PROKALCYTONINA. Małgorzata Mikaszewska-Sokolewicz

Transkrypt

1 PROKALCYTONINA Małgorzata Mikaszewska-Sokolewicz I Klinika Anestezjologii i Intensywnej Terapii WUM Kierownik Kliniki Doc dr hab. med. Tomasz Łazowski

2 Zakażenie Zakażenie jest złożonym zjawiskiem w którym odpowiedź organizmu o przybiera różne nasilenie. Uogólnione zakażenie ( sepsa/ ciężka sepsa) jest stanem zagrożenia życia i wyzwaniem dla zespołu leczącego pacjenta: Chorobowość Śmiertelność Koszt leczenia Koszt rehabilitacji Angus DC, et al. Crit Care Med 2001;29: ; Linde-Zwirble et al Crit Care Med 2004;8:

3 Sepsa Odpowiedź organizmu na zakażenie Reakcje obrone w sepsie ulegają nasileniu uruchamiając kaskadę reakcji zapalnych i wykrzepiania wewnatrznaczyniowego. Hotchkiss & Karl, N Engl J Med 2003;348: ;Balk R. Crit Care Clin 2000;16: ;

4 Kliniczne potwierdzenie sepsy SIRS = the Systemic Inflammatory Response Syndrome Dwa ( lub więcej, z wymienionych objawów: Temperatura ciała>38 C lub <36 C Tachycardia, tętno >90 uderzeń/minutę Tachypnoe, częstość oddechów >20/min or PaCO 2 <32 mm Hg WBC >12,000 lub <4,000 mm 3 lub >10% leukocytów pałeczkowatych Bone RC, et al. Chest 1992;101:

5 Sekwencja zmian klinicznych Czas- nieprzewidywalny Zakażenie Sepsa Ciężka Sepsa MODS Wysoka śmiertelność 30-80%

6 Mężczyzna lat 83, zgłosił się do szpitala z powodu osłabienia i bólu w nadbrzuszu trwającego około 48godzin W dniu przyjęcia w stanie średnio-ciężkim, w pełnym kontakcie logicznym, wydolny krążeniowo i oddechowo z łagodnymi dolegliwościami bólowymi nadbrzusza i w klp. Rozpoznano zawał ściany dolnej (TNI 0,12, potem 0,82; zaburzenia kurczliwości ściany dolnej i tylnej w ECHO).

7 W kolejnej dobie pogarszający się stan chorego, zaburzenia świadomości, hipotensja, tachypnoe. W rtg klp obraz obrzęku płuc, narastające parametry zapalne (PCT 210 CRP120 ). Rozpoznano dodatkowo sepsę o nieustalonym punkcie wyjścia (brak cech zapalenia układu moczowego, 2x konsultowany chirurgicznie z wykluczeniem niedrożności, brak cech IZW w TEE).

8 Zapalenie płuc (?)- najbardziej prawdopodobne ognisko zakażenia bakteryjnego. Mimo leczenia diuretykami, dopaminą, a później również noradrenaliną stopniowe pogarszanie się stanu chorego, postępująca retencja CO2. W godzinach rannych pacjenta przewieziono do OIT (zaintubowany na oddechu własnym).

9 Czy pacjent ma objawy reakcji zapalnej? Czy pacjent ma objawy nowego zakażenia? Czy pacjent ma objawy niewydolności wielonarządowej?

10 WBC CRP PCT

11 Patofizjologia ciężkiej sepsy Ogólnoustrojowa Rekacja zapalna Zaburzenia krzepnięcia Zaburzenia fibrynolizy

12 PCT jest markerem, pobudzanym przede wszystkim przez Infekcję Bakteryjną, powodującą Zapalenie Ogólnoustrojowe. Jest to Sepsa

13 Po raz pierwszy PCT została opisana w 1993 r. Opisano wzrost stężenia prokalcytoniny po injekcji dożylnej endotoksyny ( cytokin prozapalnych). Zainteresowanie PCT spowodowało lawinowy wzrost publikacji.

14 Wielu autorów podkreśla nadrzędną role PCT w diagnostyce sepsy : Bardziej specyficzna niż inne markery Stabilna w próbce krwi Oznaczenie : łatwe proste i niedrogie Wyniki dostępne od razu

15 PCT Masa cząsteczkowa 12,6 kda 114 aminokwasów Prohormon

16 Poza tarczycą występuje w Nadnerczach Śledzionie Rdzeniu kręgowym Mózgu Wątrobie Trzustce Okrężnicy Płucach Tkance tłuszczowej Jądrach Żołądku

17 W sepsie bakteryjnej gen kalcytoniny Calc-1 ( mrna) jest pobudzany intensywniej niż geny dla innych cytokin takich jak TNF alfa, IL-1beta, IL-6

18 W sepsie wzrasta poziom PCT ale nie kalcytoniny Inna droga PCT nie jest magazynowana w pęcherzykach wydzielniczych Prekursory kalcytoniny są wydzielane natychmiast (PCT i proadrenomedulina) HSP ( Hit schock proteins) wiazą kalcytoninę

19 PCT w superczułym zakresie (pg/ml) Kontrolne Brak Infekcji Infekcja PCT (pg/ml) Morgenthaler i wsp.: Clin Lab (2002) 48:

20 EBM (Medycyna Oparta na Dowodach) n = 25 Iloraz szans (OR) dla PCT = 14,2 ( 14-krotnie zwiększone ryzyko infekcji ze stanem zapalnym, ( o dowolnym natężeniu) przy podniesionym PCT) Badania porównujące CRP i PCT: (n = 15 badań) OR dla PCT: 12,1 OR dla CRP: 5,7 Uzzan i wsp., CCM

21 Ciężkość Sepsy: Kryteria ACCP/SCCM (ng/ml) brak SIRS PCT SIRS Sepsa Ciężka Sepsa (mmol/l) 32, ,2 Wstrząs Septyczny (mg/l) Mleczan brak SIRS CRP SIRS Sepsa Ciężka Sepsa Wstrząs Septyczny Castelli i wsp. Critical Care brak SIRS SIRS Ciężka Wstrząs Sepsa Sepsa Septyczny

22 Poziom PCT może być podwyższony z przyczyn innych niż zakażenie. pierwsze dni po - odniesieniu poważnego urazu, - przeprowadzeniu poważnej interwencji chirurgicznej, - doznaniu ciężkich oparzeń, - po rozpoczęciu leczenia przeciwciałami OKT3 lub lekami stymulującymi wydzielanie cytokin prozapalnych, -urodzeniu (noworodki młodsze niż 48 godzin). pacjentów cierpiących na - przedłużający się lub ciężki wstrząs kardiogenny, -przedłużające się ciężkie zaburzenia perfuzji narządów, - drobnokomórkowego raka płuca lub raka rdzeniastego komórek C tarczycy. Stąd też poziomy PCT należy zawsze interpretować w kontekście sytuacji klinicznej pacjenta!

23 PCT jako marker sepsy, który może być wykorzystywany dla różnych wskazań, np.: - wczesne rozpoznanie sepsy - potwierdzenie diagnozy sepsy - ocena ciężkości sepsy - analiza ryzyka i prognozy - wskaźnik dla rozpoczęcia lub zakończenia terapii antybiotykiem.

24 Opis przypadku Mężczyzna lat 20 Początek choroby: podczas wyjazdu na biwak szczególnie dokuczało mu uczucie zimna i ogólne rozbicie. Następnie wystąpiły bóle gardła nasilające się przy połykaniu, pokasływanie, bardzo silne bóle głowy, karku oraz bóle w nadbrzuszu. W nocy 01/ wystąpiły bardzo silne dreszcze, zlewne poty oraz bóle mięśni grzbietu (zakwasy po intensywnych ćwiczeniach)

25 Badanie podmiotowe Chory miał wrażenie że gorączkuje, ale nie mierzył temperatury szybki w zrost temperatury z 36 do 40,5C z silnymi dreszczami, poceniem się i biegunką ( 2 x oddał wodnisty stolec bez śluzu i krwawienia o prawidłowym zabarwieniu). Utrzymywał się kaszel ( bez plwociny) i bolesne połykanie.

26 Badanie podmiotowe brak poprawy stanu ogólnego, subiektywne pogorszenie; powrócił do domu; otrzymał nawodnienie, nastąpiła poprawa ponowny wzrost temperatury z dreszczami i centralizacją krążenia, nudności wymioty i biegunka - przywieziony do szpitala do OIT.

27 Badanie przedmiotowe Masa ciała 57kg wzrost 173 BMI 19 kg/m 2 Obustronnie powiększone węzły chłonne okolicy kąta żuchwy i pachowe ( drobne ruchome, nie związane z podłożem) Przebarwienie skóry okolicy lewego kata łopatki

28 Badanie przedmiotowe Rozpulchnione śluzówki jamy ustnej niewielka ilość śluzowo-ropnej wydzieliny na tylnej ścianie gardła Tachypnoe 20-22/min, osłuchowo szmer pęcherzykowy brak szmerów patologicznych

29 Badanie przedmiotowe Miarowy rytm serca, zatokowy, głośne prawidłowo akcentowane tony serca, tętno na tętnicach obwodowych dobrze wyczuwalne Brzuch zapadnięty, miękki, tkliwy w prawym nadbrzuszu, wątroba powiększona ( 2 palce) brak objawów otrzewnowych, zachowana perystaltyka

30 Badania dodatkowe USG żył szyjnych Zakrzepica żyły szyjnej wewnętrznej prawej 50% oraz odgalęzienia żyły szyjnej wewnetrznej lewej

31 Badania dodatkowe TK Powiększone węzły chłonne, szyi W dolnych segmentach obustronnie zlewające się konsolidacje z obszarami mlecznej szyby z powietrznym bronchogramem słabo ograniczone konsolidacje z kawitacją- najpewniej ogniska o charakterze grzybiczym, wolny płyn w jamie opłucnowej P>L, poszerzenie pnia płucnego. Hepato - splenomegalia, torbiel miąższu wątroby, wolny płyn w jamie otrzewnowej

32 Badania dodatkowe TK w kierunku na zatorowość Brak ubytków wypełnienie naczyń płucnych Płyn w prawej jamie opłucnowej w szczycie prawego płuca dwa guzki o średnicy 20 mm z rozpadem w 6 segmencie lity guzek średnicy 13mm zlewne zagęszczenia miąższowe w segmencie podstawnym. Zagęszczenia zapalne w tylnej części dolnego płata płuca lewego (L>P) trzy jamy o średnicy 18mm

33 Badania mikrobiologiczne Krew Fusobacterium necroforum/nucleatum Micrococcus Wymaz z gardła Candida albicans

34 WBC 200 CRP PCT 0

35 Sepsa jest stanem zagrożenia życia Powikłania najczęściej są następstwem infekcji płucnej ale rozwijają się w mniejszym lub większym stopniu w każdej infekcji Niedoszacowana zarówno pod kątem złożoności procesu chorobowego, trudności terapeutycznych jak i ryzyka zgonu Problemem jest wczesna diagnostyka

36 Potwierdzenie infekcji we wczesnym stadium choroby Badania Microbiology mikrobiologiczne (blood culture) Badania Imaging radiologiczne (x-ray, hr-ct) Molecular Badania biological molekularne testing Low sensitivity (often negative/ >35%) Nis Low specificity (problem to differentiate between ka invasive infection, colonization, and contamination) Time kontaminacji to result too slow (availability of result delayed by 1-3 days too late for initial treatment decision) Niska specyficzność ( ujemne wyniki >35% nie różnicuje infekcji, kolonizacji, Wynik po 1-3 dniach Dostępność przy łóżku, często nie identyfikuje ogniska Availability, costs, sometimes no source detected Dostępność, Availability, costs, koszt, time czas to result oczekiwania na wynik Badania Biopsy histopatologiczne- Biopsja Inwazyjne, Invasive, relatively względnie expensivedrogie

37 Inne testy diagnostyczne WBC Endotoxin IL-6 IL-10 TNF CRP PCT

38 PCT jest testem który pozwala różnicować pomiędzy SIRS i ciężką sepsą wykaże korelację z ciężkością choroby

39 Zależność pomiędzy śmiertelnością i opóźnieniem terapii

40 Diagnozowanie sepsy, ciężkiej sepsy i wstrząsu septycznego 1 PCT CRP Czułość Müller B, i wsp. Crit Care Med (2000) 28: Stan Zapalny i Sepsa IL-6 Kwas mlekowy 0 1 Specyficzność 0

41

42 Zatwierdzenie PCT przez FDA.wraz z innymi testami laboratoryjnymi i klinicznymi" w ocenie ryzyka sepsy i wstrząsu septycznego u krytycznie chorych pacjentów przy przyjęciu do OIT

43 PCT i CRP w sepsie: korelacja z APACHE II i SOFA PCT PCT ng/ml APACHE II < > 30 Ocena SOFA * * * * CRP CRP mg/l APACHE II * n=2 n=54 n=193 n=67 < > 30 Ocena SOFA * n=2 n=161 n=106 n= Meisner i wsp. Crit Care (1999) M. Meisner

44 Narastanie endotoksemii i ciężkości sepsy <0.4 (n=367) (n=228) >0.6 (n=262) ICU LOS (dni) P=0.04 APACHE II P<0.001 % Szpital zgony P=0.05 % ICU zgony P=0.04 P* WBC (% nieprawidłowych) P<0.001 % wstrząsu P<0.001 % Hipoksji P=0.005 Marshall et al. the Medic trial J Infect Dis 2004;190:527 *p wartości porównywane < 0.4 i > 0.6

45 Stosowanie prokalcytoniny w pediatrycznych oddziałach ratunkowych do wczesnego diagnozowania inwazyjnych infekcji bakteryjnych u niemowląt z gorączką. Fernandez Lopez A, Cubells i wsp. Pediatr. Infect Dis J 2003;22: Metody i Pacjenci: 445 dzieci, Wiek 1-36 miesięcy, z gorączką Grupy: Prospektywne badanie wieloośrodkowe, retrospektywny pomiar PCT i ostateczna diagnoza 1. Infekcja Wirusowa: bez superinfekcji bakteryjnej 2. Zakażenie miejscowe: Angina/ropnie, ostre zapalenie ucha środkowego, zapalenie wyrostka sutkowatego, zakażenie dróg moczowych, bakteryjny stan zapalny układu pokarmowego u pacjentów > 3 miesięcy 3. Możliwa infekcja inwazyjna: Zapalenie opon mózgowych + płynu mózgowo-rdzeniowego, infekcja kości/stawów, ostre odmiedniczkowe zapalenie nerek, bakteryjny stan zapalny układu pokarmowego u pacjentów > 3 miesięcy, bakteremia.

46 Stosowanie prokalcytoniny w pediatrycznych oddziałach ratunkowych do wczesnego diagnozowania inwazyjnych infekcji bakteryjnych u niemowląt z gorączką: Fernandez Lopez A, Cubells i wsp. Pediatr. Infect Dis J 2003;22: Wyniki (Średnia): PCT Infekcja wirusowa n = 122 0,26 ng/ml Nieinwazyjna Infekcja Bakteryjna n = 80 0,38 ng/ml SD 0.52 Możliwa Infekcja Inwazyjna n =150 24,3 ng/ml CRP 15,5 mg/l ,2 mg/l SD ,5 mg/l

47 Stosowanie prokalcytoniny w pediatrycznych oddziałach ratunkowych do wczesnego diagnozowania inwazyjnych infekcji bakteryjnych u niemowląt z gorączką Fernandez Lopez A, Cubells i wsp. Pediatr. Infect Dis J 2003;22: Czułość PCT CRP Wirusowa a Bakteryjna nieinwazyjna Czułość PCT CRP Infekcja bakteryjna nieinwazyjna a inwazyjna Specyficzność-100 Specyficzność-100 AUC (PCT) 0,82 AUC (CRP) 0,78 AUC (PCT) 0,95 AUC (CRP) 0,81

48 PCT w sepsie może być wykorzystywana na różne sposoby: - wczesne rozpoznanie sepsy - potwierdzenie diagnozy sepsy - ocena ciężkości sepsy - analiza ryzyka i prognozy - wskaźnik dla rozpoczęcia lub zakończenia antybiotykoterapii.

49 Zależność pomiędzy śmiertelnością i opóźnieniem terapii

50 Wcześniej=skuteczniej: Kumar i wsp., CCM 2006: Każda godzina opóźnienia terapii antybiotykowej zwiększa śmiertelność o > 7 %

51 Niewłaściwa antybiotykoterapia powoduje selekcję opornych szczepów

52 Wytyczne dla leczenia antybiotykami u pacjentów z pozaszpitalnym zapaleniem płuc (CAP) - Prospektywne badanie interwencyjne- Grupa standardowa n=151 Antybiotykoterapia (zgodnie z EBM, przez dni) Okres Terapii Antybiotykowej zgodnie z wytycznymi CAP Prospektywne badanie interwencyjne randomizacja Monitorowanie dni n=151 Grupa ProCT Terapia Antybiotykowa NIE! Główny punkt końcowy: Okres stosowania antybiotyków Nie, monitorowanie w przypadku niepewności klinicznej Tak TAK! PRZERWANIE lub kontynuacja W oparciu o te same punkty odcięcia, co powyżej Christ-Crain M i wsp. Am J Respir Crit Care Med. 2006; 174: 84-93

53 Prospektywne Badanie Interwencyjne Okres Terapii Antybiotykowej Grupa standardowa Grupa ProCT Grupa ProCT Przepisywanie antybiotyków (%) Okres stosowania antybiotyków (dni) Grupa standardowa Rozpoczęcie kuracji antybiotykiem Krótsze podawanie antybiotyków Mniej oporności!

54 Oznaczenie PCT skróciło czas antybiotykoterapii o 8 dni w porównaniu leczeniem standardowym Okres stosowania antybiotyków (dni) 5 dni leczenia 13 dni leczenia Krótsze leczenie w lżejszych przypadkach (niższe PSI, brak bakterii w krwi) Okres stosowania antybiotyków (dni) Grupa PCT kontrolna Okres stosowania antybiotyków (dni) Grupa PCT control Bezpieczne skrócenie średniego czasu leczenia z13 do 5 dni Ten sam wynik w obu grupach! Okres stosowania antybiotyków (dni) Grupa PCT Klasa Ryzyka Wskaźnika Ciężkości Zapalenia Płuc control Okres stosowania antybiotyków (dni) Grupa PCT control Christ-Crain M i wsp. Am J Respir Crit Care Med. 2006; 174: Kultury krwi

55 Oznaczenie PCT skróciło czas antybiotykoterapii o 8 dni w porównaniu leczeniem standardowym Okres stosowania antybiotyków (dni) 5 dni leczenia 13 dni leczenia Krótsze leczenie w lżejszych przypadkach ( brak bakterii w krwi) Okres stosowania antybiotyków (dni) Grupa PCT kontrolna Okres stosowania antybiotyków (dni) Grupa PCT kontrolna Bezpieczne skrócenie średniego czasu leczenia z13 do 5 dni Ten sam wynik w obu grupach! Klasa Ryzyka Wskaźnika Ciężkości Zapalenia Płuc control Może wystarczy control PCT-group PCT-group dni 5 8 leczenia? Christ-Crain M i wsp. Am J Respir Crit Care Med. 2006; 174: 84-93

56 Antybiotykoterapia w oparciu o PCT u pacjentów OIT Kryteria: Jeżeli stan kliniczny się poprawia i ustępują objawy infekcji - ORAZ PCT jest <= 1 ng/ml - Lub, jeżeli PCT spadnie o więcej niż 25-35% wartości początkowej (>1ng/ml) po 3 dniach Zaleca się zakończenie terapii antybiotykowej Grupa kontrolna: 8 dni terapii Hochreiter i wsp., Anaesthesist 2008;57:

57 Antybiotykoterapia w oparciu o PCT u pacjentów OIT Może wystarczy 5 8 dni? Wynik: Czas terapii antybiotykami: - 5,9 +- 1,7 dnia w Grupie PCT - 7,9 +- 0,5 dnia w Grupie kontrolnej. = brak znaczących negatywnych skutków ubocznych. = krótszy pobyt w OIT w grupie PCT: 2 dni krótszy (15,5 dnia a 17,7 dnia). Hochreiter i wsp., Anaesthesist 2008;57:

58 Oznaczanie prokalcytoniny w celu skrócenia terapii antybiotykami u pacjentów z sepsą Nobre i wsp., Am J Respir Crit Care Med. 2008;177(5): Interwencje: Przerywano podawanie antybiotyków, jeżeli PCT spadło o więcej niż 90% wartości początkowej, ale nie przed 3. dniem. Wynik: - 3,5 dnia krótsze podawanie antybiotyków (mediana) (n= 79, p = 0,15) - podobna śmiertelność

59 Oznaczanie prokalcytoniny w celu skrócenia terapii antybiotykami u pacjentów z sepsą % pacjentów bez antybiotyku Grupa kierowana PCT Grupa kontrolna Czas do przerwania podawania antybiotyku (dni) Nobre i wsp., Am J Respir Crit Care Med. 2008;177(5):

60 CAP: czy można skrócić antybiotykoterapię do 5 7 dni?

61 Algorytm PCT: 0,1 0,25 0,5 Zdecydowanie odradzamy Odradzamy Zalecamy Zdecydowanie zalecamy Schuetz P, JAMA 2009, 302:105

62 Wyniki (Badanie ProHOSP) Wszyscy pacjenci (n=1359) Pacjenci otrzymujący terapię antybiotykową, % Kontrola Liczba pacjentów Czas od objęcia badaniem, dni Kontrola Schuetz P, JAMA 2009, 302:1059

63 Wyniki (Badanie ProHOSP) % pacjentów otrzymujących antybiotyki Pozaszpitalne zapalenie płuc (n=925) Czas od objęcia badaniem, dni

64 Wyniki (Badanie ProHOSP) % pacjentów otrzymujących antybiotyki Ostre zapalenie oskrzeli (n=151) Czas od objęcia badaniem, dni

65 Dziękuję za uwagę