Prokalcytonina. Infekcje Bakteryjne i Sepsa. Rozwiązania Diagnostyczne w Badaniach Pilnych. VIDAS Emergency Panel S PCT

Transkrypt

1 Rozwiązania Diagnostyczne w Badaniach Pilnych VIDAS Emergency Panel 8-7 / 8PL997A / Ten dokument nie jest prawnie obowiązujący. biomérieux S.A. zastrzega prawa do modyfikacji bez powiadomienia / BIOMÉRIEUX i jego niebieskie logo, sformułowanie: diagnostyka źródłem dobrego zdrowia, VIDAS, VIDAS D-Dimer Exclusion, są zarejestrowanymi i chronionymi znakami towarowymi należącymi do biomérieux S.A. lub jednego z jej przedstawicielstw / B.R.A.H.M.S PCT jest zarejestrowanym znakiem handlowym BRAHMS Aktiengesellschaft / biomérieux S.A. RCS Lyon / Zdjęcia: C. GANET, Getty Images/ Wydrukowano we Francji / TL McCANN SANTE LYON / RCS Lyon B Infekcje bakteryjne VIDAS B R A H M S PCT Nr kat testów Żylna Choroba Zakrzepowo-Zatorowa D-Dimer Exclusion TM Nr kat testów Markery Kardiologiczne Troponina I Ultra Nr kat testów Mioglobina Nr kat testów CK-MB Nr kat testów NT-proBNP Nr kat testów Digoksyna Nr kat testów biomérieux Polska Sp. z o.o. ul. Żeromskiego Warszawa tel.: fax: B R A H M S PCT Miejsce na pieczątkę Informacje zawarte w tej publikacji są jedynie wskazówkami diagnostycznymi i z założenia nie są wyczerpujące. biomérieux nie ponosi odpowiedzialności za stawiane rozpoznanie i leczenie zalecane przez lekarzy. Prokalcytonina Infekcje Bakteryjne i Sepsa

2 Wprowadzenie Idealny marker zakażenia bakteryjnego powinien pozwalać nie tylko na wczesną diagnostykę infekcji, lecz także informować o przyczynach choroby, mieć znaczenie prognostyczne, a także być użytecznym w postępowaniu terapeutycznym. Od czasu pierwszego doniesienia w 993 roku na temat powiązania stężenia PCT w surowicy z infekcją bakteryjną, w literaturze pojawiło się szereg dowodów, które na wysokim poziomie całkowicie spełniają oczekiwania środowiska medycznego co do tego markera 2. Badania te wykazały użyteczność PCT, jako dobrego markera diagnostycznego infekcji bakteryjnych oraz sepsy, czyniąc go ważnym narzędziem w praktyce klinicznej. Publikacja ta, ma na celu przekazać ogólne informacje na temat prokalcytoniny opierając się na wybranych publikacjach w literaturze. Nie stanowi ścisłego poradnika zawierającego informacje praktyczne, lecz ma na celu zapewnienie przeglądowej wiedzy co do wykorzystania PCT, jako pomocy przy podejmowaniu decyzji klinicznych np.: w diagnostyce, ocenie prognostycznej, w podjęciu decyzji terapeutycznych oraz monitorowaniu stanu pacjenta. Obiecującym aspektem użyteczności PCT jest pomoc w procesie zarządzania terapią antybiotykową. PCT nie daje odpowiedzi na wszystkie pytania i posiada własne ograniczenia, które również zostały przedstawione w niniejszej publikacji. Lekarze powinni zawsze interpretować wyniki stężenia PCT w zależności od obrazu klinicznego pacjenta. Wzrost poziomu stężenia PCT świadczy o zmianie stanu klinicznego pacjenta, z całkowicie zdrowego, do wskazującego na bardzo ciężkie powikłania z powodu infekcji bakteryjnej (ciężka sepsa, szok septyczny). Z tego powodu optymalne wartości odcięcia dla stężeń PCT są zmienne i są zależne od takich czynników jak obraz kliniczny, miejsce zakażenia oraz stopień rozprzestrzeniania się infekcji, a także występowaniem innych stanów chorobowych. Publikacja została przygotowana we współpracy z B R A H M S Aktiengesellschaft

3 Czym jest prokalcytonina? Spis Treści Czym jest Prokalcytonina?... PCT jest prohormonem kalcytoniny (CT). CT jest wydzielana z komórek typu C tarczycy w odpowiedzi na stymulację hormonalną, PCT może być syntetyzowana w organach i komórkach różnych typów w wyniku stymulacji prozapalnej, spowodowanej głównie rozwojem infekcji bakteryjnej 2. U zdrowych ludzi ustalono, że wartość stężenia PCT w osoczu wynosi poniżej,5 ng/ml, lecz może wzrosnąć nawet do ng/ml w przypadku pacjentów z ciężką sepsą lub szokiem septycznym. Podwyższone stężenie PCT wskazują na obecność infekcji bakteryjnej wraz z towarzyszącą systemową reakcją zapalną organizmu. Miejscowe infekcje nie są z reguły przyczyną podwyższonego stężenia PCT. Niewielkie podwyższone poziomy PCT są obserwowane w przypadku infekcji bakteryjnych z nieznacznym stopniem odpowiedzi zapalnej organizmu. Bardzo wysokie wartości zaobserwowano w przypadkach ostrego stanu chorobowego powiązanego z ciężką reakcją zapalną organizmu na zakażenie bakteryjne - ciężka sepsa, wstrząs septyczny. PCT w diagnostyce i monitorowaniu sepsy... 2 PCT w diagnostyce Zapalenia Dolnych Dróg Oddechowych... Interpretacja wyników...4 Praktyczne aspekty oznaczania stężeń PCT...8 PCT [ng/ml] Obraz kliniczny Rycina Prawidłowy Miejscowe infekcje Systemowe infekcje (sepsa) Ciężka sepsa Szok septyczny Wzrost poziomu stężenia PCT świadczy o zmianie obrazu klinicznego pacjenta, z całkowicie zdrowego, do bardzo ciężkiego stanu chorobowego (ciężka sepsa, szok septyczny). Jak korzystać z wartości referencyjnych?... 2

4 PCT w diagnostyce i monitorowaniu sepsy Definicje Definicje określeń SIRS, sepsa, ciężka sepsa oraz wstrząs septyczny zostały zdefiniowane na kongresie ACCP/SCCM w 992 roku (patrz tabela poniżej) 3. Tabela Definicja SIRS i sepsy (kryteria ACCP/SCCM) SIRS (Systemic Inflammatory Response Syndrome) Sepsa Ciężka Sepsa Wstrząs Septyczny 2 lub więcej z poniższych kryteriów: Temperatura 38 C lub 36 C Częstość tętna >9 uderzeń/minutę Częstość oddechów >2 oddechów/minutę lub PaCO 2 <32 mm Hg (<4,3 kpa) Liczba leukocytów (WBC) 2/µl albo 4/µl lub >% niedojrzałych neutrofili w rozmazie krwi obwodowej Udokumentowana infekcja + 2 lub więcej kryteriów SIRS Sepsa + dysfunkcja narządowa powiązana m. in. z kwasicą mleczanową, oligurią, hypoksemią, zaburzeniami krzepnięcia, a także z zaburzeniami świadomości (stupor, delirium, śpiączka) Sepsa + niemożność utrzymania prawidłowych wartości ciśnienia tętniczego mimo normowolemii, konieczność stosowania wazopresorów + objawy dysfunkcji narządowych Kliniczna potrzeba wczesnego wykrywania sepsy Wczesne wykrycie oraz interwencja specjalistyczna jest niezbędnym czynnikiem dla uzyskania pozytywnego efektu terapii u pacjentów z sepsą. Sepsa może być trudna do rozróżnienia od innych, nieinfekcyjnych stanów klinicznych u ciężko chorych pacjentów z objawami klinicznymi ostrego zakażenia oraz przy negatywnych wynikach badań mikrobiologicznych. Z tego właśnie powodu na wczesnym etapie choroby może być trudno zadecydować o właściwej terapii dla konkretnego pacjenta. Dodatkowa, ukierunkowana informacja może być użyteczna w zwiększeniu dokładności diagnostyki sepsy, we wczesnym jej stadium. Parametrem, który odpowiada w dużym stopniu tym oczekiwaniom jest prokalcytonina. Szybki i wysoce swoisty wzrost stężenia PCT w infekcjach bakteryjnych oraz w sepsie Jedną z najważniejszych zalet PCT w porównaniu do innych markerów diagnostycznych zapalenia, jest jej wczesny i wysoce specyficzny wzrost stężenia, w czasie przebiegu sepsy 4,5. W związku z tym faktem, w przebiegu zakażenia można obserwować wzrost stężenia PCT po 3-6 godzinach, od rozpoczęcia infekcji. Poziomy PCT są zwykle niskie w przypadku infekcji wirusowych, przewlekłych stanów zapalnych lub chorób o podłożu autoimmunologicznym. Wartości stężenia PCT w sepsie są zwykle większe niż,5-2 ng/ml i często osiągają wartości pomiędzy, a ng/ml lub nawet wyższe w indywidualnych przypadkach. W związku z tym, PCT pozwala na różnicowanie pomiędzy różnymi stanami klinicznymi, a ciężką infekcją bakteryjną (sepsą) (Rycina ). ACCP: American College of Chest Physicians SCCM: Society of Critical Care Medicine 2 3

5 PCT użyteczny parametr we wczesnej diagnostyce sepsy 9 PCT, w porównaniu do wielu parametrów laboratoryjnych okazała się najbardziej użyteczna 4,5,6,7. PCT jest najlepszym markerem służącym do różnicowania sepsy, od innych systemowych reakcji zapalnych nie związanych z infekcją. (Rycina 2a, b) Rycina 2: Porównanie cech diagnostycznych pomiędzy różnymi markerami infekcji bakteryjnej/sepsy Rycina 2a PCT vs. CRP 6 PCT: Lepsze różnicowanie infekcji bakteryjnych od nieinfekcyjnych przyczyn stanu zapalnego. Czułość % PCT pulowana czułość: 88% pulowana specyficzność: 8% CRP pulowana czułość: 75% pulowana specyficzność: 67% Krzywe SROC: porównanie poziomu prokalcytoniny w surowicy (PCT; ) oraz białka C-reaktywnego (CRP; ); markerów służących do wykrywania infekcji bakteryjnej, w stosunku do nieinfekcyjnych przyczyn reakcji zapalnej organizmu. Każdy punkt krzywych SROC odpowiada badaniu (Suma badań: ; Suma przebadanych pacjentów: 95) Specyficzność %, Rycina 2b PCT vs. IL-6 oraz IL-8 4 PCT: Lepsza dokładność diagnostyczna w sepsie, niż IL-6 oraz IL-8. Krzywe ROC: porównanie poziomu prokalcytoniny w surowicy (PCT), interleukiny 6 (IL-6) oraz interleukiny 8 (IL-8) w diagnostyce sepsy, w pierwszym dniu przyjęcia na oddział intensywnej terapii. Czułość,75,5,25 PCT AUC:,92 IL-6 AUC:,75 IL-8 AUC:,7,,,25,5,75, - Specyficzność PCT zwiększa dokładność diagnostyki klinicznej sepsy Udowodniono, że PCT to jedyny parametr laboratoryjny, który wnosi ogromny wkład do diagnostyki klinicznej sepsy (Rycina 3) 4., Wyniki badań przeprowadzonych z użyciem IL-6, IL-8 oraz CRP wskazują na ich brak użyteczności, w diagnostyce sepsy w pierwszym dniu po przyjęciu na OIOM. Rycina 3 Dokładność diagnostyki sepsy na podstawie klinicznego modelu PCT oraz grupy kontrolnej (bez PCT) 4. Czułość,75,5,25 Model kliniczny z PCT AUC:,94 Model kliniczny bez PCT (grupa kontrolna) AUC:,77,,,25,5,75, - Specyficzność 4 5

6 Podwyższone wartości stężenia PCT wskaźnik ciężkości infekcji oraz dysfunkcji narządowej Wzrost stężenia PCT, w odróżnieniu od innych parametrów laboratoryjnych znacznie dokładniej odzwierciedla progresję choroby (Ryciny 4a-d). Ryciny 4a, b Różnicowanie pomiędzy SIRS*, sepsą, ciężką sepsą i wstrząsem septycznym, przy wykorzystaniu PCT oraz IL-6. 4 PCT [ng/ml] IL-6 [pg/ml] *(Systemic Inflammatory Response Syndrome) - Uogólniona Odpowiedź Zapalna.. SIRS Sepsa Ciężka Sepsa Wstrząs septyczny SIRS Sepsa Ciężka Sepsa Wstrząs septyczny Ryciny 4c, d Ocena stopnia ciężkości choroby (zwiększająca się dysfunkcja narządowa), przy wykorzystaniu PCT oraz CRP. 8 PCT [ng/ml] p <, p <, p <,5 CRP [mg/l] p <,, n = 32 n = 6 n = 6 n = n = 32 n = 6 n = 6 n = Kategorie określone w skali SOFA Kategorie określone w skali SOFA Podwyższone wartości stężenia PCT wskaźnik ryzyka śmiertelności pacjentów w OIOM Wysokie wartości stężeń PCT i dalszy ich wzrost podczas pierwszego dnia pobytu na OIOM są wczesnym i niezależnym wskaźnikiem predykcyjnym śmiertelności ogólnej, w 9-dniowym obserwacyjnym badaniu klinicznym przeprowadzonym na pacjentach przyjętych na OIOM 9. Ryzyko śmierci wzrasta, wraz z każdym dniem, w którym obserwuje się wzrost stężenia prokalcytoniny. Wysokie poziomy CRP lub wzrost jego stężenia, a także liczba białych krwinek, nie wydają się być predykcyjnym wskaźnikiem śmiertelności. 9 Rycina 5 Wzrost stężenia PCT oraz 9-dniowy okres obserwacji śmiertelności na OIOM. Procent przeżywalności 9 Niski lub spadający poziom stężenia PCT Wzrastający poziom PCT 3 2 P<, Czas (dni) 6 7

7 Użyteczność kinetyki PCT w ocenie efektywności terapii W przypadku ustępującej infekcji, wartości stężeń prokalcytoniny wracają do poziomu poniżej,5 ng/ml w tempie okresu półtrwania PCT, wynoszącym 24 godziny. W konsekwencji, oznaczenie PCT in vitro, może być wykorzystane do monitorowania przebiegu oraz prognostyki infekcji bakteryjnych zagrażających życiu pacjenta, a także dostosowania terapii w bardziej efektywny sposób. Zostało to przedstawione w badaniu, w którym monitorowano pacjentów z zapaleniem płuc związanym z wentylacją mechaniczną (VAP). 2 PCT [ng/ml] Rycina 6 Natychmiastowy efekt antybiotykoterapii Powtórna odpowiedź na terapię, po zmianie antybiotyku Niepowodzenie antybiotykoterapii Dni Typowe zmiany poziomu stężenia PCT w surowicy w odpowiedzi na antybiotykoterapię (n=9). Wpływ na decyzje terapeutyczne oraz redukcja kosztów leczenia Wstępne badania nad ekonomicznym aspektem zastosowania PCT w diagnostyce pokazały, że systematyczne stosowanie PCT w diagnostyce i monitorowaniu przebiegu sepsy, ma pozytywny wpływ na redukcję kosztów antybiotykoterapii (AB), poprzez krótszy pobyt na OIOM oraz niższy koszt terapii w przeliczeniu na pacjenta. (Rycina 7). 3,4,5,6 Czas trwania antybiotykoterapii w szpitalu AB (bez PCT) AB (z PCT) Rycina 7 Redukcja kosztów, poprzez skrócenie czasu antybiotykoterapii Kontrola antybiotykoterapii, przy wykorzystaniu PCT w trakcie epidemii enterowirusowego zapalenia mózgu. W następstwie wykluczenia obecności infekcji bakteryjnej niepotrzebna antybiotykoterapia została przerwana. Decyzję o przerwaniu terapii AB podejmowano w oparciu o wartości PCT <,5 ng/ml oraz brak innych klinicznych kontrargumentów (wykluczono przypadki nieprawidłowego wstępnego leczenia zapalenia mózgu). Uzyskano wyniki, w postaci skrócenia czasu antybiotykoterapii na pacjenta o 2,4 dnia (co oznaczało oszczędności 29 w 2 miesiące)

8 PCT w diagnostyce Zapalenia Dolnych Dróg Oddechowych Zapalenie Dolnych Dróg Oddechowych (LRTI) * główna przyczyna sepsy Powszechnie wiadomo, że większość przypadków sepsy na OIOM jest spowodowana przez zapalenie dolnych dróg oddechowych (LRTI*). 4 Zapalenie Dolnych Dróg Oddechowych powinno być rozpatrywane jako potencjalna przyczyna sepsy wymagająca wczesnej diagnostyki oraz terapii. Takie podejście do problemu może pomóc wielu pacjentom z rozwijającą się sepsą, a w konsekwencji zwiększyć ich szanse na przeżycie. Wczesna ocena kliniczna w Zapaleniu Dolnych Dróg Oddechowych, przy wykorzystaniu czułego pomiaru stężenia PCT Oznaczanie stężenia PCT, przy wykorzystaniu czułych technik diagnostycznych, pozwala na wykrycie małych zmian stężenia PCT w krwiobiegu 2,7,8 - z tego właśnie względu jest możliwe wykrycie, klinicznie istotnej infekcji bakteryjnej na bardzo wczesnym etapie choroby. Identyfikacja pacjentów z zapaleniem dolnych dróg oddechowych, wymagających antybiotykoterapii W wyniku udowodnionej w badaniach klinicznych specyficzności PCT w stosunku do infekcji bakteryjnych, oznaczenie poziomu PCT, przy niskich stężeniach może pomóc w różnicowaniu pacjentów z zapaleniem dolnych dróg oddechowych, którzy wymagają antybiotykoterapii (AB), od tych z zakażeniem wirusowym lub z nieznaczną infekcją bakteryjną, nie wymagającą AB. 4 Z tego względu u pacjentów, u których sama ocena kliniczna jest wskazaniem do zastosowania AB, nie jest rekomendowane stosowanie antybiotykoterapii, gdy wartości PCT są niskie (<,25 ng/ml). Dla pacjentów z bardzo niskimi wartościami stężenia PCT (<, ng/ml) stosowanie antybiotyków jest klinicznie niewskazane (Patrz algorytm postępowania, Rycina 8b). U pacjentów z infekcjami o wirusowej etiologii lub chorobami samoistnie ustępującymi, zastosowanie poniższego algorytmu postępowania opartego na oznaczeniach PCT, nie skutkuje niepotrzebną antybiotykoterapią. Wartość stężenia PCT [ng/ml] Antybiotykoterapia 6-2 godzin później.5 TAK! Stosowanie antybiotyków (%) Rycina 8a 45/45 38/42 Pozaszpitalne Nabyte Zapalenie Płuc 27/3 /29 Ostre Zaostrzenie POChP 6/3 Grupa standardowa Grupa PCT 4/28 2/3 / 9/9 2/5 Bronchit Astma Inne Antybiotykoterapia w oparciu o standardową ocenę kliniczną pacjentów z Zapaleniem Dolnych Dróg Oddechowych (LRTI*) oraz pacjentów diagnozowanych za pomocą PCT (Grupa PCT=24) 4. Grupa pacjentów z Zapaleniem Dolnych Dróg Oddechowych (LRTI): Pozaszpitalne Nabyte Zapalenie Płuc (CAP); Ostre Zaostrzenie POChP; Ostry Bronchit; Ostre Zaostrzenie Astmy; Inne. >.25 - < <. Tak Nie NIE! Dokonać ponownej oceny klinicznej oraz pomiaru PCT, w celu potwierdzenia decyzji terapeutycznej Rycina 8b Wartości odcinające stężenia PCT dla algorytmu postępowania w stosowaniu antybiotyków u pacjentów z podejrzeniem bakteryjnego zapalenia dolnych dróg oddechowych 4 Porównanie algorytmu postępowania opartego na pomiarach stężenia PCT, ze standardowymi procedurami klinicznymi wykazało, że stosowanie antybiotyków w zapaleniach dolnych dróg oddechowych zostało zredukowane do blisko 5%, bez negatywnych rezultatów klinicznych. 4 Redukcja stosowanych antybiotyków, w grupie PCT była bardzo znacząca we wszystkich badanych podgrupach (Rycina 8a). Użyteczność algorytmu z PCT w antybiotykoterapii została dodatkowo potwierdzona u pacjentów z ostrymi zaostrzeniami POChP. 6 U tych pacjentów zaobserwowano redukcję stosowania antybiotyków o 4% (Grupa PCT), w stosunku do 72% w grupie kontrolnej. Redukcja była podtrzymywana przez okres 6 miesięcy. 6 *Low Respiratory Tract Infections

9 Identyfikacja pacjentów z Pozaszpitalnym Nabytym Zapaleniem Płuc (CAP), wymagającymi terapii antybiotykowej oraz algorytm postępowania określający długość antybiotykoterapii W przybliżeniu ok. 2% przypadków pozaszpitalnych nabytych zapaleń płuc ma swoją wirusową etiologię i nie wymaga leczenia antybiotykami. W bakteryjnych pozaszpitalnych nabytych zapaleniach płuc, szybkie zastosowanie antybiotyków stanowi istotny element, dla przeżycia pacjenta. Pacjent z bakteryjnym nabytym pozaszpitalnym zapaleniem płuc zwykle stosuje antybiotyki przez -4 dni. Istnieją jednak zawsze wątpliwości, co do długości trwania koniecznej terapii antybiotykami. Wykazano, że moment rozpoczęcia oraz długość antybiotykoterapii może być określona przy wykorzystaniu pomiarów poziomu PCT oraz jego zmiany, podczas trwania terapii AB. 5 Pozaszpitalne Nabyte Zapalenie Płuc (CAP) (wg. definicji międzynarodowej) Wniosek: Podejmując decyzję na temat opartej na pomiarze PCT antybiotykoterapii, wartości PCT muszą być uważnie monitorowane. Rekomenduje się przerwanie antybiotykoterapii w przypadku, gdy wartości PCT spadną do poziomu,,25 ng/ml. W przypadku, gdy stężenie PCT spadnie do poziomu <, ng/ml dalsze stosowanie antybiotyków jest klinicznie niewskazane (Rycina 9a). 5 Znaczenie medyczne i ekonomiczne Implementacja pomiarów PCT w algorytmach diagnostycznych oraz terapeutycznych daje korzyści w postaci wdrożenia wcześniejszej terapii oraz bardziej ukierunkowanego wykorzystania zasobów klinicznych i finansowych, poprzez: Redukcję zużycia antybiotyków Redukcję ilości dni terapii Algorytm oparty o pomiary PCT pozwala na dostosowanie czasu terapii AB do indywidualnego stanu klinicznego każdego pacjenta, dlatego też sumaryczne zużycie antybiotyków będzie ograniczone, z uwzględnieniem koniecznych potrzeb klinicznych. Grupa kontrolna (bez PCT) Antybiotykoterapia (AB) (inicjacja leczenia i długość terapii, według wytycznych opartych o dowody kliniczne algorytm postępowania) Czas antybiotykoterapii (zgodnie z wytycznymi) Rycina 9a PCT [ng/ml] Randomizacja Antybiotykoterapia (AB) 6 2 godzin później Dzień 4, 6, 8,5 Obserwacja kliniczna po 4 6 tygodniach (również Rx) Grupa PCT >,25-<,5,-,25 <, TAK! Tak Nie NIE! Dokonać ponownej oceny klinicznej oraz pomiaru PCT, w celu potwierdzenia decyzji terapeutycznej Decyzja o czasie trwania kuracji AB (Przerwanie lub kontynuacja), w odniesieniu do wartości odcinających stężenia PCT oraz obserwację kliniczną Algorytm postępowania w oparciu o pomiar stężenia PCT (projekt algorytmu interwencyjnego) 5 Pacjenci z antybiotykoterapią (%) Rycina 9b Rozpoczęcie AB Grupa standardowa Grupa PCT >4 dni >6 dni >8 dni > dni >4 dni >2 dni Zużycie antybiotyków w okresie 2 dni, w grupach: z PCT oraz grupie kontrolnej (bez oznaczania PCT), z wykorzystaniem algorytmu postępowania w antybiotykoterapii, z pomiarami PCT (Grupa PCT n=5, grupa kontrolna n=5). 5 Dzięki zastosowanemu algorytmowi postępowania w antybiotykoterapii z pomiarami PCT, czas trwania leczenia AB został zredukowany z 2, do 5 dni (mediana) (Rycina 9b), z takim samym rezultatem terapeutycznym w obu grupach

10 Interpretacja wyników U zdrowych pacjentów, przy wykorzystaniu wysoce czułego testu, została określona wartość fizjologiczna dla stężenia PCT, wynosząca poniżej,5 ng/ml. 7 Wysokie wartości stężeń PCT w surowicy są związane z infekcją bakteryjną, a dalszy ich wzrost świadczy o zwiększeniu stopnia ciężkości choroby. Jednakże, indywidualna odpowiedź immunologiczna organizmu na zakażenie oraz różny przebieg kliniczny infekcji, może mieć wpływ na zmienność indywidualną wzrostu stężeń prokalcytoniny u pacjenta. Z tego względu, lekarz powinien interpretować wyniki PCT, w połączeniu z innymi parametrami diagnostycznymi oraz stanem klinicznym pacjenta.* Poniższe wartości referencyjne ustalono wyłącznie do celów orientacyjnych. Postępowanie diagnostyczne w sepsie 2,3 Kryteria klasyfikacji: SIRS, sepsy, ciężkiej sepsy oraz wstrząsu septycznego zostały (American Collage of Chest Physicians/Society of Critical Care Medicine) 3. PCT <,5 ng/ml Sepsa najprawdopodobniej nie występuje. Możliwość występowania lokalnych infekcji bakteryjnych. PCT,5 i < 2 ng/ml Możliwość sepsy jeśli nie są znane inne przyczyny (nieinfekcyjne) podwyższenia stężenia PCT.* PCT 2 i < ng/ml Prawdopodobna sepsa, jeśli nie są znane inne przyczyny (nieinfekcyjne) podwyższenia stężenia PCT.* PCT ng/ml Poważna systemowa odpowiedź zapalna, prawie zawsze spowodowana ciężką sepsą lub wstrząsem septycznym. oparte o konsensus zaprezentowany na konferencji ACCP/ SCCM Niskie prawdopodobieństwo rozwoju ciężkiej sepsy Uwaga: Poziomy PCT poniżej,5 ng/ml nie pozwalają na całkowite wykluczenie infekcji, z powodu możliwości występowania lokalnych infekcji (bez objawów systemowych), związanych z niskimi wartościami stężeń PCT. Sytuacja taka może występować również, w przypadku zbyt wczesnego oznaczenia PCT (< 6 godzin, od momentu rozpoczęcia infekcji). W takim przypadku zalecane jest powtórne oznaczenie stężenia PCT 6-24 godzin później. 4 Średnie prawdopodobieństwo rozwoju ciężkiej sepsy. Zalecana obserwacja kliniczna pacjenta oraz monitorowanie stężenia PCT w przedziale 6-24 godzin. Wysokie prawdopodobieństwo rozwoju ciężkiej sepsy. Wysokie prawdopodobieństwo ciężkiej sepsy lub wstrząsu septycznego. Różnicowanie diagnostyczne w zakażeniach dolnych dróg oddechowych (LRTI)** 4,5,6 PCT <, ng/ml PCT, i <,25 ng/ml PCT,25 i <,5 ng/ml PCT,5 ng/ml Wskazuje na brak infekcji bakteryjnej. Zastosowanie antybiotyków nie jest wskazane, także w przypadku zmniejszenia rezerwy płucnej w ostrym zaostrzeniu POChP. Infekcja bakteryjna najprawdopodobniej nie występuje. Zastosowanie antybiotyków nie jest wskazane. Możliwa infekcja bakteryjna. Wskazane rozpoczęcie antybiotykoterapii. Wartości stężeń PCT sugerują występowanie infekcji bakteryjnej. Wyraźne wskazania do stosowania antybiotykoterapii. * Patrz Ograniczenia na stronie 7 ** Low Respiratory Tract Infections 4 5

11 Wartości referencyjne stężenia PCT u noworodków 9 U noworodków, w pierwszych dwóch dobach życia wartości stężenia PCT są fizjologicznie podwyższone. Z tego względu, inne wartości referencyjne należy odnosić do wcześniaków i noworodków (Tabela 2). 9,2 Wartości referencyjne w ciągu pierwszych dwóch dni życia zmieniają się w przeciągu kilku godzin (Rycina a). Jednakże, nawet w trakcie pierwszych 48 godzin życia, wartości PCT u noworodków cierpiących z powodu wczesnej sepsy są znacząco wyższe, w stosunku do zdrowych noworodków (Rycina b). Wartości referencyjne dorosłych stosuje się od 3 dnia po narodzinach. Wiek w godzinach PCT [ng/ml] Tabela 2: Referencyjne wartości stężenia PCT u zdrowych noworodków (odnoszące się do 95% zmierzonych wartości). 9 PCT [ng/ml] Rycina a PCT [ng/ml] Zdrowe noworodki 95% przedział referencyjny wartości stężeń PCT u zdrowych noworodków (n=83) w pierwszych 48 godzin po narodzinach. Zilustrowano pojedyncze pomiary. Linia ciągła odnosi się do średniej geometrycznej, a linia przerywana charakteryzuje 95% przedział referencyjny Czas (godziny) OGRANICZENIA W niektórych przypadkach wartości stężeń PCT nie są związane z infekcją bakteryjną. Zaobserwowano kilka sytuacji, w których stężenie PCT może być podwyższone z przyczyn nieinfekcyjnych. Poniżej wymieniono niektóre z takich przypadków: noworodki < 48 godzin życia (fizjologiczny wzrost stężenia) 9 (patrz wartości referencyjne w Tabeli 2 oraz Rycinie ) w pierwszych dniach po: poważnym urazie, dużym zabiegu chirurgicznym, ciężkich oparzeniach, zastosowaniu terapii przeciwciałami OKT3 lub innymi lekami stymulującymi uwalnianie cytokin prozapalnych 2 pacjenci z inwazyjnym zakażeniem grzybiczym, ostrym atakiem malarii (Plasmodium falciparum) 2 pacjenci z przedłużającym się ciężkim wstrząsem sercowym, przedłużającymi się ciężkimi anomaliami perfuzji narządowej, drobnokomórkowym nowotworem płuc, rdzeniastym nowotworem komórek typu C tarczycy. 2 Niskie poziomy PCT nie wykluczają automatycznie obecności infekcji bakteryjnej. Wyniki niskich stężeń PCT mogą zostać uzyskane w początkowym stadium zakażenia, miejscowych infekcjach lub w podostrym zapaleniu wsierdzia. Z tych właśnie powodów, w klinicznym podejrzeniu infekcji, zasadnym staje się powtórne oznaczenie PCT oraz obserwacja kliniczna pacjenta. Technika oznaczenia PCT powinna być wybrana w zależności od użyteczności klinicznej (patrz Rycina ). Rycina b Noworodki z sepsą Wartości stężenia PCT u noworodków z objawami sepsy, w ciągu pierwszych 48 godzin od narodzin. Zilustrowano pojedyncze pomiary. Linia ciągła odnosi się do średniej geometrycznej, a linia przerywana charakteryzuje 95% przedział referencyjny zdrowej populacji

12 Praktyczne aspekty oznaczania stężeń PCT Najczęściej zadawane pytania Odpowiedzi Indukcja i kinetyka PCT Jak szybko wzrasta PCT po infekcji bakteryjnej? PCT wzrasta ~3 godziny od rozpoczęcia infekcji bakteryjnej osiągając wartości maksymalne po 6-2 godzinach. 2,2 Okres półtrwania in vivo ~ 24 godziny Monitorowanie pacjentów Częstość oznaczeń PCT w trakcie Minimum raz dziennie przy wykorzystaniu PCT monitorowania pacjenta Interpretacja wartości stężeń PCT podczas monitorowania terapeutycznego*, np.: po chirurgicznym zabiegu usunięcia źródła zakażenia i/lub rozpoczęciu antybiotykoterapii Interpretacja wartości stężeń PCT podczas monitorowania terapeutycznego*, np.: po pacjentów z grupy wysokiego ryzyka chirurgicznym zabiegu usunięcia źródła zakażenia i/lub rozpoczęciu antybiotykoterapii Duży spadek ~5% stężenia PCT na dzień, przez kilka następujących dni Wskaźnik powodzenia interwencji terapeutycznej (chirurgicznej lub antybiotykoterapii) Trwałe utrzymywanie się lub dalszy wzrost stężenia PCT Wskaźnik niekontrolowanego procesu infekcyjnego uzasadniający powtórną ocenę strategii terapeutycznej 2,4,,2,5,2 Niskie poziomy stężeń PCT lub znaczący spadek początkowo podwyższonych wartości prokalcytoniny (np.: po rozległych operacjach chirurgicznych) w czasie kilku następujących dni ~5% wartości/na dzień, niskie wartości utrzymujące się przez kilka dni Bez powikłań infekcyjnych Utrzymujący się wzrost stężenia PCT lub ponowny wzrost stężenia prokalcytoniny Powikłania infekcyjne 2,2,22 Typy oraz Typy materiałów do oznaczania stężeń PCT Ludzka surowica lub osocze. 2 * trwałość materiałów Wartości stężenia PCT w próbkach przygotowanych z krwi tętniczej pacjentów są o ~4% wyższe, niż w próbkach pochodzących z krwi żylnej. 2 Trwałość Trwałość in vitro W temperaturze pokojowej Dostępne testy diagnostyczne są przeznaczone do badania wyłącznie materiału w postaci ludzkiej surowicy lub osocza. Inne ludzkie płyny ustrojowe, lub próbki innego rodzaju nie mogą być wykorzystane do oznaczenia PCT. Próbki są bardzo stabilne in vitro, nie ma specjalnych wymagań co do przechowywania i obchodzenia się z próbkami na etapie przedanalitycznym. 2 ~2% tempo rozkładu, w czasie pierwszych 2 h od momentu pobrania krwi ~% tempo rozkładu, w czasie pierwszych 24 h * W przypadku monitorowania pacjenta należy używać tego samego rodzaju próbki W temperaturze -2 C Stabilne przez 6 miesięcy 3 cykle zamrożenia/odmrożenia <2% utrata PCT w próbce 8 9

13 Jak korzystać z wartości referencyjnych? biomérieux posiada w swojej ofercie szybki, ilościowy test do oznaczania PCT * w automatycznym systemie VIDAS. Stężenie prokalcytoniny może być oznaczone w próbkach surowicy lub osocza. Wyniki uzyskuje się po 2 minutach. Wybór wartości referencyjnych stężeń PCT jest uzależniony od rodzaju zastosowanego testu (Rycina ). Rycina Diagnoza PCT Wstrząs septyczny Ciężka sepsa Sepsa Zapalenie płuc Bronchit POChP Zdrowie [ng/ml] 2,5,25,, Zastosowanie antybiotykoterapii Zapalenie Dróg Oddechowych TAK! Tak Nie NIE! OIOM Uraz TAK! Tak Nie NIE! Współwystępujące POChP TAK! Tak Nie NIE! Test VIDAS B R A H M S PCT Rozważyć diagnostykę różnicową w kierunku innych, niż bakterie czynników zapalnych Zastosowanie testu VIDAS B R A H M S PCT w różnych zespołach klinicznych (zaadaptowano z Christ-Crain & Müller 2 ) Wartości referencyjne stężeń PCT mają wpływ na podjęcie decyzji terapeutycznych (np.: decyzja o zastosowaniu i długości antybiotykoterapii) zależnie od zespołu klinicznego. Np.: u pacjentów z POChP oraz podejrzeniem infekcji bakteryjnej, zastosowanie antybiotyków jest wskazane, przy niższych wartościach PCT, niż u pacjentów z urazami, bez współistniejącej choroby. Decyzja o zastosowaniu lub zaniechaniu antybiotykoterapii powinna być zweryfikowana w przeciągu 6-24 godzin, w zależności od obrazu klinicznego kliniczny pacjenta oraz poziom wartości stężenia PCT. Te same wartości powinny być rozpatrywane w procesie podejmowania decyzji klinicznej, na temat czasu trwania antybiotykoterapii, a także przyczyn stanu chorobowego pacjenta. * Odczynnik opracowany przy współpracy z B R A H M S Aktiengesellschaft Literatura. Assicot M, Gendrel D, Garsin H, Raymond J, Guilbaud J, Bohuon C. High serum procalcitonin concentrations in patients with sepsis and infection. Lancet 993; 34: Christ-Crain M, Müller B. Procalcitonin in bacterial infections hype, hope or more or less? Swiss Med Wkly 25; 35: Bone RC, Balk RA, Cerra FB, Dellinger RP, Fein AM, Knaus WA, Schein RM, Sibbald WJ. Definitions for sepsis and organ failure and guidelines for the use of innovative therapies in sepsis. The ACCP/SCCM Consensus Conference Committee. American College of Chest Physicians/Society of Critical Care Medicine. Chest 992; : Harbarth S, Holeckova K, Froidevaux C, Pittet D, Ricou B, Grau GE, Vadas L, Pugin J; Geneva Sepsis Network. Diagnostic value of procalcitonin, interleukin-6, and interleukin-8 in critically ill patients admitted with suspected sepsis. Am J Respir Crit Care Med. 2;64: Muller B, Becker KL, Schachinger H, Rickenbacher PR, Huber PR, Zimmerli W, Ritz R. Crit Care Med. 2;28: Calcitonin precursors are reliable markers of sepsis in a medical intensive care unit. 6. Simon L, Gauvin F, Amre DK, Saint-Louis P, Lacroix J. Serum procalcitonin and C-reactive protein levels as markers of bacterial infection: a systematic review and meta-analysis. Clin Infect Dis. 24;39: van Rossum AM, Wulkan RW, Oudesluys-Murphy AM. Procalcitonin as an early marker of infection in neonates and children. Lancet Infect Dis. 24;4: Meisner M, Tschaikowsky K, Palmaers T, Schmidt J. Comparison of procalcitonin (PCT) and C-reactive protein (CRP) plasma concentrations at different SOFA scores during the course of sepsis and MODS. Crit Care. 999;3: Jensen JU, Heslet L, Jensen TH, Espersen K, Steffensen P, Tvede M. Procalcitonin increase in early identification of critically ill patients at high risk of mortality. Crit Care Med. 26;34: Brunkhorst FM, Heinz U, Forycki ZF. Kinetics of procalcitonin in iatrogenic sepsis. Intensive Care Med. 998;24: Stuber F. Lecture, 2st International Symposium on Intensive Care and Emergency Medicine (ISICEM), Brussels, Luyt CE, Guerin V, Combes A, Trouillet JL, Ayed SB, Bernard M, Gibert C, Chastre J. Procalcitonin kinetics as a prognostic marker of ventilator-associated pneumonia. Am J Respir Crit Care Med. 25;7: Marc E, Menager C, Moulin F, Stos B, Chalumeau M, Guerin S, Lebon P, Brunet F, Raymond J, Gendrel D. Procalcitonin and viral meningitis: reduction of unnecessary antibiotics by measurement during an outbreak. Arch Pediatr. 22;9: Christ-Crain M, Jaccard-Stolz D, Bingisser R, Gencay MM, Huber PR, Tamm M, Muller B. Effect of procalcitonin-guided treatment on antibiotic use and outcome in lower respiratory tract infections: cluster-randomised, single-blinded intervention trial. Lancet. 24;363: Christ-Crain M, Stolz D, Bingisser R, Muller C, Miedinger D, Huber PR, Zimmerli W, Harbarth S, Tamm M, Muller B. Procalcitonin Guidance of Antibiotic Therapy in Community-acquired Pneumonia: A Randomized Trial. Am J Respir Crit Care Med. 26;74: Stolz D, Christ-Crain M, Bingisser R, Leuppi J, Miedinger D, Muller C, Huber P, Muller B, Tamm M. Antibiotic treatment of exacerbations of COPD: a randomized, controlled trial comparing procalcitonin-guidance with standard therapy. Chest. 27;3: Morgenthaler NG, Struck J, Fischer-Schulz C, Seidel-Mueller E, Beier W, Bergmann A. Detection of procalcitonin (PCT) in healthy controls and patients with local infections by a sensitive ILMA. Clin Lab 22; 48: Steinbach G, Rau B, Debard AL, Javourez JF, Bienvenu J, Ponzio A, Bonfą A, Hubl W, Demant T, Külpmann WR, Buchholz J, Schumann G. Multicenter evaluation of a new immunoassay for procalcitonin measurement on the Kryptor System. Clin Chem Lab Med 24; 42: Chiesa C, Panero A, Rossi N, Stegagno M, De Giusti M, Osborn JF, Pacifico L. Reliability of procalcitonin concentrations for the diagnosis of sepsis in critically ill neonates. Clin Infect Dis 998; 26: Chiesa C, Pellegrini G, Panero A, Osborn JF, Signore F, Assumma M, Pacifico L. C-reactive protein, interleukin-6, and procalcitonin in the immediate postnatal period: influence of illness severity, risk status, antenatal and perinatal complications and infection. Clin Chem 23; 49: Meisner M. Procalcitonin (PCT) A new, innovative infection parameter. Biochemical and clinical aspects. Thieme; Stuttgart, New York, 2; ISBN Falcoz PE, Laluc F, Toubin MM, Puyraveau M, Clement F, Mercier M, Chocron S, Etievent JP. Usefulness of procalcitonin in the early detection of infection after thoracic surgery. Eur J Cardiothorac Surg 25; 27: VIDAS Ochrona patentowa: USA N , N ; Europe N 656 2, N , N 88 72, N ; Germany N , N , N ; Japan N , N ; Australia N 686 4, China N ZL X, Russia N , South Africa N 93/

14 Notatki