Zaburzenia mineralne i kostne u pacjentów z przewlek³¹ chorob¹ nerek patofizjologia i leczenie

Transkrypt

1 Zaburzenia mineralne i kostne u pacjentów z przewlek³¹ chorob¹ nerek patofizjologia i leczenie Zaburzenia gospodarki wapniowo-fosforanowej i przebudowy mineralnej koœci s¹ istotn¹ przyczyn¹ zwiêkszonej zachorowalnoœci i œmiertelnoœci pacjentów z przewlek³¹ niewydolnoœci¹ nerek. W ostatnich latach podjêto próby uporz¹dkowania terminologii w zakresie tych zaburzeñ. Wprowadzono pojêcie zaburzeñ mineralnych i kostnych u pacjentów z przewlek³¹ chorob¹ nerek (CKD- MBD) opisuj¹ce zespó³ zaburzeñ biochemicznych, kostnych (osteodystrofia nerkowa) oraz pozaszkieletowych zwapnieñ tkanek miêkkich, w tym szczególnie œciany naczyñ krwionoœnych. Zastosowanie terminu osteodystrofia nerkowa ograniczono jedynie do patologii kostnej u tych chorych. W pracy przedstawiono aktualny stan wiedzy na temat patogenezy, diagnostyki zaburzeñ mineralnych i metabolizmu kostnego u pacjentów z przewlek³ymi chorobami nerek z uwzglêdnieniem profilaktyki i leczenia tych zaburzeñ. (NEFROL. DIAL. POL. 2008, 12, 47-52) Chronic kidney disease mineral and bone disorders (CKD-MBD) pathophysiology and treatment Jerzy CHUDEK Beata CZERWIEÑSKA Andrzej WIÊCEK PRACE POGL DOWE Katedra i Klinika Nefrologii, Endokrynologii i Chorób Przemiany Materii Œl¹skiego Uniwersytetu Medycznego w Katowicach Kierownik: Prof. dr hab. med. Andrzej Wiêcek S³owa kluczowe: osteodystrofia nerkowa adynamiczna choroba koœci wtórna nadczynnoœæ przytarczyc biopsja koœci Key words: renal osteodystrophy adynamic bone disease secondary hyperparathyroidism bone biopsy Disorders of calcium-phosphate homeostasis and bone mineral metabolizm in patients with chronic kidney disease are important causes of their increased morbidity and mortality. During the last years an attempt to harmonize the terminology of these abnormalities was undertaken. The term of mineral and bone disorders in patients with chronic kidney disease describing biochemical, bone (renal osteodystrophy) and extra-skeletal calcifications of soft tissues, including vascular wall. The term renal osteodystrophy was restricted only to bone pathology in this group of patients. This paper summaries the state of the art knowledge focused on pathogenesis and diagnosis of mineral and bone metabolism disorders in patients with chronic kidney disease including a short review about prophylaxis and treatment of these disturbances. (NEPHROL. DIAL. POL. 2008, 12, 47-52) Wstêp Zaburzenia kostne u pacjentów z przewlek³¹ chorob¹ nerek (CKD) s¹ tradycyjnie nazywane osteodystrofi¹ nerkow¹. Termin osteodystrofia nerkowa opisuje zburzenia morfologii koœci towarzysz¹ce przewlek³ym chorobom nerek na podstawie oceny histopatologicznej bioptatu kostnego nie uwzglêdniaj¹c zaburzeñ gospodarki wapniowo-fosforanowej stwierdzanych w rutynowo wykonywanych badaniach laboratoryjnych. Jednak badania bioptyczne koœci s¹ stosunkowo rzadko wykonywane w praktyce klinicznej, a rozpoznanie patologii kostnej jest najczêœciej stawiane na podstawie badañ laboratoryjnych markerów obrotu kostnego (PTH, fosfataza zasadowa) oraz stê eñ wapnia, fosforu i 25-OH-D 3 w surowicy. Zaburzenia gospodarki wapniowo-fosforanowej s¹ równie g³ówn¹ przyczyn¹ powstawanie zwapnieñ w tkankach miêkkich, w tym w têtnicach i zastawkach serca u pacjentów z CKD, ocenianych na podstawie badañ radiologicznych. W 2005 roku na konferencji KDIGO poœwiêconej definicji, metodom diagnostycznym i klasyfikacji osteodystrofii nerkowej stworzono zarys nowej klasyfikacji zaburzeñ mineralnych i kostnych u pacjentów z przewlek³¹ chorob¹ nerek [26]. Nowa klasyfikacja LBC (tabela I) opiera siê na wynikach badañ laboratoryjnych, ocenie morfologicznej bioptatu koœci w oparciu o skalê TMV (tabela II) oraz wystêpowaniu zwapnieñ naczyñ i tkanek miêkkich w badaniach radiologicznych. Nowa klasyfikacja nie zastêpuje jednak dotychczas stosowanej klasyfikacji histologicznej osteodystrofii nerkowej. Patogeneza zaburzeñ mineralnych i kostnych u pacjentów z przewlek³¹ chorob¹ nerek Prawid³owa koœæ podlega procesowi ci¹g³ej przebudowy. Proces ten obejmuje resorpcjê tkanki kostnej przy udziale osteoklastów, odbudowê macierzy kostnej oraz jej mineralizacjê przy udziale osteoblastów (rycina 1). Przebudowa tkanki kostnej podlega z³o onemu procesowi regulacji. Najwa - niejszym regulatorem szybkoœci obrotu kostnego jest parathormon (PTH) hormon wytwarzany przez przytarczyce. Wydzielanie PTH podlega œcis³ej regulacji zale nej od stê enia wapnia zjonizowanego w przestrze- Adres do korespondencji: Dr Jerzy Chudek Katedra i Klinika Nefrologii, Endokrynologii i Chorób Przemiany Materii ŒAM Katowice, ul. Francuska 20/24 chj@poczta.fm Nefrologia i Dializoterapia Polska Numer 1 47

2 ni pozakomórkowej, a hipokalcemia jest najsilniejszym fizjologicznym stymulatorem zwiêkszaj¹cym wydzielanie tego hormonu przez komórki przytarczyc. PTH w surowicy roœnie wraz z pog³êbianiem siê niewydolnoœci nerek (rycina 2). Wzrost ten ma charakter kompensacyjny przeciwdzia³aj¹c nasilaj¹cemu siê upoœledzeniu wch³aniania wapnia z przewodu pokarmowego, jak równie nagromadzeniu fosforu nieorganicznego w organizmie, którego wydalanie zmniejsza siê w niewydolnoœci nerek. Wy sze stê- enie PTH w surowicy ma na celu prze³amanie zwiêkszonej opornoœci koœci na dzia- ³anie PTH [35]. Przyczyna tej opornoœci - upoœledzenia osteoklastogenezy nie zosta³a wci¹ jednoznacznie wyjaœniona. Jednym z wa niejszych czynników mo e byæ wzrost stê enia w surowicy osteoprotegeryny u chorych z przewlek³¹ niewydolnoœci¹ nerek [8]. Ten rozpuszczalny bia³kowy receptor wi¹ e siê ligandem RANKL (ligand receptora aktywuj¹cego NFkB) w b³onie komórkowej osteoblasta przez co blokuje jego wi¹zanie z receptorem b³onowym RANK zlokalizowanym na prekursorach osteoklastów i samych osteoklastach (rycina 3) [15]. W nastêpstwie tego upoœledzony jest proces dojrzewania osteoklastów a aktywnoœæ resorbcyjna koœci ulega zmniejszeniu. Zaburzenia metabolizmu kostnego u pacjentów z przewlek³ymi chorobami nerek s¹ nastêpstwem licznych zaburzeñ zwi¹zanych z upoœledzeniem czynnoœci wydalniczej (hiperfosfatemia, kwasica metaboliczna, gromadzenie amyloidu) i endokrynnej nerek (niedobór kalcytriolu), jak równie samego procesu leczenia (w przesz³oœci przewlek³e stosowanie preparatów glinu, nadmierne dawkowania preparatów wapnia i witaminy D, nadmierne ograniczenie bia³ka w diecie) (tabela III) [16, 34]. Typy osteodystrofii nerkowej Ocena histopatologiczna bioptatów nerkowych obejmuje zgodnie ze skal¹ TMV (tabela 2) ocenê nasilenia obrotu kostnego (turnover) i poœrednio nasilenia reabsorbcji kostnej, ocenê uwapnienia (mineralization) nowo wytworzonego osteoidu i ocenê objêtoœci beleczek kostnych (volume) [26]. Skala TMV nie obejmuje oceny nasilenia w³óknienia szpiku i wystêpowania z³ogów amyloidu oraz barwienia na obecnoœæ z³ogów glinu. Obraz histopatologiczny osteodystrofii nerkowej nie jest jednorodny. Wyró niamy 4 g³ówne postacie osteodystrofii nerkowej, postaæ mieszan¹ i niezale n¹ od choroby nerek osteoporozê (tabela II). Osteodystrofia ze zwiêkszonym obrotem kostnym Ta postaæ osteodystrofii wi¹ e siê z wtórn¹ nadczynnoœci¹ przytarczyc, bêd¹c¹ nastêpstwem przewlek³ej choroby nerek. Przyczyn¹ nadmiernego wydzielania PTH i przerostu przytarczyc u pacjentów na przewlek³¹ chorobê nerek jest retencja fosforanów, zmniejszenie wytwarzania kalcytriolu w nerkach i hipokalcemia [32]. G³ówn¹ przyczyn¹ hipokalcemii u chorych na przewlek³¹ niewydolnoœæ nerek jest upoœledzenie wch³aniania wapnia z przewodu pokarmowego nasilane przez niedobór kalcytriolu oraz dietê o ma³ej zawartoœci wapnia i du- ej zawartoœci fosforanów. Tabela I Nowe za³o enia klasyfikacji zaburzeñ mineralnych i kostnych u pacjentów z przewlek³¹ chorob¹ nerek LBC (Laboratory abnormalities - Bone disease - Calcification of vascular or other soft tissue) [26]. New classification of mineral and bone disorders in patients with chronic kidney disease LBC (Laboratory abnormalities - Bone disease - Calcification of vascular or other soft tissue) [26]. Typ Nieprawid³owe wyniki badañ Choroba koœci laboratoryjnych Zwapnienia naczyñ (zaburzenia TMV, (Ca, P, ipth, fosfataza zasadowa, i tkanek miêkkich wzrostu na d³ugoœæ i wytrzyma³oœci) 25-OH-D3) L L B L C L BC Tabela II System klasyfikacji TMV (Turnover-Mineralization-Volume) osteodystrofii nerkowej [27]. Turnover Mineralization Volume (TMV) classification system for renal osteodystrophy [27]. O brót kostny (turnover) M ineralizacja (mineralization) Objêtoœæ (volume) Ma³y Prawid³owy Wysoki Tabela III Przyczyny osteodystrofii nerkowej. Causes of renal osteodystrophy. Prawid³owa Nieprawid³owa Wtórna nadczynnoœæ przytarczyc Wzglêdna niedoczynnoœæ przytarczyc (opornoœæ koœci na PTH) Przewlek³e zatrucie glinem Niedobór witaminy Nadmierne stosowanie preparatów wapnia i metabolitów Aktywacja osteoblastów Sygna³ aktywuj¹cy np.?pth Koœæ w spoczynku Mineralizacja macierzy Gromadzenie amyloidu (ß2-mikroglobuliny) D Kwasica metaboliczna Niedo ywienie Przewlek³a hipofosfatemia Niedobór kostnego bia³ka morfogenetycznego (BMP-7) CFU-GM Przewlek³e zatrucie strontem Niedobór estrogenów Glikokortykosteroidy Rekrutacja osteoklastów Osteoklasty Szpik kostny Odk³adanie macierzy witaminy D CFU-F Ma³ a Prawid³owa Du a Resorpcja koœci Osteoblasty Rekrutacja osteoblastów Rycina 1 Cykl przebudowy koœci. CFU-GM (czynnik stymuluj¹cy tworzenie kolonii granulocytarno-monocytarnych), CFU-F (czynnik stymuluj¹cy tworzenie kolonii fibroblasów). Bone turneover. 48 J. Chudek i wsp.

3 ipth (pg/ml) GFR (m/min) Rycina 2 Wzrost stê enia ipth w surowicy w przewlek³ej chorobie nerek u pacjentów nie leczonych preparatami wapnia i witaminy D [23]. Increase of serum ipth in patients with chronic kidney disease not treated with calcium salts and vitamin D [23]. RANKL Osteoprotegeryna Osteoblast Osteodystrofiê ze zwiêkszonym obrotem kostnym rozpoznaje siê na podstawie charakterystycznego obrazu histopatologicznego bioptatu koœci. W badaniu tym stwierdzamy wzmo on¹ aktywnoœæ osteoklastów (lakuny) i osteoblastów (zwiêkszona powierzchnia osteoidu, grubsza warstwa de novo tworzonej koœci widocznej pomiêdzy warstwami wysyconymi tertacyklin¹) oraz w³óknienie oko³obeleczkowe. Zmniejsza siê równie uwapnienie ca³ego koœæca w nastêpstwie ujemnego bilansu wapniowego. Gruboœæ warstwy korowej zmniejsza siê, a tym samym obni a siê wytrzyma³oœæ mechaniczna koœci d³ugich Prekursor osteoklastu RANK Rycina 3 Rola uk³ad RANK-RANKL-osteoprotegeryna w powstawaniu osteoklastów. The role of RANK-RANKL-osteoprotegerin system in osteoclasts formation Macierzysta komórka hematopoetyczna Osteoklast Rozpoznanie osteodystrofii ze zwiêkszonym obrotem kostnym bez biopsji koœci jest wysoce prawdopodobne, jeœli stê enie ipth w surowicy przekracza 450 pg/ml lub jest wy sze od 200 pg/ml i równoczeœnie stê enie izoenzymu kostnego fosfatazy zasadowej przekracza 20 ng/ml [32,24]. Adynamiczna choroba koœci Choroba ta jest nastêpstwem zwolnienia cyklu resorpcji i tworzenia koœci [32]. Patogeneza adynamicznej choroby koœci nie jest jednorodna. Przyczyn¹ mo e byæ akumulacja glinu w organizmie (osteopatia glinowa), jako konsekwencja d³ugotrwa³ego leczenia preparatami glinu wi¹ ¹cymi fosforany w przewodzie pokarmowym lub w nastêpstwie zbyt intensywnego leczenia wtórnej nadczynnoœci przytarczyc stosowania du ych dawek aktywnych metabolitów witaminy D i preparatów wapnia [9]. W obu przypadkach dochodzi do nadmiernego hamowania wydzielania PTH przez przytarczyce i ich wzglêdnej niedoczynnoœci wobec wspó³istniej¹cej opornoœci koœci na dzia³anie PTH. Obecnie osteopatia glinowa wystêpuje rzadko [5,21]. Obserwuje siê natomiast narastanie czêstoœci adynamicznej choroby koœci zwi¹zanej z nadmiernym leczeniem wtórnej nadczynnoœci przytarczyc zw³aszcza u chorych dializowanych otrzewnowo, osób w wieku podesz³ym i niedo ywionych. Ta postaæ osteodystrofii dotyczy oko³o 40% chorych hemodializowanych i 50% dializowanych otrzewnowo. Czêsto wystêpuje u chorych na cukrzycê. Natomiast znacznie rzadziej u dzieci (15-20%). W badaniu histopalologicznym stwierdza siê niewielk¹ iloœæ nieuwapnionego osteoidu, a gromadzenie tetracykliny jest prawie niewidoczne (ma³y obrót kostny). U chorych z osteopati¹ glinow¹ stwierdza siê równie dodatnie barwienie na obecnoœæ glinu [32]. Rozpoznanie adynamicznej choroby koœci na podstawie badañ biochemicznych nie jest pewne. U tych chorych stwierdzamy niskie stê enie ipth (<100 pg/ml) oraz ma³e stê enie izoenzymu kostnego fosfatazy zasadowej [<7,0 (lub 14,8) ng/ml] [22]. O przewlek³ym zatruciu glinem œwiadczy podwy szone stê enie glinu w surowicy > 100 mg/l. W przypadku utrzymywania siê stê enia glinu w surowicy pomiêdzy 50 i 100 mg/l i prawid³owym poziomie ferrytyny (>100 ng/ml) zaleca siê wykonanie testu z deferoksamin¹ (DFO) w celu oceny ryzyka osteopatii glinowej [21]. Wzrost stê enia glinu w surowicy w teœcie DFO powy ej 150 mg/l œwiadczy o wysokim prawdopodobieñstwie osteopatii glinowej. Jednak przed podjêciem leczenia tych chorych deferoksamin¹ zalecane jest wykonanie biopsji koœci. Osteomalacja U chorych dializowanych osteomalacja jest najczêœciej spowodowana niedoborem kalcytriolu w nastêpstwie niedostatecznej poda y witaminy D 3 w diecie, zwiêkszonej utraty bia³ka wi¹ ¹cego witaminê D 3 lub upoœledzonej aktywacji witaminy D 3 w nerkach. Osteomalacja mo e byæ równie spowodowana nagromadzeniem glinu w organizmie (które czêœciej powoduje osteopatiê glinow¹) lub niedo ywieniem i w konsekwencji ujemnym bilansem fosforu [32]. Zaburzenie to wystêpuje stosunkowo rzadko. W badaniu histopatologicznym stwierdza siê du ¹ powierzchniê niezmineralizowanego osteoidu. Gromadzenie tetracykliny jest niewidoczne jako konsekwencja zmniejszonego obrotu kostnego. Barwienie na obecnoœæ glinu mo e byæ dodatnie. W badaniach biochemicznych zwraca uwagê ma³e stê enie 25-OH-D 3 w surowicy (<30 ng/ml). W badaniu densytometrycznym stwierdza siê ubytek mineralnej masy kostnej. Osteodystrofia b2-mikroglobulinowa Przyczyn¹ rozwoju osteodystrofii b2- mikroglobulinowej jest nagromadzenie w Nefrologia i Dializoterapia Polska Numer 1 49

4 organizmie ß2-mikroglobuliny, która w ma- ³ym stopniu usuwana jest w trakcie hemodializy jak i dializy otrzewnowej [32]. Ta postaæ osteodystrofii nerkowej wystêpuje u pacjentów d³ugo dializowanych (powy ej 10 lat). Charakteryzuje siê powstawaniem w koœciach torbieli wype³nionych z³ogami amyloidu. Amyloid odk³ada siê równie w strukturach stawów i tkankach oko³ostawowych powoduj¹c bóle stawowe i ograniczenie ich ruchomoœci (artropatia) oraz zespó³ cieœni nadgarstka. Rozpoznanie jest najczêœciej oparte na wspó³wystêpowaniu objawów kostno-stawowych i zespo³u cieœni nadgarstka. Osteoporoza Osteoporoza jest coraz czêœciej stwierdzana równie u chorych dializowanych, nie z powodu choroby nerek, ale w nastêpstwie coraz czêstszego rozpoczynania leczenia nerkozastêpczego u chorych w podesz³ym wieku. Na czêstsze wystêpowanie osteoporozy wp³ywa ma³a aktywnoœæ fizyczna, niedobór estrogenów (u kobiet), czêste stosowanie glikokortykosteroidów (u chorych z k³êbuszkowymi zapaleniami nerek, chorobami uk³adowymi), zbyt restrykcyjna dieta (nadmierne ograniczenie bia³ka w diecie), kwasica metaboliczna zwi¹zana z d³ugotrwa³¹ chorob¹ nerek [10]. W badaniu histopatologicznym stwierdza siê zcieñczenie i zanik beleczek kostnych, zmniejszenie powierzchni osteoidu, warstwa nowo tworzonej koœci widoczna pomiêdzy warstwami wysyconymi tertacyklin¹ jest cienka. Pomiêdzy beleczkami widoczna jest tkanka t³uszczowa zamiast szpiku kostnego. Badania biochemiczne s¹ ma³o przydatne dla ustalenia rozpoznania. W badaniu densytometrycznym stwierdza siê ubytek mineralnej masy kostnej. Zwapnienia tkanek miêkkich Zaburzenia mineralne stanowi¹ce sk³adow¹ CKD-MBD manifestuj¹ siê tworzeniem zwapnieñ w tkankach miêkkich i œcianie naczyniowej. Przyczyn¹ powstawania zwapnieñ w obrêbie tkanek miêkkich oko³ostawowych, w œcianach naczyñ krwionoœnych, w miêœniu i zastawkach serca, spojówkach ga³ek ocznych jest podwy szony iloczyn stê- eñ w surowicy fosforu nieorganicznego i wapnia (powy ej 55 mg 2 /dl 2 ). Du e guzowate depozyty hydroksyapatytu tworz¹ce siê w okolicach stawów powoduj¹ ograniczenie ich ruchomoœci i s¹ przyczyn¹ dolegliwoœci bólowych [19]. Zwapnienie b³ony œrodkowej têtnic prowadzi do spadku podatnoœci naczyñ i przyczynia siê do wzrostu ryzyka chorób uk³adu sercowo-naczyniowego (choroba niedokrwienna serca, udar, nadciœnienie têtnicze) [33]. Zwapnienia w obrêbie miêœnia sercowego upoœledzaj¹ jego kurczliwoœæ i mog¹ byæ przyczyn¹ zaburzeñ przewodnictwa i rytmu serca. Zwapnienia zastawek prowadz¹ do rozwoju wad serca [29]. Zespó³ czerwonych oczu u hemodializowanych chorych jest skutkiem odk³adania siê z³ogów wapnia w spojówkach ga³ek ocznych. Objawy kliniczne Zaburzenia metabolizmu kostnego u pacjentów z przewlek³ymi chorobami nerek Tabela IV Klasyfikacja osteodystrofii nerkowej oparta na ocenie morfologicznej bioptatu koœci. Classiffication of renal osteodystrophy based on morfological evaluation of bone biosy. Tabela V Biomarkery obrotu kostnego [26]. Biomarkers of bone turnover [26]. Uznane ipth 1-84 PTH (CAP) wapnia (Ca) bardzo czêsto przebiegaj¹ bezobjawowo. Bóle kostne s¹ charakterystyczne dla rzadko wystêpuj¹cej obecnie osteopatii glinowej. Zwiêkszone ryzyko z³amañ pojawia siê zarówno przy nadmiernej supresji jak i nadczynnoœci przytarczyc. W badaniach przeprowadzonych w populacji japoñskiej najmniejsze ryzyko z³amañ dotyczy³o œrodkowego tercyla chorych hemodializowanych ze stê eniem ipth mieszcz¹cym siê w przedziale pg/ml. Ryzyko wzglêdne z³amania kompresyjnego krêgu by³o 2,4-krotnie wy sze u chorych ze stê eniem ipth w surowicy poni ej 61 pg/ml (wartoœci typowe Osteodystrofia ze zwiêkszonym obrotem kostnym (osteitis fibrosa) Adynamiczna choroba koœci Osteomalacja Postaæ mieszana Osteodystrofia ß2-mikroglobulinowa Osteoporoza Tabela VI Docelowe wartoœci parametrów gospodarki wapniowo-fosforowej u chorych dializowanych [27]. Recommended values of calcium-phosphate parameters in dialysis patients [27]. Wartoœci docelowe S tê enie fosforu nieorganicznego w surowicy <1,1-1,8 mmol/l (3,5-5,5 mg/dl) S tê enie wapnia w osoczu 2,1-2,4 mmol/l (8,4-9,5mg/dl) Iloczyn wapniowo-fosforanowy ipth w surowicy osocza W trakcie badañ 1-84 PTH/7-84 PTH osteokalcyny osteoprotegeryny S tê enie fosforu nieorganicznego (P) Aktywnoœæ izoenzymu fosfatazy kwaœnej opornej na winian (TRAP-5b) Iloczyn CaxP wodorowêglanów Aktywnoœæ fosfatazy zasadowej (FZ) C-koñcowego usieciowanego telopeptydu kolagenu typu I (CTX) 2 2 < 55 mg / dl ( < 4,4 mmol 2 / l 2 ) pg/ml ³añcucha alfa N-koñcowego propeptydu prokolagenu typu I C-koñcowego propeptydu prokolagenu typu I izoenzymu kostnego FZ FGF23 25-OH-D fetuiny-a 3 Preparaty glinu Wêglan wapnia pirydyny i dezoksypirydyny Chlorowodorek sewelameru Kalcytriol 1alfa-hydroksykalcyferol Rycina 4 Ewolucja farmakoterapii wtórnej nadczynnoœci przytarczyc. Evolution of secondary hyperparathyroidism pharmacotherapy. Parikalcytol Wêglan lantanu Cinakalcet dla adynamicznej choroby koœci) i 1,6-krotnie wy sze dla chorych ze stê eniem ipth powy ej 203 pg/ml [2]. Do innych nastêpstw klinicznych zwi¹zanych z wtórn¹ nadczynnoœci¹ przytarczyc przebiegaj¹c¹ typowo z osteodystrofi¹ z wysokim obrotem kostnym nale ¹ samoistne zerwania œciêgien oraz œwi¹d skóry. Zespó³ cieœni nadgarstka przebiegaj¹cy z upoœledzeniem przewodnictwa nerwowego jest typowy dla osteodystrofii b2-mikroglobulinowej. Zwapnienia pozaszkieletowe objête obecnie definicj¹ zaburzeñ mineralnych i 50 J. Chudek i wsp.

5 kostnych u pacjentów z przewlek³¹ chorob¹ nerek (CKD-MBD) wystêpuj¹ zarówno u chorych z adynamiczn¹ chorob¹ koœci jak i z wtórn¹ nadczynnoœci¹ przytarczyc. Badania diagnostyczne Jak wspomniano powy ej, z³otym standardem w diagnostyce osteodystrofii nerkowej pozostaje biopsja koœci. To inwazyjne badanie jest jednak niezbyt chêtnie stosowane przez wielu klinicystów równie ze wzglêdu na niewielkie doœwiadczenie histopatologów w ocenie bioptatów kostnych [12]. Badanie to jest jednak podstawow¹ metod¹ w ró nicowaniu przyczyn osteodystrofii z ma³ym obrotem kostnym (stê enie ipth < 100 pg/ml) oraz ustalenia wskazañ do leczenia deferoksamin¹ w przypadku podejrzenia osteopatii glinowej. Wœród badañ biochemicznych (tabela V) podstawowe znacznie ma ocena stê enia ipth w surowicy [24,22]. Wartoœci stê eñ ipth w surowicy charakterystyczne dla poszczególnych postaci osteodystrofii przedstawiono powy ej. W ostatnich latach wprowadzono specyficzne testy do oznaczania ca³ej cz¹steczki 1-84 PTH (tzw. CAP). Przeprowadzone dotychczas badania wskazuj¹ na podobn¹ przydatnoœæ oznaczenia ipth i CAP, i nie uzasadniaj¹ wprowadzenie tego nowego oznaczenia do praktyki klinicznej [20]. U chorych dializowanych stê enia ipth nale y oznaczaæ co 3 miesi¹ce wraz z ocen¹ stê enia wapnia i fosforu nieorganicznego w osoczu. Zalecenia Grupy Roboczej Konsultanta Krajowego w dziedzinie nefrologii obejmuj¹ równie oznaczenie stê enia 25-OH-D 3 w osoczu w przypadku podejrzenia osteomalacji. poni ej 30 ng/ml przemawia za niedoborem witaminy D 3 [27]. Ocena stê enia glinu w surowicy jest przydatna dla wykluczenia osteopatii glinowej. poni ej mg/l nale y uznaæ za dopuszczalne [21]. Przydatnym badaniem w ocenie obrotu kostnego u chorych dializowanych jest ocena izoenzymu kostnego fosfatazy alkalicznej ng/ml nale y uznaæ za prawid³owe. Badanie to nie zosta³o dotychczas uznane przez ekspertów jako niezbêdne w diagnostyce osteodystrofii nerkowej. Inne badania biochemiczne - w tym izoenzym fosfatazy kwaœnej opornej na winian (TRAP-5b), osteokalcyna, osteoprotegeryna oczekuj¹ na weryfikacjê w badaniach uwzglêdniaj¹cych biopsjê koœci (tabela V) [26]. Ograniczon¹ przydatnoœæ w diagnostyce osteodystrofii nerkowej maj¹ badania radiologiczne i badania densytometryczne (DEXA) [26]. Wyniki tych badañ nie pozwalaj¹ na rozpoznanie rodzaju patologii kostnej. Badania radiologiczne s¹ natomiast niezbêdne dla oceny zwapnieñ metastatycznych tkanek oko³ostawowych oraz naczyñ (zdjêcie boczne jamy brzusznej, wielorzêdowa tomografia komputerowa). Profilaktyka Najbezpieczniejszym i prawdopodobnie najskuteczniejszym postêpowaniem jest wczesna korekta zaburzeñ gospodarki wapniowo-fosforanowej w przewlek³ych chorobach nerek. Podstaw¹ jest stosowanie diety z ograniczeniem poda fosforu, preparatów wi¹ ¹cych fosforany w przewodzie pokarmowym (unikanie przewlek³ego podawania preparatów glinu), uzupe³nianie niedoboru witaminy D3. Docelowe wartoœci stê eñ wapnia, fosforu i PTH w surowicy podaj¹ Zalecenia Grupy Roboczej Konsultanta Krajowego w dziedzinie nefrologii (tabela VI) [27]. Leczenie Celem leczenia osteodystrofii nerkowej jest przywrócenie prawid³owej przebudowy koœci i zmniejszenie ryzyka z³amañ koœci. Cel ten mo na uzyskaæ poprzez wp³yw na czynnoœæ przytarczyc, uzupe³nienie niedoboru witaminy D oraz eliminacjê substancji o dzia- ³aniu szkodliwym na metabolizm koœci (glin). Optymalna czynnoœæ przytarczyc charakteryzuje siê utrzymywaniem siê stê enia ipth pomiêdzy pg/ml [24,27]. U chorych z wtórn¹ nadczynnoœci¹ przytarczyc (ipth>300 pg/ml) nale y d¹ yæ do zahamowania wydzielania PTH poprzez obni enie stê enia fosforanów: dieta z ograniczeniem fosforu do mg/dobê, preparaty wi¹ ¹ce fosfor w przewodzie pokarmowym zawieraj¹ce wapñ (wêglan wapnia w dawce maksymalnej 6g/dobê) i nie zawieraj¹ce wapnia oraz glinu (chlorowodorek sevelameru, a w nied³ugiej przysz³oœci równie wêglan lantanu), aktywne metabolity witaminy D (alfakalcydol, kalcytriol) lub analogi witaminy D (np. parikalcytol) oraz jeœli metody te zawiod¹ kalcymimetyk (cinakalcet) (rycina 4) [1,3,4,6,14,17,25,28,36]. Alternatyw¹ dla stosowania kalcymimetyku u chorych z oporn¹ na leczenie wtórn¹ nadczynnoœci¹ przytarczyc jest zabieg parathyreoidektomii lub przezskórne ostrzykiwanie przytarczyc etanolem (ma³o popularne w Polsce) [11,13,30]. Natomiast u chorych z wzglêdn¹ niedoczynnoœci¹ przytarczyc (ipth<150 pg/ml) d¹ ymy do stymulacji przytarczyc zmniejszaj¹c dawkowanie preparatów wapnia (w przypadku hiperfosfatemii stosujemy sevelamer) i aktywnych metabolitów witaminy D. Mo emy równie obni yæ stê enie wapnia w p³ynie dializacyjnym do 1,25 mmol/l. Eliminujemy preparaty zawieraj¹ce glin. Pacjentów niedo ywionych z ma³ym stê eniem fosforu w surowicy zachêcamy do zwiêkszenia poda y bia³ka w diecie. W przypadku ciê kiej osteopatii glinowej po wyrównaniu ewentualnego niedoboru elaza prowadzimy leczenie deferoksamin¹ [22]. Modyfikuj¹c leczenie czêœciej kontrolujemy stê enie wapnia i fosforu w osoczu aby zmniejszyæ ryzyko zaburzeñ wapniowo-fosforanowych. Leczenie osteodystrofii b2-mikroglobulinowej jest wci¹ ma³o skuteczne w chwili pojawienia siê dolegliwoœci. Jedyn¹ form¹ leczenia tych chorych jest transplantacja nerki, która hamuje dalszy postêp choroby. Profilaktyka tej postaci osteodystrofii polega na stosowaniu dializatorów polisulfonowych (najbardziej efektywnych w usuwaniu b2-mikroglobuliny) [32,22]. Osteodystrofia nerkowa u chorych po transplantacji nerki Zaburzenia metabolizmu koœci czêsto nie ulegaj¹ normalizacji po udanym zabiegu transplantacji nerki, nawet jeœli czynnoœæ przeszczepionego narz¹du jest bardzo dobra. U tych chorych na wczeœniejsz¹ patologiê kostn¹ nak³adaj¹ siê nowe czynniki: przetrwa³a nadczynnoœæ przytarczyc (trzeciorzêdowa), hamuj¹ce osteoblastogenezê i stymuluj¹ce apoptozê osteocytów dzia³anie glikortykosteroidów [31]. W nastêpstwie tego u pacjentów najczêœciej obserwowana jest adynamiczna choroba koœci (ok. 50% chorych) i osteoporoza (ok. 40% chorych). Szybkiej utracie masy kostnej po transplantacji sprzyja wysokie stê enie ipth (>250 pg/ml), przewlekle stosowana dawka prednizonu przekraczaj¹ca 7,5 mg oraz wspó³istniej¹cy niedobór estrogenów u kobiet. U znacznej czêœci chorych prowadzona jest profilaktyka osteoporozy posteroidowej obejmuj¹ca podawanie preparatów wapnia (1 g dziennie) i witaminy D3 ( mg dziennie). Podejmowano równie próby leczenia bisfosfonianami (pamidronian). Stosowanie pamidronianu wydaje siê uzasadnione u chorych z przetrwa³¹ nadczynnoœci¹ przytarczyc, lub jeœli stwierdzamy istotne zmniejszenie uwapnienia koœci (T score < -2,5 SD) przy wspó³istnieniu: cukrzycy, bólów kostnych, przebytego z³amania koœci [7]. Ograniczenia te wynikaj¹ z faktu, e leczenie pamidronianem mo e prowadziæ do adynamicznej choroby koœci. U chorych z trzeciorzêdow¹ nadczynnoœci¹ przytarczyc i istotn¹ hiperkalcemi¹ (1 mg/dl powy ej górnej wartoœci normy) czêsto jedyn¹ mo liwoœci¹ leczenia jest paratyreoidektomia. Prowadzone s¹ badania nad zastosowaniem cinakalcetu u tych chorych jako metody alternatywnej dla leczenia chirurgicznego. Wyniki badañ pokazuj¹ jednak, e korzystny efekt cinakalcetu zanika po zaprzestaniu leczenia [18]. Podsumowanie Profilaktyka zaburzeñ gospodarki wapniowo-fosforowej jest równie najskuteczniejsz¹ metod¹ leczenia zaburzeñ mineralnych i kostnych u pacjentów z przewlek³¹ chorob¹ nerek. Profilaktykê nale y podejmowaæ u chorych z przewlek³ymi chorobami nerek w stadium CKD 3 gdy obliczony klirens kreatyniny endogennej zmniejsza siê poni ej 60 ml/min. Takie postêpowanie mo e uchroniæ znaczn¹ grupê chorych przed powik³aniami zwi¹zanymi z CKD- MBD. W chwili obecnej wybór optymalnego leczenia CKD-MBD nie jest oparty na badaniach EBM (evidence based medicine). Wci¹ brak odpowiedzi na wiele wa nych, nurtuj¹cych pytañ. Nie wiemy jak znacznie powinna byæ ograniczona poda bia³ka w diecie, które preparaty wi¹ ¹ce fosforany w przewodzie pokarmowym zmniejszaj¹ najbardziej œmiertelnoœæ z przyczyn sercowo-naczyniowych, jak równie na ile poda preparatów wapnia powinna zostaæ ograniczona. Nie wiemy ponadto jakie preparaty witaminy D lub jej analogi najskuteczniej wp³ywaj¹ na redukcjê œmiertelnoœci pacjentów z PChN oraz jaki wp³yw na œmiertelnoœæ wywiera stosowanie cinakalcetu. Na koniec kwesti¹ otwart¹ jest ocena prze³o- enia nak³adów ponoszonych w zwi¹zku z leczeniem CKD-MBD na zmniejszenie chorobowoœci i œmiertelnoœci tej grupy chorych. Nefrologia i Dializoterapia Polska Numer 1 51

6 Piœmiennictwo 1. Andress D. L., Norris K. C., Coburn J. W. et al.: Intravenous calcitriol in the treatment of refractory oseitis fibrosa of chronic renal failure. N Engl. J. Med. 1989, 321, Atsumi K., Kushida K., Yamazaki K. et al.: Risk factors for vertebral fractures in renal osteodystrophy. Am. J. Kidney Dis. 1999, 33, Bleyer A.J., Burke S.K., Dillon M. et al.: A comparison of the calcium-free phosphate binder sevelamer hydrochloride with calcium acetate in the treatment of hyperphosphatemia in hemodialysis patients. Am. J. Kidney Dis. 1999, 33, Block G. A., Martin K.J., de Francisco A.L. M. et al.: Cinalcet for secondary hyperparathyroidism in patients receiving hemodialysis. N. Engl. J. Med. 2004, 350, Cannata-Andia J.B., Fernandez-Martin J.L.: The clinical impact of aluminium overload in renal failure. Nephrol. Dial. Transplant. 2002, 17, Chertow G.M., Burke S.K., Raggi P.: Treat to Goal Working Group. Sevelamer attenuates the progression of coronary and aortic calcification in hemo-dialysis patients. Kidney Int. 2002, 62, Coco M., Glicklich D., Faugere M. C. et al.: Prevention of bone loss in renal transplant recipients: a prospective, randomized trial of intravenous pamidronate. J. Am. Soc. Nephrol. 2003, 14, Coen G., Ballanti P., Balducci A. et al.: Serum osteoprotegerin and renal osteodystrophy. Nephrol. Dial. Transplant. 2002, 17, Couttenye M.M., D'Haese P.C., Verschoren W.J. et al.: Low bone turnover in patients with renal failure. Kidney Int 1999, 73, S Cunningham J., Sprague S.M., Cannata-Andia J. et al.: Osteoporosis Work Group. Osteoporosis in chronic kidney disease. Am. J. Kidney Dis. 2004, 43, Elder D.J.: Parathyreoidectomy in calcimimetic era. Nephrology 2005, 10, Ferreira M.A.: Diagnosis of renal osteodystrophy: when and how to use biochemical markers and noninvasive methods; when bone biopsy is needed. Nephrol. Dial. Transplant. 2000, 15, Fukagawa M., Kitaoka M., Tominaga Y. et al.: Guidelines for percutaneous ethanol injection therapy of the parathyroid glands in chronic dialysis patients. Nephrol. Dial. Transplant. 2003, 18, iii Goldberg D.I., Dillon M.A., Slatopolsky E.A. et al.: Effect of RenaGel, a non-absorbed, calcium- and aluminum-free phosphate binder, on serum phosphorus, calcium, and intact parathyroid hormone in end-stage renal disease patients. Nephrol. Dial. Transplant. 1998, 13, González E.A.: The role of cytokines in skeletal remodelling: possible consequences for renal osteodystrophy. Nephrol Dial Transplant. 2000, 15, Hamdy N. A., Kanis J. A., Beneton M.N. et al.: Effect of alfacalcidol on natural course of renal bone disease in middle to moderate renal failure. BMJ 1995, 310, Harrison T.S., Scott L.J.: Lanthanum carbonate. Drugs 2004, 64, Kruse A.E., Eisenberger U., Frey F.J., Mohaupt M.G.: The calcimimetic cinacalcet normalizes serum calcium in renal transplant patients with persistent hyperparathyroidism. Nephrol. Dial. Transplant. 2005, 20, Kuzela D.C., Huffer W.E., Conger J.D. et al.: Soft tissue calcification in chronic dialysis patients. Am. J. Pathol. 1977, 86, Lehmann G., Stein G., Huller M. et al.: Specific measurement of PTH (1-84) in various forms of renal osteodystrophy (ROD) as assessed by bone histomorphometry. Kidney Int. 2005, 68, Malluche H.H.: Aluminium and bone disease in chronic renal failure. Nephrol. Dial. Transplant. 2002, 17, Martin K.J., Olgaard K., Coburn J.W. et al.: Diagnosis, assessment, and treatment of bone turnover abnormalities in renal osteodystrophy. Am. J. Kidney Dis. 2004, 43, Martinez I., Saracho R., Montenegro J., Llach F.: The importance of dietary calcium and phosphorus in the secondary hyperparathyroidism of patients with early renal failure. Am. J. Kidney Dis. 1997, 29, Massry S., Eknoyan G.: K/DOQI clinical practice guidelines for bone metabolism and disease in chronic kidney disease. Am. J. Kidney Dis. 2003; 42, S McIntyre C.W., Patel V., Taylor G.S. et al.: A prospective study of combination therapy for hyperphosphataemia with calcium-containing phosphate binders and sevelamer in hypercalcaemic haemodialysis patients. Nephrol. Dial. Transplant. 2002, 17, Moe S., Drüeke T., Cunningham J. et al.: Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO). Definition, evaluation, and classification of renal osteodystrophy: a position statement from Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO). Kidney Int. 2006, 69, Nowicki M., Czekalski S., Rutkowski B. i wsp.: Zalecenia Grupy Roboczej Zespo³u Krajowego Konsultanta Medycznego w dziedzinie nefrologii dotycz¹ce rozpoznawania i leczenia zaburzeñ gospodarki wapniowo-fosforanowej u pacjentów z przewlek³¹ niewydolnoœci¹ nerek - uaktualnienie Nefrol. Nadciœn. Têtn. 2005, 5, Quarles L.D., Yohay D.A., Carroll B.A. et al.: Prospective double-blindplacebo controlled trial of pulse oral versus intravenous calcitriol treatment of hyperparathyroidism in ESRD. Kidney Int. 1994, 45, Raggi P., Boulay A., Chasan-Taber S. et al.: Cardiac calcification in adult hemodialysis patients. A link between end-stage renal disease and cardiovascular disease? J. Am. Coll. Cardiol. 2002, 39, Rocha P.N., Berkoben M., Crinin R.E., Quarles L.D.: Indication for parathyreoidectomy in end-stage renal disease. UpToDate Rojas E., Carlini R.G., Clesca P. et al.: The pathogenesis of osteodystrophy after renal transplantation as detected by early alterations in bone remodeling. Kidney Int. 2003, 63, Rutkowski B., Czekalski S.: Praktyczny poradnik rozpoznawania i leczenia zaburzeñ Ca-P u pacjentów z niewydolnoœci¹ nerek. Gdañsk, Poznañ Salusky I. B., Goodman W.G.: Cardiovascular calcification in end-stage renal disease. Nephrol. Dial. Transplant. 2002, 17, Slatopolsky E., Brown A., Dusso A.: Role of phosphorus in the pathogenesis of secondary hyperparathyroidism. Am. J. Kidney Dis. 2001, 37, S Somerville P. J., Kaye M.: Resistance to parathyroid hormone in renal failure: Role of vitamin D metabolites. Kidney Int. 1978, 14, Sprague S.M., Llach F., Amdahl M. et al.: Paracalcitol versus calcitriol in the treatment of secondary hyperparathyroidism. Kidney Int. 2003, 63, J. Chudek i wsp.