Dr Jarosław Woroń FARMAKOKINETYCZNO FARMAKODYNAMICZNE PODSTAWY SKUTECZNOŚCI, BEZPIECZEŃSTWA I INTERAKCJI LEKÓW PRZECIWBÓLOWYCH

Transkrypt

1 Dr Jarosław Woroń FARMAKOKINETYCZNO FARMAKODYNAMICZNE PODSTAWY SKUTECZNOŚCI, BEZPIECZEŃSTWA I INTERAKCJI LEKÓW PRZECIWBÓLOWYCH Zakład Farmakologii Klinicznej Katedry Farmakologii CM UJ Kraków Uniwersytecki Ośrodek Monitorowania i Badania Niepożądanych Działań Leków

2 KETOPROFEN własności farmakokinetyczne wiązanie z białkami 99% - interakcje farmakokinetyczne! objętość dystrybucji 0,1-0,2 l/kg C SS uzyskuje się po 24 godzinach od podania u pacjentów w podeszłym wieku stężenie w stanie stacjonarnym osiągane jest po upływie 8,7 godziny intensywny metabolizm przez wątrobowe enzymy mikrosomalne jest sprzęgany z kwasem glukuronowym i w takiej postaci wydalany z organizmu okres półtrwania wynosi 2 godziny 80% leku w postaci glukuronidów wydala się z moczem u pacjentów z niewydolnością nerek ketoprofen wydalany jest wolniej a jego okres półtrwania jest wydłużony o około 1 godzinę u pacjentów z niewydolnością wątroby ketoprofen gromadzi się w tkankach (ChPL Ketonal)

3 Farmakokinetyka dożylnego podania KETOPROFENU C ( g/ml) 26,4 C max Dawka maksymalna 200 mg/dobę Ketoprofen 100 mg minutowy wlew dożylny t (min) (ChPL Ketonal)

4 Farmakokinetyka dożylnego podania KETOPROFENU C ( g/ml) Dawka maksymalna 200 mg/dobę Ketoprofen 100 mg godzinny wlew dożylny t (h) (ChPL Ketonal)

5 FARMAKOKINETYKA PARACETAMOLU PODANEGO DROGĄ DOŻYLNĄ przebiega ~ liniowo w zakresie dawek do 2 g po podaniu jednorazowym oraz wielokrotnym w ciągu 24 godzin C max po zakończeniu 15 minutowego wlewu dożylnego Perfalganu wynosi: dla dawki 500 mg 15 g/ml dla dawki 1000 mg 30 g/ml (ChPL Perfalgan)

6 FARMAKOKINETYKA PARACETAMOLU PODANEGO DROGĄ DOŻYLNĄ Vd ~ ~ 1 l/kg m.c. słabo wiąże się z białkami osocza po wlewie 1 g paracetamolu, po 20 minutach od zakończenia wlewu stężenie w płynie mózgowo-rdzeniowym wynosi około 1,5 g/ml element farmakokinetyki celowanej (ChPL Perfalgan)

7 FARMAKOKINETYKA PARACETAMOLU PODANEGO DROGĄ DOŻYLNĄ metabolizm wątrobowy dwie drogi sprzęganie do glukuronidów i siarczanów sprzęganie z siarczanami ulega wysyceniu w przypadku podania dawek większych niż zalecane około 4% paracetamolu jest metabolizowane przy udziale izoenzymów cytochromu P450 i prowadzi do powstania czynnego metabolitu pośredniego N-acetyl-benzochinoliny (ChPL Perfalgan)

8 FARMAKOKINETYKA PARACETAMOLU PODANEGO DROGĄ DOŻYLNĄ eliminowany ~ głównie z moczem w około 95% w postaci sprzężonej, natomiast mniej niż 5% wydala się w postaci nie zmienionej okres półtrwania 2,7 godziny klirens całkowity 18l/h (ChPL Perfalgan)

9 FARMAKOKINETYKA PARACETAMOLU PODANEGO DROGĄ DOŻYLNĄ C ( g/ml) 30 C max dla dawki 1000 mg 15 C max dla dawki 500 mg 0 15 t (min) (ChPL Perfalgan)

10 FARMAKOKINETYKA PARACETAMOLU PODANEGO DROGĄ DOŻYLNĄ populacje szczególne 1. Noworodki, niemowlęta, dzieci parametry farmakokinetyczne podobne do obserwowanych u dorosłych. U noworodków t 1/2 wynosi 3,5 godziny. Pacjenci do 10 r.ż. wydalają mniej paracetamolu w postaci sprzężonej. 2. Pacjenci z niewydolnością nerek w przypadku gdy klirens kreatyniny 30 ml/min t 1/2 ulega wydłużeniu z 2 do 3,5 godziny. Szybkość eliminacji postaci sprzężonej z kwasem glukuronowym i siarczanami jest 3 razy wolniejsza. Zaleca się wydłużenie odstępu pomiędzy dawkami do 6 godzin. 3. Osoby w podeszłym wieku nie ma konieczności modyfikacji dawkowania. (ChPL Perfalgan)

11 Jakie są zalety leku przeciwbólowego o farmakokinetyce liniowej farmakokinetyka ~ liniowa wskazuje, że szybkość wchłaniania, dystrybucji i eliminacji jest proporcjonalna do stężenia leku konsekwencją liniowości procesów jest wprost proporcjonalna zależność pomiędzy stężeniem leku we krwi, a podana dawką dzięki której to stężenie jest osiągane

12 FARMAKOKINETYKA DOZYLNEGO PODANIA METAMIZOLU METAMIZOL 4-metyloaminofenazon (MAA) 4-aminoantypiryna (AA) 4-N-acetyloamino -antypiryna (AAA) 4-N-formyloamino -antypiryna (FAA) farmakologicznie aktywne farmakologicznie nieaktywne (ChPL Pyralgin)

13 FARMAKOKINETYKA DOŻYLNEGO PODANIA METAMIZOLU farmakokinetyka wszystkich metabolitów ma charakter nieliniowy wiązanie z białkami MAA 58% AA 48% FAA 18% AAA 14% okres półtrwania w fazie eliminacji wynosi około 14 minut (ChPL Pyralgin)

14 FARMAKOKINETYKA DOŻYLNEGO PODANIA METAMIZOLU Po podaniu dożylnym 1g metamizolu C max (mg/l) 62,1 ± 15,9 t max (h) 0,09 ± 0,02 AUC (mg h/l) 67,8 ± 16,1 (ChPL Pyralgin)

15 FARMAKOKINETYKA DOŻYLNEGO PODANIA METAMIZOLU populacje szczególne 1. Pacjenci w podeszłym wieku AUC wzrasta 2-3 krotnie 2. Pacjenci z niewydolnością wątroby t 1/2 w fazie eliminacji dla MAA i FAA zwiększa się 3 krotnie, a AA i AAA w innym stopniu unikać stosowania dużych dawek leku 3. Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek zwiększona szybkość eliminacji AAA i FAA. Unikać stosowania dużych dawek leku. (ChPL Pyralgin)

16 FARMAKOKINETYKA DOŻYLNEGO PODANIA METAMIZOLU C AUC efekt kliniczny t (ChPL Pyralgin)

17 ZNACZENIE OBJĘTOŚCI DYSTRYBUCJI DLA EFEKTU DZIAŁANIA LEKU Dystrybucja rozmieszczenie leku w tkankach i narządach zależy od: szybkości transportu leku przez błony biologiczne szybkości przepływu krwi przez tkanki i narządy stopnia wiązania leku z białkami krwi

18 PODZIAŁ NIESTEROIDOWYCH LEKÓW PRZECIWBÓLOWYCH Preferencyjne inhibitory COX-1 Aspiryna Indometacyna Ketoprofen Leki o podobnym działaniu na COX-1 i COX-2 Naproksen Ibuprofen Piroksykam Diklofenak Nabumeton Preferencyjne inhibitory COX-2 Nimesulid Meloksykam Selektywne inhibitory COX-2 Celekoksyb Waldekoksyb Etorikoksyb Parekoksyb Lumirakoksyb Leki przeciwbólowe pozbawione działania przeciwzapalnego Paracetamol Metamizol Nefopam

19 częstotliwość występowania wiek (lata)

20 Ryzyko wystąpienia niekorzystnych interakcji w zależności od ilości stosowanych leków % Risk of event (%) % 58% 0 2 drugs 5 drugs 7+ drugs Fulton & Allen,2005

21 STOSOWANIE NLPZ A USZKODZENIE GÓRNEGO ODCINKA PRZEWODU POKARMOWEGO Do istotnych powikłań ze strony górnego odcinka przewodu pokarmowego dochodzi u: 1/20 osób stosujących NLPZ w wieku do 60 roku życia 1/7 powyżej 60 roku życia

22 RYZYKO WYSTĄPIENIA KRWAWIENIA Z PRZEWODU POKARMOWEGO W NASTĘPSTWIE STOSOWANIA NLPZ (wg Goldstein, Digestion 2004, 69, 25) NSAID Odds ratio Ibuprofen 2,0 Diklofenak 4,2 Naproksen 9,1 Indometacyna 11,3 Piroksykam 13,7 Ketoprofen 23,7

23 NLPZ A RYZYKO NADCIŚNIENIA TĘTNICZEGO Wzrost średniego ciśnienia tętniczego związany z długotrwałą terapią NLPZ wynosi 5 mmhg (Frishman, Am. J. Cardiol., 2002) W badaniach obserwacyjnych wykazano zwiększenie ryzyka rozpoczęcia leczenia hipotensyjnego u osób leczonych NLPZ (Gurwitz, JAMA, 1994, 272)

24 NIEKORZYSTNE INTERACKJE NLPZ Z LEKAMI STOSOWANYMI W FARMAKOTERAPII CHORÓB UKŁADU SERCOWO-NACZYNIOWEGO Mechanizm interakcji zahamowanie zależnych od prostaglandyn mechanizmów działania leków krążeniowych. Największe ryzyko interakcji pacjenci przyjmujący ACEI, beta blokery, diuretyki. Najmniejsze ryzyko pacjenci leczeni antagonistami wapnia (Hypertension, 2005, 1, 1)

25 Niekorzystne interakcje ACEI NLPZ w praktyce klinicznej NLPZ osłabiają działanie ACEI silniejszy efekt indometacyna naproksen słabszy efekt ibuprofen sulindak NLPZ + ACEI = upośledzenie filtracji kłębuszkowej wydalanie pochodne sulfonylomocznika metformina digoksyna

26 STOSOWANIE NLPZ U PACJENTÓW Z NIEWYDOLNOŚCIĄ KRĄŻENIA ZWIĘKSZA RYZYKO ZGONU Ryzyko względne wystąpienia zgonu z powodu zaostrzenia niewydolności krążenia dla pacjentów stosujących NLPZ wynosi Rofekoksyb 1,70 - Celekoksyb 1,75 - Ibuprofen 1,37 - Diklofenak 2,08 - Naproksen 1,22 - inne NLPZ 1,28 (Gislason et al., Arch. of Int. Med. 2009, 169, 104)

27 STOSOWANIE METAMIZOLU A RYZYKO AGRANULOCYTOZY Holenderskie badanie kohortowe prowadzone w szpitalach w latach LEK WZGLĘDNE RYZYKO NEUTROPENII (95% Cl) leki przeciwtarczycowe 114,8 (60,5 218,6) NLPZ 2,5 (1,3 4,9) paracetamol 2,4 (1,1 4,9) salicylany 3,6 (1,3 9,3) metamizol 26,4 (4,4 111, 1) (Klauw, Arch. Int. Med. 1999, 159, 369)

28 Współczynniki raportowania wybranych hematologicznych działań niepożądanych (Proportional Reporting Ratio PRR) dla nienarkotycznych leków przeciwbólowych obliczone na podstawie danych z bazy raportów działań niepożądanych WHO dla leków dostępnych w Polsce LEK kwas acetylosalicylowy AGRANULOCYTOZA (PRR) NEUTROPENIA (PRR) 2,15 0,17 ibuprofen 2,66 0,22 metamizol 56,42 6,69 paracetamol 2,25 0,63

29 INTERAKCJE PARACETAMOLU warfaryna wzrost ryzyka krwawień leki hamujące izoenzym CYP 1A2, który metabolizuje paracetamol mogą zwiększać hepatotoksyczność paracetamolu amiodaron, ciprofloksacyna, fluwoksamina, tiklopidyna doustne środki antykoncepcyjne nasilają glukuronidację paracetamolu, skracając biologiczny okres półtrwania paracetamol zmniejsza działanie moczopędne diuretyków

30 KOJARZENIE LEKÓW PRZECIWBÓLOWYCH NLPZ + NLPZ NIE NLPZ + PARACETAMOL TAK NLPZ + TRAMADOL, NEFOPAM, SŁABE OPIOIDY TAK PARACETAMOL + TRAMADOL, NEFOPAM*, SŁABE OPIOIDY TAK

31 OPIOIDY A KOBIETY nudności i wymioty indukowane przez opioidy występują częściej u kobiet i mają większe nasilenie kobiety są bardziej narażone na występowanie depresji oddechowej podczas stosowania opioidów w stosunku do mężczyzn (różnice we wrażliwości na stężenie CO 2 i hipoksję) częściowi antagoniści receptora kappa (nalbufina, pentazocyna) wywołują silniejszy efekt analgetyczny u kobiet (istnienie 2 wariantów alleli receptora 1 dla melanokortyny) (wg Postgrad. Med. J. 2008, 84, 121)

32 GENETYCZNIE UWARUNKOWANY WOLNY METABOLIZM CYP 2D6 A RYZYKO WYSTĄPIENIA DZIAŁAŃ NIEPOŻĄDANYCH 7-10% populacji to wolni metabolizerzy CYP 2D6 wzrost ryzyka działań niepożądanych zmniejszenie skuteczności przeciwbólowej np. kodeina (Foster et al. Pain Practice 2007, 7, 352 )

33 GENETYCZNIE UWARUNKOWANY WOLNY METABOLIZM CYP 2D6, A RYZYKO WYSTĄPIENIA DZIAŁAŃ NIEPOŻĄDANYCH kodeina DHC leki przeciwbólowe oksykodon morfina metadon buprenorfina tramadol CYP 2D6 metabolizuje mirtazapina haloperidol metoklopramid ondansetron hamowany przez metoklopramid haloperidol lewomepromazyna prometazyna

34 INTERAKCJE TRAMADOLU TRAMADOL CYP 2D6 O-demetylotramadol t 1/2 5 6 h t 1/2 7 h Metoklopramid Bupropion Fluoksetyna Paroksetyna Powinowactwo do receptorów Działa silniej niż lek macierzysty serotonina SSRI, TLPD, LPP, mirtazapina, wenlafaksyna Karbamazepina metabolizm tramadolu

35 C Extensive metabolizer (normal) C Poor metabolizer niekorzystne interakcje leków t t

36 INTERAKCJE MORFINY Metabolizm ekstensywny 2D6, 3A4 leki tłumiące funkcje OUN spadek ciśnienia krwi, sedacja, śpiączka, bezdech INTERAKCJE FENTANYLU Metabolizm CYP 3A4 inhibitory CYP 3A4 fentanyl adrenolityki wzrost ryzyka wystąpienia bradykardii leki tłumiące OUN spadek ciśnienia krwi, sedacja, śpiączka, bezdech