwdepresyjnymi działającymi stymulująco a lekami przeciwdepresyjnymi działającymi uspokajająco. ZALETY Znaczący efekt przeciwlękowy Brak niebezpiecznych interakcji Dobrze tolerowana przez osoby w wieku podeszłym Skuteczna w terapii depresji alkoholowej

5 WADY Mniejsza efektywność przeciwdepresyjna w porównaniu z TLPD i SSRI 11.Zastosowanie leków p-depresyjnych-podsumowanie Depresja endogenna Choroba afektywna dwubiegunowa CHAD Leczenie lęku SSRI, wenlafaksyna, duloksetyna Leczenie bólu neuropatycznego amitryptylina Fibromialgia wenlafaksyna, duloksetyna, SSRI, TLPD Nietrzymanie moczu duloksetyna Nikotynizm - bupropion Zaburzenia obsesyjno-kompulsywne - SSRI Bulimia- SSRI Przedmenstruacyjne zaburzenia nastroju- SSRI Uzależnienie alkoholowe- SSRI 13.Leki normotymiczne Leki o działaniu głównie antymaniakalnym i zapobiegającym nawrotom choroby afektywnej dwubiegunowej, częściowo antydepresyjnym Do najczęściej stosowanych zaliczają się: sole litu pochodne kwasu walproinowego karbamazepina lamotrygina Sole litu Mechanizm działania przeciwmaniakalnego nie dość dobrze poznany -hamowanie powstawania trifosforanu inozytolu - IP3 neuronalną odpowiedź na 5HT i NA Mechanizm działania przeciwdepresyjnego -nasilenie przekaźnictwa serotoninowego przez nasilenie funkcji neuronów 5-HT i uwalnianie 5-HT -nasilenie przekaźnictwa NA przez hamowanie aktywności cyklazy adenylanowej - camp Cechy leku: Wąski indeks terapeutyczny Konieczność monitorowania stężenia w surowicy Monitorowanie funkcji tarczycy i nerek Ryzyko wpływu teratogennego masy ciała, drżenia, objawy ze strony układu pokarmowego, funkcji tarczycy, dysfunkcje poznawcze, moczówka, drgawki, depresja szpiku Bezwzględne przeciwwskazania niewydolność nerek, niedoczynność gruczołu tarczowego, niewydolność krążenia, zaburzenia przemiany wodno-elektrolitowej. W trakcie podawania litu należy okresowo (1 raz w miesiącu) badać poziom litu w surowicy. W przypadku sytuacji, w których dochodzi do odwodnienia organizmu (wymioty, biegunki, intensywne kąpiele słoneczne) należy badanie poziomu leku dokonywać częściej. Karbamazepina

6 Mechanizm działania Wykazuje działanie przeciwmaniakalne poprzez: hamowanie rozwoju nadwrażliwości receptorów DA, hamowanie uwalniania NA, zwiększanie liczby receptorów GABAB Mechanizm działania przeciwdepresyjnego - hamuje wychwyt NA i zwiększa uwalnianie NA Działanie przeciwdrgawkowe poprzez receptory α2 i kanały potasowe. Szczególnie u pacjentów agresywnych Monitorowanie RBC ( leukocytów, erytrocytów) Zmiany skórne, nudności Przyspiesza metabolizm innych leków psychotropowych Kwas walproinowy Mechanizm działania jest złożony i nie do końca poznany: modyfikuje przekaźnictwo sodowe, modyfikuje przekaźnictwo wapniowe, zwiększa stężenie GABA hamując jego dekarboksylację i wychwyt, hamuje przekaźnictwo GABA-ergiczne działając na receptor GABAA (w dużych dawkach). Mechanizm działania przeciwdepresyjnego - hamuje wychwyt NA i zwiększa uwalnianie NA masy ciała, zaburzenia wątrobowe Przeciwskazania: dysfunkcja wątroby Lamotrygina w ChAD z silniejszymi objawami depresji niż manii. Mechanizm działania zbliżony do walproinianu Atypowe neuroleptyki klozapina, olanzapina, risperidon, kwetiapina W chorobie afektywnej dwubiegunowej z psychozami