PRAGNIEMY RÓWNIEŻ PODZIĘKOWAĆ:

Transkrypt

1

2 TREŚĆ TEJ BROSZURY POWSTAŁA DZIĘKI ZAANGAŻOWANIU: Dr Philippa SCHUETZ Dr hab. Wydziału Endokrynologii i Chorób Wewnętrznych Uniwersytetu Medycznego Kantonsspital Aarau, Tellstrasse CH Aarau, Szwajcaria Pragniemy podziękować Dr Schuetz za podzielenie się swoją cenną wiedzą na temat praktycznego wykorzystania prokalcytoniny w postępowaniu klinicznym oraz jego zaangażowanie w powstanie tej broszury. PRAGNIEMY RÓWNIEŻ PODZIĘKOWAĆ: Prof. Alain GERVAIX Oddział Pediatryczny Geneva University Hospitals (HUG), Genewa, Szwajcaria oraz Dr Andreas HOHN Oddział Anestezjologii, Intensywnej Opieki Medycznej, Opieki paliatywnej i uśmierzania bólu, BG University Hospital Bergmannsheil, Ruhr - University Bochum, Bochum, Niemcy Za ich wkład w rozdziały odnoszące się do pediatrycznych i chirurgicznych oddziałów OIOM.

3 Wstęp W ostatnich latach prokalcytonina (PCT) jest coraz częściej wykorzystywanym biomarkerem umożliwiającym lepszą diagnostykę pacjentów z zakażeniem ogólnoustrojowym i sepsą. Niniejsza publikacja to praktyczny przewodnik przedstawiający lekarzom klinicystom potencjalne możliwości i ograniczenia PCT w diagnozowaniu zakażeń bakteryjnych, różnicowaniu chorób o podłożu bakteryjnym od zakażeń wirusowych i innych schorzeń, oceny ciężkości choroby i rokowania oraz podejmowania decyzji klinicznych dotyczących antybiotykoterapii. W kolejnych rozdziałach przedstawiono informacje dotyczące sposobu wykorzystania PCT w różnych sytuacjach klinicznych. ROZDZIAŁ 1: zawiera informacje na temat zmian poziomu PCT, jej kinetyki i diagnostycznych wartości odcięcia przydatnych w leczeniu pacjentów. ROZDZIAŁ 2: omawia diagnostyczne i prognostyczne właściwości PCT na przykładach badań klinicznych. ROZDZIAŁ 3: przedstawia zastosowanie PCT do monitorowania stanu pacjentów i podejmowania decyzji dotyczących zarówno rozpoczęcia, jak i czasu trwania antybiotykoterapii w różnych rodzajach infekcji i przypadkach klinicznych. ROZDZIAŁ 4: pytania i odpowiedzi omawiające niektóre z pozostałych kwestii odnoszących się do PCT. Dr Philipp SCHUETZ 1

4 Wprowadzenie Nadużywanie i niewłaściwe stosowanie antybiotyków stanowi znaczne obciążenie dla systemu opieki zdrowotnej, zarówno pod względem generowania zbędnych kosztów leczenia, jak i zwiększonego ryzyka rozwoju mikroorganizmów opornych. Rozwijająca się antybiotykooporność i ciągły wzrost liczby zakażeń Clostridium difficile wymaga podjęcia skutecznych działań w celu zmniejszenia nieuzasadnionego i długotrwałego stosowania antybiotyków w przypadku samoistnie ustępujących zakażeń niebakteryjnych i bakteryjnych. Aby osiągnąć ten cel, niezbędne są narzędzia diagnostyczne i biomarkery, które umożliwiłyby lepszą ocenę ryzyka występowania choroby zakaźnej u pacjenta oraz reakcji na leczenie antybiotykami. Jednym z takich biomarkerów jest prokalcytonina (PCT), która jest coraz częściej stosowana w praktyce klinicznej w celu usprawnienia procesu diagnostycznego pacjentów. Podczas infekcji bakteryjnych poziom PCT we krwi wzrasta w ciągu 4-6 godzin. Następnie jej kinetyka odzwierciedla rozwój zakażenia. Poziom PCT spada o około 50% dziennie, gdy infekcja jest kontrolowana, a drobnoustrój jest wrażliwy na podawane antybiotyki. (1) Wiele badań udokumentowało, opierając się na zmianie poziomu PCT w czasie, kliniczną użyteczność PCT w przypadku różnych zastosowań klinicznych i infekcji. Wykazano, że PCT umożliwia wcześniejsze wykrywanie posocznicy i poprawia stratyfikację ryzyka. (2) Badania dotyczące infekcji dróg oddechowych pokazują, że użycie PCT do monitorowania terapii umożliwia bardziej dopasowane stosowanie antybiotyków, pozwalając na zmniejszenie dawki antybiotyku o 30-70% w zależności od przypadku, co z kolei wiąże się ze zmniejszeniem ryzyka wystąpienia działań niepożądanych antybiotyków, skróceniem pobytu w szpitalu oraz obniżeniem kosztów ogólnych związanych z wydatkami na antybiotyki. (3) Oznaczanie poziomu PCT nie może zastąpić wnikliwej oceny klinicznej pacjentów. Jeśli oznaczenia poziomu PCT stosowane są w ramach ściśle określonych procedur klinicznych, pozwalają uzyskać dodatkowe, przydatne informacje i pomagają lekarzom w podejmowaniu racjonalnych decyzji odnoszących się do poszczególnych pacjentów. Tak jak w przypadku każdego badania diagnostycznego, znajomość mocnych stron i ograniczeń PCT jest warunkiem koniecznym do jej bezpiecznego i skutecznego stosowania w praktyce klinicznej (4). 2

5 I II III IV INFORMACJE OGÓLNE STR Czym jest prokalcytonina i gdzie jest produkowana? STR Regulacja poziomu prokalcytoniny na poziomie komórkowym STR Wartości odcięcia w różnych stanach klinicznych STR. 7 DIAGNOSTYCZNE I PROGNOSTYCZNE WYKORZYSTANIE PROKALCYTONINY STR Wpływ infekcji wirusowych oraz zakażeń bakteryjnych na poziom PCT STR Wartość diagnostyczna prokalcytoniny we wczesnym rozpoznaniu sepsy STR Wartość prognostyczna prokalcytoniny u pacjentów SOR i OIOM STR Różnicowanie niewydolności serca i infekcji płuc STR Zastosowanie oznaczeń prokalcytoniny w pediatrii STR. 14 PCT JAKO WSPARCIE RACJONALNEJ ANTYBIOTYKOTERAPII STR Zastosowanie prokalcytoniny w jednostkach podstawowej opieki zdrowotnej STR Zastosowanie prokalcytoniny na oddziałach SOR i w szpitalach STR. 18 n Zapalenie oskrzeli, zaostrzenie POChP na oddziale SOR STR. 18 n Pozaszpitalne zapalenie płuc na oddziale SOR STR Zastosowanie prokalcytoniny na oddziałach OIOM STR. 22 n Sepsa na oddziałach OIOM STR. 22 n Komplikacje zakaźne u pacjentów chirurgicznych oddziałów OIOM STR. 24 NAJCZĘŚCIEJ ZADAWANE PYTANIA FAQ STR. 26 OBECNIE OBOWIĄZUJĄCE WYTYCZNE STR. 29 ALGORYTMY DIAGNOSTYCZNE WYKORZYSTUJĄCE OZNACZENIA PCT STR. 30 3

6 I INFORMACJE OGÓLNE 1 Czym jest prokalcytonina i gdzie jest produkowana? Prokalcytonina (PCT) jest peptydem prekursorowym - lub prohormonem - hormonu kalcytoniny. PCT uwalniana jest w wielu tkankach w odpowiedzi na infekcje bakteryjne w wyniku działania cytokin. (5) PCT ma ciekawy profi l kinetyczny. (6) Cytokiny, takie jak interleukina (IL) -6, czy czynnik martwicy nowotworów (TNF) wykazują szybki początkowy wzrost po wystąpieniu zakażenia, jednak wracają do normalnego poziomu w ciągu kilku godzin. Duża zmienność tych markerów jest głównym problemem w stosowaniu ich w praktyce klinicznej. Z drugiej strony, poziom białka C-reaktywnego (CRP) wzrasta powoli, osiągając najwyższy poziom po godzinach, a następnie powoli spada. CRP jest zwykle uważany za biomarker stanu zapalnego, a nie infekcji. U osób dorosłych, poziom PCT szybko wzrasta w ciągu 4-6 godzin od momentu zakażenia i spada o około 50% co 24 godziny, jeśli infekcja bakteryjna jest zwalczana przez układ odpornościowy wspierany skuteczną antybiotykoterapią (rys. 1). Cechy te sprawiają, że PCT jest cenionym biomarkerem pozwalającym monitorować stan pacjentów z zakażeniem ogólnoustrojowym i posocznicą oraz podejmować bardziej trafne decyzje dotyczące podawania i czasu trwania antybiotykoterapii. Ponieważ poziom PCT nie spada gwałtownie w przypadku infekcji opornej na zastosowane leczenie, monitorowanie jej przebiegu ma również znaczenie prognostyczne. 4

7 IL-6 PCT CRP Stężenie w osoczu IL-10 TNF Czas (godziny) Rysunek 1: profile kinetyczne różnych biomarkerów zakażenia bakteryjnego. Na podstawie Meisner M. Procalcitonin: Experience with a new diagnostic tool for bacterial infection and systemic inflammation. J Lab Med 1999;23: (1) Profil kinetyczny prokalcytoniny pozwala monitorować indywidualną reakcję pacjenta na leczenie antybiotykowe. 2 Regulacja poziomu prokalcytoniny na poziomie komórkowym Produkcja PCT indukowana jest w odpowiedzi na toksyny bakteryjne i pewne cytokiny indukowane przez bakterie - zwłaszcza interleukiny (IL)-1b, czynnik martwicy nowotworów (TNF)-a oraz IL-6 - i jest uwalniana do krwiobiegu, gdzie może być oznaczana (rys. 2). Z drugiej strony, produkcja PCT jest hamowana przez niektóre cytokiny uwalniane w odpowiedzi na infekcję wirusową, w szczególności interferon-γ (IFN-g). Ten selektywny mechanizm komórkowy sprawia, że PCT jest użytecznym biomarkerem diagnostycznym, który jest bardziej specyficzny dla zakażeń bakteryjnych, niż inne markery stanu zapalnego (np. białko C- reaktywne) i pozwala na odróżnienie zakażeń bakteryjnych od innych reakcji zapalnych i infekcji wirusowych. 5

8 INFORMACJE OGÓLNE ODPOWIEDŹ ZAPALNA GOSPODARZA Infekcja bakteryjna (np. endotoksyny) IL-1β TNFα IFNγ Infekcja wirusowa Pro CT CT-mRNA Tkanki organizmu Aparat Golgiego + - Wydzielanie konstytutywne Rysunek 2: Schemat procesu ekspresji genu CALC-I prowadzącego do uwolnienia PCT w komórkach w przypadku sepsy. Na podstawie Christ-Crain M et al. Swiss Medical Weekly 2005;135(31-32): (7) Pro-CT: Prohormon kalcytoniny. CT-mRNA: mrna dla kalcytoniny Prokalcytonina jest wydzielana w odpowiedzi na zakażenie bakteryjne, ale nie na infekcję wirusową. Jest specyficznym biomarkerem zakażeń bakteryjnych. Dzięki temu jest pomocna w różnicowaniu infekcji wirusowych i bakteryjnych. Rysunek 3: Wartości odcięcia PCT przyjęte w zależności od nasilenia infekcji. Na podstawie Schuetz P et al. BMC Medicine 2011;9:107. (4) ŁAGODNA INFEKCJA dotyczy z reguły pacjentów przyjmowanych przez lekarza pierwszego kontaktu lub oddziału ratunkowego bez klinicznych objawów ostrej infekcji/sepsy. 3A. ŁAGODNA INFEKCJA INFEKCJA BAKTERYJNA? Niskie ryzyko poważnej infekcji bakteryjnej. Należy wziąć pod uwagę wyniki innych badań BARDZO MAŁO PRAWDOPO- DOBNA MAŁO PRAWDO- PODOBNA Infekcja bakteryjna jest prawdopodobna, jeśli PCT jest > 0,25 i obraz kliniczny sugeruje infekcję PRAWDOPO- DOBNA WYSOCE PRAW- DOPODOBNA >10 PCT ng/ml 6

9 3 Wartości odcięcia w różnych stanach klinicznych Prawdopodobieństwo wystąpienia ostrej infekcji bakteryjnej koreluje ze wzrostem poziomu PCT we krwi: n Im wyższy poziom PCT, tym większe ryzyko, że pacjent ma sepsę na tle infekcji bakteryjnej n Im wyższy poziom PCT, tym cięższa infekcja n Im niższy poziom PCT, tym niższe ryzyko poważnej infekcji bakteryjnej i wyższe prawdopodobieństwo, że pacjent przechodzi raczej łagodną infekcję wirusową. Aby zapewnić optymalną skuteczność, wartości odcięcia PCT powinny być dostosowane do stanu pacjenta (poziomu ryzyka) i obrazu klinicznego (8). PACJENCI Z ŁAGODNĄ INFEKCJĄ (rys. 3A), to zazwyczaj pacjenci z infekcją dróg oddechowych, przyjmowani przez lekarza pierwszego kontaktu lub na szpitalnym oddziale ratunkowym (SOR). Wartość odcięcia PCT wynosząca 0,25 ng/ml lub 0,1 ng/ml ma bardzo wysoką ujemną wartość predykcyjną i wyklucza poważne zakażenie bakteryjne. O wiele bardziej prawdopodobne są infekcje wirusowe, takie jak zapalenie oskrzeli, czy zaostrzenie przewlekłej obturacyjnej choroby płuc (POChP) o podłożu wirusowym. PACJENCI Z OSTRĄ INFEKCJĄ (rys. 3B), to zazwyczaj pacjenci z infekcją przyjmowani na odział intensywnej opieki medycznej (OIOM). W ich przypadku wartości odcięcia PCT wynoszą od 0,5 ng/ml do 0,25 ng/ml. Przy poziomie PCT poniżej tych wartości odcięcia ciężkie zakażenie bakteryjne i sepsa są bardzo mało prawdopodobne i należy rozważyć inne procedury diagnostyczne wyjaśniające stan pacjenta. OSTRA INFEKCJA odnosi się do pacjentów przyjmowanych na OIOM z powodu ciężkich stanów klinicznych. 3B. OSTRA INFEKCJA INFEKCJA BAKTERYJNA? Niskie ryzyko sepsy. Bardziej prawdopodobna jest diagnoza choroby niezakaźnej. BARDZO MAŁO PRAWDOPO- DOBNA MAŁO PRAWDO- PODOBNA Sepsa jest prawdopodobna, jeśli PCT jest > 0,5 i obraz kliniczny sugeruje sepsę PRAWDOPO- DOBNA WYSOCE PRAW- DOPODOBNA >10 PCT ng/ml 7

10 II DIAGNOSTYCZNE I PROGNOSTYCZNE WYKORZYSTANIE PROKALCYTONINY 1 Wpływ infekcji wirusowych oraz zakażeń bakteryjnych na poziom PCT Ponieważ poziom PCT zmienia się głównie w przypadku infekcji bakteryjnych, pozwala odróżnić zakażenia bakteryjne od infekcji wirusowych. W przypadku infekcji dróg oddechowych poziom PCT pozostaje niski (w zakresie obserwowanym u osób zdrowych) u pacjentów z rozpoznaniem klinicznym zapalenia oskrzeli, które w większości przypadków spowodowane jest infekcją wirusową. Jednak znacznie wzrasta u pacjentów z bakteryjnym zapaleniem płuc. (9) Zgodnie z powyższym, badania kliniczne nie wykazały dodatkowych korzyści wynikających z antybiotykoterapii u chorych przyjętych na oddział ratunkowy z klinicznymi objawami infekcji układu oddechowego i niskim poziomem PCT (10, 11). Wskazuje to, że niski poziom PCT jest pomocny w wykluczaniu infekcji bakteryjnych, w przypadku których stosowana jest antybiotykoterapia. Tradycyjne metody hodowli, takie jak posiewy krwi, koncentrują się na identyfikacji i określeniu charakteru patogenów. Oczywiście wiedza o możliwych do zastosowania w terapii antybiotykach i mechanizmach oporności jest bardzo istotna. Jednak metody te nie pozwalają uzyskać informacji o reakcji gospodarza na zakażenie, która zależy od stopnia wirulencji drobnoustroju i nasilenia infekcji. Z drugiej strony PCT odzwierciedla reakcję pacjenta na zakażenie, a zatem pośrednio na zaawansowanie i stopień ciężkości infekcji. Przy nowych metodach badań mikrobiologicznych - które szybko stają się dostępne i pozwalają identyfikować drobnoustroje z większą czułością - PCT może pomóc zwiększyć swoistość tych metod, dostarczając informacji na temat stopnia ciężkości i istotności wyników posiewu drobnoustrojów u poszczególnych pacjentów. 8

11 Zgodnie z powyższym, PCT okazuje się przydatna w różnicowaniu rzeczywistej infekcji od kontaminacji u pacjentów, u których obserwuje się wzrost gronkowców koagulazo-ujemnych w posiewach krwi (12). PCT pomaga w różnicowaniu infekcji wirusowej od zakażenia bakteryjnego i umożliwia właściwą interpretację wyników badań mikrobiologicznych. PCT pozwala także uzyskać dodatkowe informacje dotyczące reakcji gospodarza na infekcję. PCT może również pomóc dokładnie przewidzieć ryzyko zakażenia bakteryjnego oznaczonego przez dodatni wynik posiewu krwi. Zaobserwowano znaczący wzrost PCT u pacjentów z bakteriemią i objawami pozaszpitalnego zapalenia płuc (PZP). W badaniu klinicznym mniej niż 1% pacjentów miało dodatni wynik posiewu krwi, gdy ich początkowy poziom PCT < 0,25 ng/ml. Następnie liczba ta wzrosła do > 20% pacjentów z PCT > 2,5 ng/ml. (13) Jednakże wydaje się, że PCT nie jest w stanie pomóc zidentyfikować rodzaju mikroorganizmu. W rzeczywistości, przeprowadzone w Niemczech badania wykazały, że wysoki poziom PCT był silnym wskazaniem zakażenia bakteryjnego, jednak wynik nie pozwalał uzyskać informacji o rodzaju bakterii (Gram-dodatnie/Gram-ujemne) (14). Oznaczenia poziomu prokalcytoniny nie zastępują badań mikrobiologicznych. PCT nie pozwala zidentyfikować rodzaju mikroorganizmów, ani nie dostarcza informacji o mechanizmach oporności. Z tego względu PCT należy traktować, jako miarę reakcji pacjenta na zakażenie i pośrednio miarę zaawansowania i stopnia ciężkości infekcji. Pomaga to oszacować prawdopodobieństwo infekcji bakteryjnej, co sprawia, że wraz ze wzrostem stężenia PCT, bardziej prawdopodobna staje się istotna i ciężka infekcja bakteryjna. Z drugiej strony, jeżeli stężenie PCT pozostaje niskie, bardziej prawdopodobna staje się diagnoza przeciwna. 9

12 DIAGNOSTYCZNE I PROGNOSTYCZNE WYKORZYSTANIE PROKALCYTONINY 2 Wartość diagnostyczna prokalcytoniny we wczesnym rozpoznaniu sepsy Na całym świecie co roku notowanych jest około milionów przypadków sepsy, z czego ponad 6 milionów to przypadki posocznicy u noworodków i bardzo małych dzieci. Śmiertelność spowodowana sepsą pozostaje niedopuszczalnie wysoka - umiera od 30 do 60% chorych. (15) Ponadto, liczba przypadków posocznicy szybko wzrastała w ciągu ostatniej dekady, w tempie 8-13% rocznie, z uwagi na starzenie się społeczeństwa, rozwój opornych i bardziej zjadliwych odmian patogenów oraz niedożywienie, złe warunki sanitarne, brak dostępu do szczepionek i nowoczesnych metod leczenia w krajach rozwijających się (16). Podstawą dzisiejszego leczenia posocznicy jest wczesne rozpoznanie choroby i szybkie rozpoczęcie odpowiedniego leczenia antybiotykowego, a także uzupełnianie płynów. Kryterium związane z objawami klinicznymi, takimi jak zespół ogólnoustrojowej reakcji zapalnej (SIRS), cechuje niska czułość i swoistość. Z tego względu biomarkery oznaczane we krwi (takie jak PCT), które odzwierciedlają stopień ciężkości zakażeń bakteryjnych umożliwiają wczesną diagnostykę sepsy (2, 17). PCT okazała się być najbardziej przydatna klinicznie, a także dużo lepsza od powszechnie stosowanych parametrów klinicznych i badań laboratoryjnych we wczesnej diagnostyce sepsy. (2) Ponadto wykazano korelację z zaawansowaniem i stopniem ciężkości infekcji bakteryjnej. W ten sposób PCT poprawia diagnostykę i leczenie pacjentów z podejrzeniem sepsy (17). U PACJENTÓW PRZYJĘTYCH NA ODDZIAŁY SOR z objawami klinicznymi zakażenia niskie wartości PCT (<0,25 ng/ml) wskazują na niskie prawdopodobieństwo uzyskania dodatnich wyników posiewu krwi w kierunku infekcji bakteryjnej i posocznicy. (4) U pacjentów z zakażeniem bakteryjnym prowadzącym do sepsy stężenie PCT jest > 0,5 ng/ml. (rys. 4) Rysunek 4: Wzrost stężenia PCT odzwierciedla przejście od stanu całkowitego zdrowia do ciężkiej sepsy i wstrząsu septycznego Na podstawie Meisner M., et al. J Lab Med. 2000;24: (18) PCT (ng/ml) Obraz kliniczny Prawidłowy Miejscowe Systemowe Ciężka infekcje infekcje (sepsa) sepsa Wstrząs septyczny 10

13 U PACJENTÓW PRZYJĘTYCH NA ODDZIAŁY OIOM oraz u pacjentów z podejrzeniem ciężkiej sepsy lub wstrząsu septycznego poziomy PCT są zazwyczaj na poziomie wyższym niż 2 ng/ml. Przy PCT < 0,5 ng/ml posocznica jest bardzo mało prawdopodobna (wysoka negatywna wartość predykcyjna) (17). (rys. 5) PCT pozwala odróżnić choroby kliniczne przypominające ciężkie ogólnoustrojowe infekcje bakteryjne i posocznicę. Prokalcytonina jest najbardziej obiecującym markerem umożliwiającym wczesną identyfikację pacjentów z ryzykiem posocznicy i bakteriemii: n Niski poziom prokalcytoniny może pomóc wykluczyć sepsę i pozwolić lekarzowi skoncentrować się na diagnostyce innych schorzeń. n Wysoki poziom potwierdza, że sepsa jest wysoce prawdopodobna Gorączka, leukocytoza, niskie ciśnienie, itd. Podejrzenie sepsy, ciężkiej sepsy lub wstrząsu septycznego 1 Oznaczenie poziomu PCT 1) Przy braku przyczyn zlecenia oznaczenia PCT niemających podłoża zakaźnego <0.5 ng/ml <2 * ng/ml 2 * ng/ml W przypadku podejrzenia t Ponowne oznaczenie poziomu PCT t t BRAK POTWIERDZENIA SEPSY t SEPSA NIEPEWNA t t SEPSA POTWIERDZONA 1 Prawdopodobne są inne przyczyny Szukaj infekcji lokalnej Sprawdź inne możliwe przyczyny infekcji Poszukaj źródła infekcji Jeśli to możliwe, rozważ drenaż Rozpocznij antybiotykoterapię/ leczenie dedykowane sepsie * Wartość odcięcia wynosząca 2 ng/ml podana została wyłącznie orientacyjnie. W zależności od obrazu klinicznego pacjenta, stężenie PCT może być większe lub mniejsze niż 2 ng/ml, np. poważna operacja (wartość wyższa) lub pacjent oddziału OIOM (wartość niższa). Rysunek 5: PCT a rozpoznanie sepsy u pacjentów OIOM Źródło:. Thermo Fisher Scientific communication Guide for the Clinical Use of Procalcitonin (PCT). 11

14 DIAGNOSTYCZNE I PROGNOSTYCZNE WYKORZYSTANIE PROKALCYTONINY 3 Wartość prognostyczna prokalcytoniny u pacjentów SOR i OIOM PCT ma znaczenie prognostyczne, ponieważ jej poziom koreluje ze stopniem ciężkości infekcji, a co ważniejsze, spadek poziomu PCT w ciągu godzin sugeruje powrót do zdrowia i potwierdza skuteczność leczenia. Sugerowana jest poniższa interpretacja wyników PCT opracowana na podstawie wyników badań klinicznych (19) : PACJENCI Z ŁAGODNĄ INFEKCJĄ DRÓG ODDECHOWYCH: a) Niski poziom PCT pozwala zidentyfikować pacjentów z niskim ryzykiem wystąpienia choroby o podłożu bakteryjnym oraz PZP, a tym samym z niskim ryzykiem zgonu; b) Wysoki poziom PCT pozwala zidentyfikować pacjentów z wysokim ryzykiem wystąpienia choroby o podłożu bakteryjnym oraz PZP i być może wyższym ryzykiem zgonu. W POPULACJI Z OSTRĄ INFEKCJĄ:poziom PCT < 0,1 ng/ml skutecznie ogranicza prawdopodobieństwo zgonu z powodu choroby o podłożu bakteryjnym. Z tego względu należy intensywnie szukać innych chorób o podłożu innym niż bakteryjne. U PACJENTÓW Z RYZYKIEM UMIARKOWANYM i wysokim bardziej pomocna niż znajomość początkowych wartości PCT, jest OCENA KINETYKI PCT W CZASIE. (rys. 6) Niemalejące wartości PCT charakteryzują pacjentów niereagujących na leczenie. Wniosek ten jest zgodny z wynikami badań koncentrujących się na pacjentach OIOM z posocznicą i odrespiratorowym zapaleniem płuc. Badania wykazały, że malejący poziom PCT w czasie jest bardziej czułym czynnikiem predykcyjnym niż początkowe wartości PCT (20-23). Najlepsze informacje prognostyczne uzyskuje się monitorując zmiany poziomu PCT w czasie n Malejący poziom prokalcytoniny obserwowany jest u pacjentów reagujących na leczenie antybiotykowe n Niemalejący poziom prokalcytoniny może wskazywać na nieprawidłowe leczenie. 12

15 WYLECZENI PACJENCI PACJENCI, KTÓRZY ZMARLI PCT(ng/mL) Czas (dni) PCT(ng/mL) Czas (dni) Rysunek 6: Dzienne wahania poziomu PCT w trakcie hospitalizacji na oddziale OIOM pacjentów przyjętych z ciężką sepsą i wstrząsem septycznym, którzy zostali wyleczeni lub zmarli. Na podstawie Harbarth S., et al. Am J Respir Crit Care Med. 2001;164: (17) 1 4 Różnicowanie niewydolności serca i infekcji płuc Rozpoznanie zapalenia płuc może być trudne u pacjentów ze śródmiąższowymi chorobami płuc ze względu na nieprawidłowy obraz klatki piersiowej. Wykrycie wtórnego zapalenia płuc u pacjentów z ostrą niewydolnością serca też jest trudne ze względu na niespecyficzne zmiany RTG klatki piersiowej w obrębie kardiogennego obrzęku płuc Przeprowadzone ostatnio badania (BACH) obejmujące 1641 pacjentów SOR z objawami duszności wykazały, że PCT jest pomocna w przypadkach dużej niepewności diagnostycznej (24) (stanowi to 30% populacji pacjentów). W rzeczywistości, połączenie szacunków lekarzy dotyczących prawdopodobieństwa wystąpienia zapalenia płuc z wartościami PCT znacznie zwiększyło dokładność diagnozy zapalenia płuc u wszystkich pacjentów z dusznością. Ponadto, pacjenci z rozpoznaniem ostrej niewydolności serca (ONS) i podwyższonym stężeniem PCT mieli gorsze wyniki, jeśli nie byli leczeni antybiotykami, podczas gdy pacjenci z niskimi wartościami PCT mieli lepsze wyniki, jeśli nie otrzymali antybiotykoterapii (rys. 7). U pacjentów z ostrą dusznością PCT znacznie zwiększa dokładność rozpoznania zapalenia płuc, co pomaga rozróżnić ostrą niewydolność serca od infekcji dróg oddechowych w przypadku dużej niepewności diagnostycznej. 13

16 DIAGNOSTYCZNE I PROGNOSTYCZNE WYKORZYSTANIE PROKALCYTONINY WYSOKI POZIOM PCT NISKI POZIOM PCT Pacjenci leczeni 0.8 Pacjenci 0.8 nieleczeni PCT PCT >0.21 ng/ml 0.6 n=113, p= Dni Pacjenci nieleczeni Pacjenci leczeni PCT <0.05 ng/ml n=112, p= Dni Dni Rysunek 7: Wykres estymaty Kaplana-Meiera dla dwóch prób pacjentów leczonych lub nieleczonych antybiotykami. Pacjenci ze zdiagnozowaną ostrą niewydolnością serca, obserwacja 90 dni. Pacjenci podzielenia na grupy wg kwintyli prokalcytoniny (PCT): PCT 0,21 ng/ml (najwyższy kwintyl, P = 0,049) i 0,05 ng/ml (w najniższy kwintyl, P = 0,046) Na podstawie Maisel A. et al., Eur J Heart Fail. 2012;14(3): (24) 5 Zastosowanie oznaczeń prokalcytoniny w pediatrii W populacji pediatrycznej PCT jest bardzo przydatnym biomarkerem, który może pomóc lekarzom w powiązaniu objawów klinicznych z diagnozą w następujących sytuacjach: n RÓŻNICOWANIE WIRUSOWEGO I BAKTERYJNEGO ZAPALENIA OPON MÓZGOWYCH Poziom PCT > 0,5 ng/ml przy poziomie białka CSF > 0,5 ng/ml interpretowany zgodnie z zasadami klinicznymi, jest czułym i swoistym markerem rozpoznania bakteryjnego zapalenia opon mózgowych. (25) Takie podejście/strategia pozwala uniknąć niepotrzebnej antybiotykoterapii i skrócić czas pobytu w szpitalu dzieci z wirusowym zapaleniem opon mózgowych. n INFEKCJE UKŁADU MOCZOWEGO Z GORĄCZKĄ PCT może pomóc w diagnostyce ostrego odmiedniczkowego zapalenia nerek i przewidywaniu zmian bliznowatych w nerkach, ponieważ poziom PCT > 0,5 ng/ml jest związany z uszkodzeniem nerek i jest znacznie wyższy u dzieci ze zmianami bliznowatymi nerek. Wartość PCT > 0,5 ng/ml jest związana z wysokim stopniem (> 3) refluksu pęcherzowo-moczowodowego (RPM) (26). n DIAGNOZOWANIE CIĘŻKICH ZAKAŻEŃ BAKTERYJNYCH U DZIECI W WIEKU > 3 MIESIĘCY Z GORĄCZKĄ IDIOPATYCZNĄ Wartość odcięcia stężenia PCT wynosząca 0,5 ng/ml pozwala na wczesne rozpoznanie różnicowe ciężkich zakażeń bakteryjnych i łagodnych lub wirusowych infekcji u dzieci z gorączką idiopatyczną. 14

17 Wynik oceny ryzyka, wyniki badań laboratoryjnych, towarzyszące CRP, prokalcytonina i test paskowy moczu również wydają się być przydatnymi narzędziami do diagnostyki ciężkich zakażeń bakteryjnych. (27). n PROGNOZOWANIE PNEUMOKOKOWEGO ZAPALENIA PŁUC Podwyższone PCT i CRP w połączeniu z dodatnim wynikiem oznaczenia antygenów pneumokokowych w moczu są wiarygodnymi czynnikami predykcyjnymi pneumokokowego zapalenia płuc (28). n WSKAZANIA DOTYCZĄCE ANTYBIOTYKOTERAPII W największym randomizowanym badaniu dedykowanym antybiotykoterapii u dzieci, stosowano wartość odcięcia PCT wynoszącą 0,25 μg/l, aby wykluczyć konieczność rozpoczęcia lub kontynuowania leczenia antybiotykowego. Dzięki temu, ilość antybiotyków podawanych dzieciom zmniejszono o prawie 50%, bez widocznych efektów niepożądanych (29). WIEK (godziny) PCT ng/ml Tabela 1: poziomy PCT u noworodków Na podstawie Chiesa et al. Clin Chim Acta 2011;412 (11-12): (30) n NOWORODKI Prawidłowe wartości PCT u niemowląt wynoszą < 0,05 ng/ml. U noworodków poziom PCT jest fizjologicznie podwyższony i zmienia się w ciągu pierwszych 48 godzin życia (Tabela 1) (30). Poziom PCT w surowicy ma bardzo dobrą dokładność diagnostyczną (AUC = 0,87) w diagnostyce sepsy u noworodków. (31). Zastosowanie algorytmu opartego na wartościach PCT pozwala skrócić antybiotykoterapię u noworodków z podejrzeniem sepsy o wczesnym początku. (29) Wyniki te muszą jednak zostać potwierdzone na większej grupie noworodków. Wreszcie podwyższone stężenie prokalcytoniny we krwi pępowinowej zostało opisane jako niezależny czynnik ryzyka śmierci wcześniaków (32). PCT może przyczynić się do szybszego diagnozowania, prognozowania, podjęcia leczenia i antybiotykoterapii u dzieci. Może też pomóc uniknąć niepotrzebnej hospitalizacji i podawania antybiotyków dzieciom z wirusowym zapaleniem opon mózgowych lub niskim ryzykiem zakażenia bakteryjnego. 15

18 III PCT JAKO WSPARCIE RACJONALNEJ ANTYBIOTYKOTERAPII Rozwijająca się antybiotykooporność oraz brak nowych cząsteczek antybiotyków, które mogłyby sprostać wyzwaniom oporności wielolekowej, skłaniają ku jak najostrożniejszemu stosowaniu istniejących antybiotyków kluczowych dla zapewnienia skuteczności leczenia. Niezbędne są dalsze wysiłki mające na celu ograniczenie niepotrzebnej i długotrwałej antybiotykoterapii w przypadku samoistnie ustępujących zakażeń niebakteryjnych i bakteryjnych. Wykazano, że PCT może być stosowana w różnych sytuacjach klinicznych i wspierać decyzje dotyczące rozpoczęcia, kontynuowania lub wstrzymania antybiotykoterapii na podstawie wstępnego poziomu PCT i wyników kolejnych oznaczeń, a tym samym wspierać racjonalną antybiotykoterapię (3, 8). 1 Zastosowanie prokalcytoniny w jednostkach podstawowej opieki zdrowotnej Rozróżnienie podłoża wirusowego i bakteryjnego zakażenia u pacjentów z łagodną chorobą i objawami infekcji górnych i dolnych dróg oddechowych leczonych w ramach systemu podstawowej opieki zdrowotnej pozostaje trudnym zadaniem. Zastosowanie PCT do podejmowania decyzji o terapii antybiotykowej ma dwa różne aspekty: n Poprawia możliwości diagnostyczne lekarza pozwalając mu wykluczyć lub potwierdzić zakażenia bakteryjne oraz n Stanowi potwierdzenie dla pacjentów że leczenie antybiotykowe nie jest konieczne. Randomizowane badania obejmujące ponad 1000 pacjentów wykazały zmniejszenie podawania antybiotyków o ponad 60% po zastosowaniu PCT do podejmowania decyzji o rozpoczęciu antybiotykoterapii w ramach podstawowej opieki zdrowotnej (rys. 8) (3). 16

19 Co ważne, nie zaobserwowano zwiększenia ryzyka zgonu, nawrotu lub niepowodzenia leczenia u pacjentów, a czas powrotu do zdrowia był podobny w obu grupach. W oparciu o te dowody: n U pacjentów z niskim prawdopodobieństwem infekcji bakteryjnej przed testem wynik jednego oznaczenia PCT poniżej wartości odcięcia wynoszącej < 0,25 ng/ml, a na pewno <0,1 ng/ml, wydaje się być wartością bezpieczną przy wykluczaniu infekcji bakteryjnych i w związku z tym pozwala podjąć decyzję o nierozpoczynaniu antybiotykoterapii (rys. 9) (8). n Należy rozważyć monitorowanie stanu pacjenta przez ponowne oznaczenie PCT w ciągu 6-24 godzin u wszystkich pacjentów, u których nastąpiło pogorszenie. n Jeżeli PCT jest > 0,25 ng/ml, a zwłaszcza > 0,5 ng/ml, prawdopodobna staje się infekcja bakteryjna i lekarz powinien rozważyć rozszerzenie oceny diagnostycznej, wprowadzając antybiotykoterapię i ściśle monitorować stan pacjenta. 65% ograniczenie ilości podawanych antybiotyków Pacjenci przyjmujący antybiotyki (%) 100% 80% 60% 40% 20% 0% Dzień 0 Dzień 2 Dzień 4 Dzień 6 Dzień 8 Dzień 10 Dzień 12 Dzień 14 Kontrola 63% 63% 59% 43% 14% 4% 3% 1% PCT 23% 21% 19% 13% 6% 2% 1% 0% Średni czas trwania antybiotykoterapii (dni) Ogólnie Kontrola 4.6 PCT 1.6 Rysunek 8: Stosowanie antybiotyków w jednostkach podstawowej opieki zdrowotnej z PCT (czerwony) i bez PCT (szary). Na podstawie Schuetz P et al. Clin Infect Dis. 2012;55: (3) Dzięki stosowaniu PCT zainicjowano antybiotykoterapię tylko u 23% pacjentów wobec 63% w grupie kontrolnej. Średni czas trwania leczenia wynosił 1,6 dnia w grupie z PCT wobec 4,6 dni w grupie kontrolnej, co wskazuje na zmniejszenie ilości podawanych antybiotyków o ponad 60% (Figure 8). 17

20 PCT JAKO WSPARCIE RACJONALNEJ ANTYBIOTYKOTERAPII Rysunek 9: Proponowany algorytm zastosowania wartości PCT do podejmowania decyzji o antybiotykoterapii w przypadkach łagodnych infekcji niepłucnych (tj. niskiego ryzyka) w jednostkach podstawowej opieki zdrowotnej i na oddziałach SOR. Na podstawie Schuetz P et al: Arch Intern Med 2011;171: (8) Ocena w momencie przyjęcia Wynik PCT (ng/ml) < 0,1 0,1 - < 0,25 0,25 - < 0,5 0,5 Zalecenia dotyczące antybiotykoterapii ZDECYDO- WANIE ZBĘDNA ZBĘDNA ZALECANA ZDECY- DOWANIE ZALECANA Inne wskazania Należy rozważyć rozpoczęcie antybiotykoterapii u pacjentów niestabilnych, z objawami zapalenia płuc, należących do grupy podwyższonego ryzyka (np. POChP GOLD III-IV) lub wymagających hospitalizacji Dalsze leczenie/ inne komentarze Dalsze badania są niezbędne tylko wówczas, gdy objawy nie zanikają po 1-2 dniach. Jeśli obraz kliniczny nie poprawia się, należy rozważyć podanie antybiotyków, jeśli poziom PCT wzrośnie > 0,25 mg/l. Jeśli jest to konieczne, ponowna ocena kliniczna U pacjentów z łagodną infekcją górnych i dolnych dróg oddechowych, leczonych w jednostkach podstawowej opieki zdrowotnej, początkowa wartość PCT pozwala wykluczyć infekcję bakteryjną, a zatem wyklucza konieczność antybiotykoterapii empirycznej. 2 Zastosowanie prokalcytoniny na oddziałach SOR i w szpitalach n ZAPALENIE OSKRZELI, ZAOSTRZENIE POCHP NA ODDZIALE SOR Zapalenie oskrzeli i zaostrzenie POChP mają w większości przypadków podłoże wirusowe. Niemniej jednak pacjenci zbyt często otrzymują leczenie antybiotykowe, dlatego że trudno wykluczyć etiologię bakteryjną w oparciu o badania kliniczne. W badaniach oceniano protokoły PCT w odniesieniu do tych pacjentów i stwierdzono, że u pacjentów, którzy są klinicznie stabilni i są leczeni na oddziale SOR lub w szpitalu, rozpoczęcie antybiotykoterapii powinno być oparte na podstawie obrazu klinicznego oraz wartości PCT > 0,25 ng/ml. 18

21 Jeśli wartość PCT pozostaje niższa, podawanie antybiotyków może zostać wstrzymane, a pacjenci mogą być poddani ponownej ocenie klinicznej bez obawy o ich bezpieczeństwo. Jeśli pacjenci są stabilni klinicznie, należy rozważyć diagnozę alternatywną. Jeśli pacjenci nie są stabilni, należy rozważyć dalszą antybiotykoterapię. Jeśli stan zdrowia pacjentów nie ulegnie poprawie w krótkim okresie obserwacji (6-12 godzin), zalecane jest dokonanie ponownej oceny klinicznej i ponowne oznaczenie PCT. (rys. 11, strona 21). Koncepcja ta była oceniana w różnych badaniach obejmujących ponad 1000 pacjentów z zapaleniem oskrzeli oraz zaostrzeniem POChP. (3) Badania wykazały, że niepotrzebne stosowanie antybiotyków zmniejszyło się o 50% u pacjentów z zapaleniem oskrzeli i o 65% u chorych na POChP przy podobnych wynikach w kategoriach przeżywalności, ryzyka przyjęcia na OIOM, wystąpienia powikłań choroby, nawrotów zakażenia i przywrócenia czynności płuc (FEV1). Pacjenci z zapaleniem oskrzeli lub zaostrzeniem POChP i niskim poziomem PCT nie wymagają antybiotykoterapii, pod warunkiem że nie istnieją inne wskazania. W ciężkiej postaci POChP można nadal rozważać leczenie empiryczne u pacjentów z ostrą postacią choroby n POZASZPITALNE ZAPALENIE PŁUC NA ODDZIALE SOR Największa ilość danych klinicznych dotyczących stosowania PCT przy podejmowaniu decyzji o leczeniu antybiotykowym pochodzi z randomizowanych badań dedykowanych racjonalnej antybiotykoterapii obejmujących ponad pacjentów z pozaszpitalnym zapaleniem płuc (PZP) ((3). Na podstawie tych badań, poziom PCT > 0,25 ng/ml wyraźnie sugeruje, że zakażenie bakteryjne jest prawdopodobne i należy szybko wdrożyć antybiotykoterapię. Jeśli wynik oznaczenia PCT dostępny jest w ciągu 1-2 godzin od momentu przyjęcia pacjenta, podczas podejmowania decyzji o rozpoczęciu leczenia antybiotykowego można brać pod uwagę początkowy poziom PCT. W innych sytuacjach, w których czas oczekiwania na wynik oznaczeń PCT jest dłuższy, zainicjowanie antybiotykoterapii powinno opierać się na podejrzeniach klinicznych, a decyzję o przerwaniu podawania antybiotyków należy uzależnić od poziomu PCT. U pacjentów, u których rozpoczęto podawanie antybiotyków, należy ponownie wykonywać testy w kierunku PCT co 2 dni w celu monitorowania przebiegu leczenia. Jeśli pacjent wykazuje oznaki powrotu do zdrowia, a PCT zmalało do < 0,25 ng/ml (lub co najmniej o około 80-90% w porównaniu z największą wartością), można bezpiecznie odstawić antybiotyki. 19

22 PCT JAKO WSPARCIE RACJONALNEJ ANTYBIOTYKOTERAPII Procedury te prowadziły do znacznego zmniejszenia ilości podawanych antybiotyków o prawie 40% bez negatywnego wpływu na wyniki leczenia i bez zwiększania ryzyka nawrotu infekcji (rys. 10). Znacznie podwyższony poziom PCT oznacza, w tej sytuacji, większe prawdopodobieństwo bakteriemii oraz cięższego zakażenia niż oczekiwano na podstawie objawów klinicznych. 37% ograniczenie ilości podawanych antybiotyków Pacjenci przyjmujący antybiotyki (%) 100% 80% 60% 40% 20% 0% Dzień 0 Dzień 2 Dzień 4 Dzień 6 Dzień 8 Dzień 10 Dzień 12 Dzień 14 Kontrola 99% 97% 93% 85% 67% 45% 30% 19% PCT 90% 84% 68% 48% 30% 19% 12% 7% Średni czas trwania antybiotykoterapii (dni) Kontrola PCT Ogólnie Rysunek 10: Stosowanie antybiotyków u pacjentów z PZP z PCT (czerwony) i bez PCT (szary). Na podstawie Schuetz P, et al. Clin Infect Dis 2012;55: (3) Dzięki wynikom oznaczeń PCT pacjenci byli poddawani leczeniu przez średnio 7 dni w porównaniu do 11,1 dni w grupie kontrolnej, co wskazuje na zmniejszenie podawania ilości antybiotyków o około 40 % (Figure 10). U pacjentów z podejrzeniem zapalenia płuc w oparciu o obecność nacieków zapalnych nieulegających zmianom (w ciągu godzin) poziom PCT wynoszący <0,1 ng/ml, a nawet 0,1 ng/ml do < 0,25 ng/ml świadczy o braku typowej infekcji bakteryjnej. Lekarze powinni wtedy rozważyć uwzględnienie innych chorób w diagnostyce różnicowej, takich jak zatorowość płucna, ostra niewydolność serca (ONS), idiopatyczne zarostowe zapalenie oskrzelików z organizującym się zapaleniem płuc (BOOP), zapalenie płuc wywołane przez Pneumocystis jiroveci (PJP) oraz wirusowe zapalenie płuc. W okresie sezonu grypowego ważnym wskazaniem diagnostycznym może być grypa. Jeśli podawanie antybiotyków zostało początkowo wstrzymane, należy ponownie skontrolować PCT po upływie 6-24 godzin. Jeżeli stężenie PCT wynosi < 0,25 ng/ml, ale infekcja bakteryjna jest nadal wysoce prawdopodobna na podstawie objawów klinicznych lub wyników badań mikrobiologicznych, 20

23 należy rozważyć rozpoczęcie antybiotykoterapii, szczególnie u pacjentów należących do grupy podwyższonego ryzyka wystąpienia komplikacji. Jeśli poziom PCT pozostaje niski w okresie obserwacji, należy rozważyć wcześniejsze odstawienie antybiotyków, jak również dalsze postępowanie diagnostyczne w kierunku innych chorób. (rys. 11) (8). Rysunek 11: Proponowany algorytm wykorzystania wartości PCT do podejmowania decyzji o antybiotykoterapii u pacjentów Z UMIARKOWANIE CIĘŻKIMI INFEKCJAMI PŁUC (tj. umiarkowanym ryzykiem) przyjętych do szpitala lub na SOR. Na podstawie Schuetz P et al. Arch Intern Med 2011;171(15): (8) Ocena w momencie przyjęcia Wynik PCT (ng/ml) < 0,1 0,1 - < 0,25 0,25 - < 0,5 0,5 Zalecenia dotyczące antybiotykoterapii ZDECY- DOWANIE ZBĘDNA ZBĘDNA ZALECANA ZDECY- DOWANIE ZALECANA Inne wskazania Należy rozważyć alternatywną diagnozę lub rozpoczęcie antybiotykoterapii u pacjentów niestabilnych, z objawami zapalenia płuc i należących do grupy wysokiego ryzyka niepożądanego wyniku leczenia (np. stopień IV-V PSI, immunosupresja) lub w przypadku istnienia silnych dowodów zakażenia bakteryjnego. Dalsze leczenie/ inne komentarze Kolejna ocena co 2-3 dni Należy ponownie ocenić stan pacjenta i ponownie skontrolować poziom PCT po 6 do 12 godzin, jeśli nie obserwuje się poprawy obrazu klinicznego. Aby podjąć właściwą decyzję dotyczącą antybiotykoterapii, należy kontrolować poziom PCT co 2-3 dni. Wynik PCT (ng/ml) < 0,1 0,1 - < 0,25 0,25 - < 0,5 0,5 Zalecenia dotyczące antybiotykoterapii Inne wskazania ZAPRZE- STANIE ANTY- BIOTYKOTERAPII JEST ZDECYDOWANIE ZALECANE ZAPRZE- STANIE ANTY- BIOTYKOTERAPII JEST ZALECANE Należy rozważyć kontynuowanie antybiotykoterapii u pacjentów niestabilnych. KONTYNUO- WANIE ANTY- BIOTYKOTERAPII JEST ZALECANE KONTYNUO- WANIE ANTY- BIOTYKOTERAPII JEST ZDECYDOWANIE ZALECANE Dalsze leczenie/ inne komentarze Jeśli jest to konieczne, należy ponownie ocenić stan pacjenta. Jeśli poziom PCT nie spadł znacząco, należy podejrzewać niepowodzenie leczenia Monitorowanie poziomu PCT w przypadkach pozaszpitalnego zapalenia płuc (PZP) pozwala skrócić czas trwania leczenia. 21

24 PCT JAKO WSPARCIE RACJONALNEJ ANTYBIOTYKOTERAPII 3 Zastosowanie prokalcytoniny na oddziałach OIOM n SEPSA NA ODDZIAŁACH OIOM U najciężej chorych pacjentów z podejrzeniem ciężkiego zakażenia bakteryjnego nie należy opóźniać antybiotykoterapii empirycznej. Niemniej jednak, początkowy poziom PCT < 0,5 ng/ml jest mocnym argumentem przeciwko infekcji bakteryjnej i należy rozważyć inne rozpoznania, w tym etiologię wirusową. Odpowiednią strategią w tej grupie pacjentów wydaje się być ostrożna ocena kliniczna i okresowe monitorowanie (co 1-2 dni) poziomu PCT po rozpoczęciu leczenia antybiotykowego (rys. 12). n Spadek poziomu PCT do < 0,5 ng/ml lub o co najmniej 80-90% od wartości szczytowej są dosyć zachowawczymi wartościami odcięcia pozwalającymi wstrzymać antybiotykoterapię w populacji wrażliwej, pod warunkiem że pacjenci pozytywnie reagują na leczenie (8). n Jeżeli stężenie PCT nie maleje o około 50% co 1-2 dni, należy podejrzewać niepowodzenie leczenia i zaleca się ponowną ocenę pacjenta. W badaniach klinicznych z udziałem ponad 500 pacjentów z oddziałów OIOM tego typu procedury pozwoliły skrócić średni czas trwania antybiotykoterapii z 12 do 8 dni przy podobnych wynikach leczenia pacjentów, a w niektórych badaniach pozwoliły także skrócić czas pobytu na OIOM (3). Początkowy niski poziom PCT sugeruje, że bardziej prawdopodobne są inne, niezakaźne rozpoznania. Monitorowanie zmian PCT pozwala lekarzom na bezpieczne skrócenie czasu trwania leczenia antybiotykowego. Zawsze należy rozważyć wdrożenie w odpowiednim czasie antybiotykoterapii empirycznej u pacjentów OIOM z sepsą. 22

25 Rysunek 12: Proponowany algorytm wykorzystania wartości PCT do podejmowania decyzji o antybiotykoterapii u pacjentów Z OSTRYMI INFEKCJAMI (tj. wysokim ryzykiem, sepsą) przyjętych na OIOM. Na podstawie Schuetz P et al. Arch Intern Med 2011;171(15): (8) Ocena w momencie przyjęcia Wynik PCT (ng/ml) < 0,25 0,25 - < 0, < 1,0 1,0 Zalecenia dotyczące antybiotykoterapii ZDECY- DOWANIE ZBĘDNA ZBĘDNA ZALECANA ZDECY- DOWANIE ZALECANA Inne wskazania Dalsze leczenie/ inne komentarze Zalecane jest leczenie empiryczne wszystkich pacjentów z podejrzeniem infekcji Należy rozważyć diagnozę alternatywną. Zalecana jest ponowna ocena stanu pacjentów i monitorowanie poziomu PCT co 2 dni Aby podjąć właściwą decyzję dotyczącą antybiotykoterapii, należy dokonać ponownej oceny stanu pacjentów i monitorować poziom PCT co 2 dni. Kolejna ocena co 2-3 dni Wynik PCT (ng/ml) < 0,25 lub spadek o >90% 0,25 - < 0,5 lub spadek o 80% 0,5 i spadek o <80% 1,0 i wzrost PCT Zalecenia dotyczące antybiotykoterapii Inne wskazania ZAPRZESTANIE ANTYBIO- TYKOTERAPII JEST ZDECYDOWANIE ZALECANE ZAPRZESTANIE ANTYBIO- TYKOTERAPII JEST ZALECANE Należy rozważyć kontynuowanie antybiotykoterapii u pacjentów niestabilnych. KONTYNUO- WANIE ANTYBI- OTYKOTERAPII JEST ZALECANE KONTYNUO- WANIE ANTYBI- OTYKOTERAPII JEST ZDECYDOWANIE ZALECANE Dalsze leczenie/ inne komentarze Jeśli jest to konieczne, należy ponownie ocenić stan pacjenta. Jeśli poziom PCT nie spadł znacząco, należy rozważyć niepowodzenie leczenia 23

26 PCT JAKO WSPARCIE RACJONALNEJ ANTYBIOTYKOTERAPII n KOMPLIKACJE ZAKAŹNE U PACJENTÓW CHIRURGICZNYCH ODDZIAŁÓW OIOM U pacjentów z podejrzeniem zakażenia w trakcie leczenia, po poważnej operacji chirurgicznej lub urazie stosowanie biomarkerów takich jak PCT, może być ograniczone, ponieważ poziomy biomarkerów można wyjaśnić odpowiedzią cytokinową na uraz i niekoniecznie muszą one wskazywać na podłoże zakaźne. W tej sytuacji znacznie ważniejsza od wartości początkowych po operacji jest kinetyka biomarkera, jak w przypadku PCT. n Poziom PCT u pacjentów po zabiegach chirurgicznych natychmiast wzrasta z powodu stresu chirurgicznego. Jednak w przypadku braku powikłań powinien być obserwowany jego gwałtowny spadek (50 % co drugi dzień). n Jeśli poziom PCT nadal wzrasta po upływie 24 godzin lub zmniejsza się powoli, można spodziewać się powikłań zakaźnych (rys. 13) (33). Monitorowanie poziomu PCT w okresie pooperacyjnym pozwala uzyskać istotne diagnostycznie informacje. Badania sugerują, że PCT jest przydatna w diagnostyce różnicowej zakaźnych i niezakaźnych przyczyn gorączki po operacjach ortopedycznych (34). n Wzrost stężenia PCT w okresie 3-4 dni po operacji lub po urazie może wskazywać na wtórne zakażenia bakteryjne. n Jeśli antybiotykoterapia została wdrożona w okresie pooperacyjnym na podstawie podejrzenia klinicznego, monitorowanie PCT ułatwia wczesne odstawienie antybiotyków u pacjentów wykazujących pozytywną reakcję na leczenie i spadek poziomu PCT (35) Infekcja Kontrola Prokalcytonina (ng/ml) Okres po zabiegu w dniach Rysunek 13: Porównanie poziomu PCT u pacjentów z komplikacjami (zakażenie) i bez komplikacji w okresie pooperacyjnym Na podstawie Jebali MA et al. Anesthesiology 2007;107: (33) 24

27 * PRZYKŁAD: Monitorowanie wartości PCT u pacjentów pooperacyjnych Podjęcie decyzji o relaparotomii w przypadku wtórnego zapalenia otrzewnej jest trudne. Jednak niezwykle ważne jest wczesne monitorowanie źródeł uporczywych infekcji w jamie brzusznej. Wczesne rozpoznanie uporczywego i nawracającego zakażenia oparte wyłącznie na parametrach klinicznych i biomarkerach stanu zapalnego, takich jak białko C-reaktywne, jest ograniczone w okresie pierwszych 48 godzin po operacji z powodu wpływu urazu okołooperacyjnego, procedur anestezjologicznych i konieczności stosowania mechanicznej wentylacji, działania leków uspokajających i znieczulenia. Badania kliniczne wykazały, że monitorowanie poziomu PCT w tym przypadku poprawia stratyfikację ryzyka, a u pacjentów, u których skutecznie operacyjnie usunięto ognisko zakażenia podczas laparotomii, obserwowano znaczne zmniejszenie stężenia PCT w surowicy. U osób z utrzymującym się zakażeniem poziom PCT w surowicy nie spadał. Sugeruje się, że spadek poziomu PCT o wartość < 1,03 pomiędzy 1 a 2 dniem po operacji wskazuje wyraźnie na nieudane usunięcie ogniska zakażenia (36) Monitorowanie poziomu PCT w okresie pooperacyjnym jest pomocne dla wczesnego wykrywania powikłań i prowadzenia antybiotykoterapii. 25

28 IV NAJCZĘŚCIEJ ZADAWANE PYTANIA FAQ 1 Czy poziom prokalcytoniny może być fałszywie wysoki w przypadku braku zakażenia bakteryjnego lub fałszywie niski przy zakażeniu bakteryjnym? n Niespecyficzny wzrost stężenia PCT w przy braku zakażenia bakteryjnego może być obserwowany w przypadku dużego stresu, np. po ciężkim urazie, wstrząsie kardiogennym lub operacji. W takich sytuacjach wartości PCT są zazwyczaj tylko umiarkowanie podwyższone i wykazują gwałtowny spadek w czasie kolejnych oznaczeń. n Z drugiej strony, fałszywie niski poziom PCT może być obserwowany we wczesnym okresie infekcji lub przy zakażeniach zlokalizowanych (np. w ropniach), a wartości PCT rosną w czasie kolejnych oznaczeń. W tych przypadkach już niewielki wzrost PCT może wskazywać na etiologię zakaźną. W związku z tym, niezbędne są oznaczenia PCT testami o wysokiej czułości, ponieważ pozwalają one monitorować niewielkie zmiany PCT przy bardzo niskich stężeniach a większa czułość testu oznacza wyższe bezpieczeństwo pacjenta. Poziomy PCT powinny zostać uwzględnione w procedurach klinicznych i być stosowane w połączeniu z wnikliwą oceną kliniczną. 26

29 OGRANICZENIA KLINICZNE PCT Podwyższone poziomy PCT nie zawsze muszą być związane z ogólnoustrojowym zakażeniem bakteryjnym Opisano kilka przypadków, w których poziom PCT może być podwyższony z przyczyn niebakteryjnych. Obejmują one: n Noworodki <48 godzin życia (fizjologicznie podwyższony poziom PCT) (37) n Zespół ostrej niewydolności oddechowej. n Pierwsze dni po poważnych urazach, poważnych interwencjach chirurgicznych, ciężkich oparzeniach, leczeniu przeciwciałami OKT3 i innymi lekami stymulującymi wydzielanie cytokin prozapalnych. (38) n Inwazyjne zakażenia grzybicze lub ostre infekcje Plasmodium falciparum (38) n Długotrwały lub ciężki wstrząs kardiogenny, długotrwałe, ciężkie anomalie perfuzji narządów, drobnokomórkowy rak płuc, rak rdzeniasty komórek C tarczycy. (38) Niski poziom PCT nie wyklucza automatycznie obecności zakażenia bakteryjnego. Niskie poziomy PCT można obserwować w czasie wczesnej fazy infekcji, w przypadku infekcji zlokalizowanych i podostrego zapalenia wsierdzia. Niezbędne jest więc dalsze monitorowanie i ponowne oznaczenie PCT w przypadku klinicznego podejrzenia zakażenia lub utrzymujących się dolegliwości. 2 Czy prokalcytonina jest wartościowym biomarkerem u pacjentów z obniżoną odpornością? Użyteczność PCT u pacjentów z gorączką neutropeniczną oceniano w różnych badaniach. Wynik przeglądu systematycznego 30 artykułów dotyczących tego zagadnienia wskazuje, że PCT ma wartość jako narzędzie diagnostyczne i prognostyczne u chorych z gorączką nautropeniczną. Jednak ze względu na różnice w populacjach pacjentów i warunkach przeprowadzania badań, niezbędne są dalsze analizy. (39) Istotne jest, że wytwarzanie PCT wydaje się nie być osłabione przez kortykosteroidy i produkcja PCT nie jest związana z białymi krwinkami. Badania obejmujące 102 ciężko chorych pacjentów oddziału intensywnej opieki medycznej (OIOM) z zakażeniem ogólnoustrojowym wykazało znacząco niższe stężenie CRP i IL-6, ale podobny poziom PCT u pacjentów leczonych kortykosteroidami systemowymi (od 20 do 1500 mg/dobę prednizonu, pozajelitowo) w porównaniu do pacjentów nieleczonych (40). 27

30 NAJCZĘŚCIEJ ZADAWANE PYTANIA FAQ Obserwacje te zostały potwierdzone u zdrowych ochotników płci męskiej otrzymujących różne dawki prednizolonu (do 30 mg/dzień) przed wywołaniem zespołu posocznicopodobnego indukowanego iniekcjami lipopolisacharydów (LPS) Escherichia coli (41). Podczas gdy inne biomarkery były w znaczny sposób hamowane zależnie od dawki, poziomy PCT nie wykazywały zmian w okresie badania. Badania obserwacyjne sugerują, że PCT może wspierać proces diagnostyczny u pacjentów z obniżoną odpornością, a kortykosteroidy nie mają wpływu na stężenie PCT. 3 Czy oznaczenia PCT są opłacalne? Ważnym czynnikiem przy wprowadzaniu nowego testu diagnostycznego jest jego koszt w odniesieniu do możliwości osiągnięcia oszczędności. Ostatnie metaanalizy wykazały, że oznaczenia PCT na oddziałach intensywnej opieki medycznej (OIOM) są opłacalne, jeśli są wykorzystywane do podejmowania decyzji dotyczących antybiotykoterapii, ze względu na (42, 43) wysokie koszty antybiotyków u pacjentów krytycznie chorych. Ponadto badania przeprowadzone na oddziałach OIOM wykazały skrócenie czasu pobytu o około 1,5 dnia, co było czynnikiem istotnym w niektórych, lecz nie we wszystkich badaniach. (43) U pacjentów oddziałów ogólnych czas pobytu w szpitalu skraca się o około 0,5 dnia. (3) Co ważniejsze należy wziąć pod uwagę koszty wtórne wynikające z działań niepożądanych oraz rozwój mechanizmów antybiotykooporności. Zjawiska te występują nie tylko na poziomie pacjenta, ale także na poziomie populacji. Koszty wynikające ze stosowania PCT obejmują zmniejszenie ilości podawanych antybiotyków, skrócenie czasu pobytu w szpitalu, ograniczenie ryzyka wystąpienia działań niepożądanych i rozwoju bakterii wieloopornych. 28

31 WYTYCZNE OBECNIE OBOWIĄZUJĄCE WYTYCZNE Na podstawie dostępnej literatury najnowsze wytyczne krajowe i międzynarodowe dostosowały sposób stosowania PCT do potwierdzenia lub wykluczenia ciężkich zakażeń bakteryjnych, monitorowania stanu pacjentów i podejmowania decyzji dotyczących antybiotykoterapii. n Ostatnia nowelizacja Surviving Sepsis Campaign z 2012 roku opowiada się za stosowaniem niskiego poziomu PCT do wykluczania zakażeń u pacjentów z zespołem ogólnoustrojowej reakcji zapalnej (SIRS). Wytyczne sugerują, że niskie wartości stężeń prokalcytoniny są pomocą dla lekarza klinicysty przy podejmowaniu decyzji o odstawieniu antybiotyków, gdy nie ma empirycznych dowodów infekcji (stopień 2C). (44) n Co więcej, najnowsze wytyczne European Respiratory Guidelines 2012 roku podkreślają, że PCT powinna być stosowana do monitorowania leczenia antybiotykowego pacjentów. W szczególności stwierdzono, że biomarkery mogą pomóc podjąć decyzję dotyczącą czasu leczenia przez zastosowanie wstępnie określonych zasad zaprzestania antybiotykoterapii. Wykazano, że zasady takie sprawdzają się nawet w najcięższych przypadkach, w tym w przypadkach zapalenia płuc ze wstrząsem septycznym, nawet jeśli lekarze mogą podejmować decyzje niezgodne z tymi zasadami. (45) n Wytyczne niemieckiego towarzystwa ds. posocznicy z 2011 roku zalecają stosowanie PCT w celu potwierdzenia lub wykluczenia zakażenia ogólnoustrojowego u pacjentów z podejrzeniem klinicznym, ponieważ badania wielokrotnie wykazały, że niski poziom PCT pozwala wiarygodnie wykluczyć posocznicę z wysoką ujemną wartością predykcyjną, a wysoki poziom PCT przemawia za obecnością infekcji/sepsy (46). n Podobnie, wytyczne dotyczące posocznicy na szpitalnych oddziałach ratunkowych obowiązujące w Szwecji, Stanach Zjednoczonych, Chinach i Hiszpanii także obejmowały PCT. (47-49) W 2008 roku American College of Critical Care Medicine oraz Infectious Diseases Society of America zaktualizowały swoje wytyczne dotyczące oceny gorączki u krytycznie chorych pacjentów dorosłych i włączyły PCT jako bardziej czuły test służący do wczesnego wykrywania zakażeń bakteryjnych i posocznicy u pacjentów podczas pierwszego dnia pobytu na OIOM. (47) Hiszpańskie wytyczne z 2007 roku podkreślają znaczenie wykorzystania biomarkerów dla wczesnego rozpoznania sepsy i dodają wysoki poziom PCT w osoczu do listy objawów przedmiotowych i podmiotowych w rozpoznaniu sepsy (48). 29