Postępowanie u ciężarnych z rozpoznanym zespołem antyfosfolipidowym

Transkrypt

1 GinPolMedProject 1 (47) 2018: ARTYKUŁ POGLĄDOWY Postępowanie u ciężarnych z rozpoznanym zespołem antyfosfolipidowym Olimpia Mora-Janiszewska (AEG), Dorota Darmochwał-Kolarz (AEG) Klinika Ginekologii i Położnictwa, Instytut Medycyny Doświadczalnej i Klinicznej, Wydział Medyczny Uniwersytet Rzeszowski STRESZCZENIE WKŁAD AUTORÓW: (A) Projekt badania (B) Zbieranie Danych (C) Analiza Statystyczna (D) Interpretacja Danych (E) Przygotowanie Rękopisu (F) Gromadzenie Piśmiennictwa (G) Gromadzenie Funduszy Zespół antyfosfolipidowy (ang. antiphospholipid syndrome, APS) jest wielosystemową chorobą autoimmunologiczną charakteryzującą się występowaniem epizodów zakrzepowych (tętniczych lub żylnych) i/lub niepowodzeń położniczych przy trwałej obecności przeciwciał antyfosfolipidowych (ang. antiphospholipid antibodies, apls). Postępowanie farmakologiczne w przypadku położniczego zespołu APS pozostaje wciąż kontrowersyjne i wymaga indywidualnego podejścia do każdej pacjentki. Połączenie niskiej dawki aspiryny i heparyny drobnocząsteczkowej uważane jest za standard w opiece nad kobietami ciężarnymi z zespołem APS i powtarzającymi się stratami ciąż w wywiadzie. Dawki i czas trwania terapii uzależnione są od wywiadu położniczego oraz obecności epizodów zakrzepicy. Sterydy i immunoglobuliny nie są stosowane w leczeniu zespołu APS w sposób rutynowy ze względu na objawy uboczne lub wysokie koszty terapii. W ostatnich latach pojawiły się propozycje stosowania hydroksychlorochiny w położniczym zespole APS, zwłaszcza u pacjentek z niepowodzeniami w stosowaniu standardowej terapii. Konieczne są jednak dalsze prospektywne badania, aby potwierdzić pozytywne wyniki wstępnych obserwacji. Ciążę u pacjentek z zespołem antyfosfolipidowym należy traktować jako ciążę wysokiego ryzyka. U pacjentek z zespołem APS zaleca się? ścisły nadzór nad matka? i płodem sprawowany przez zespół wielospecjalistyczny, aby zwiększyć szanse donoszenia ciąży i urodzenia zdrowego dziecka. Słowa kluczowe: ciąża; zespół antyfosfolipidowy; diagnostyka; leczenie Adres do korespondencji: Dorota Darmochwał-Kolarz Klinika Ginekologii i Położnictwa, Instytut Medycyny Doświadczalnej i Klinicznej, Wydział Medyczny, Uniwersytet Rzeszowski Al. mjr W. Kopisto 24a, Rzeszów Tel.: ; ddarmochwal@ur.edu.pl Liczba słów: 2653 Tabele: 0 Ryciny: 0 Piśmiennictwo: 54 Received: Accepted: Published: WSTĘP Zespół antyfosfolipidowy (ang. antiphospholipid syndrome, APS) jest wielosystemową chorobą autoimmunologiczną charakteryzującą się występowaniem epizodów zakrzepowych (tętniczych lub żylnych) i/lub niepowodzeń położniczych przy trwałej obecności przeciwciał antyfosfolipidowych (ang. antiphospholipid antibodies, apls) [1,2]. Zespół APS występuje jako zespół pierwotny (ang. primary APS, PAPS) lub wtórny (ang. secondary APS, SAPS) towarzysząc innym chorobom, szczególnie dotyczy to układowego tocznia rumieniowatego (ang. systemic lupus erythematosus, SLE) [1,2]. Bardzo szczególną, rzadko występującą postacią kliniczną jest gwałtownie przebiegający tzw. katastrofalny zespół antyfosfolipidowy (ang. catastrophic antiphospholipid syndrome, CAPS), podczas którego dochodzi do wystąpienia ostrej niewydolności wielonarządowej obejmującej układ oddechowy, krążenia, ośrodkowy, nerki i nadnercza. Stan taki spowodowany jest rozwojem zakrzepicy w obrębie licznych, małych naczyń w różnych organach (rozsiana mikroangiopatia zakrzepowa). Objawy zespołu CAPS pojawiają się nagle występuje gorączka, duszność, obrzęki, zaburzenia przytomności. Istnieje wtedy duże ryzyko zgonu [3-5]. Rozpoznanie katastrofalnego zespołu antyfosfolipidowego wymaga stwierdzenia zmian, w co najmniej 3 organach/układach lub tkankach, objawy muszą wystąpić symultanicznie lub co najmniej w przeciągu jednego tygodnia, potwierdzona zostaje histopatologicznie mikroangiopatia zakrzepowa, w co najmniej jednym narządzie/tkance oraz konieczne jest laboratoryjne potwierdzenie obecności przeciwciał antyfosfolipidowych [3-5]. Katastrofalny zespół APS wymaga agresywnego leczenia, które obejmuje: np. antybiotykoterapię przy zakażeniu czy ukończenie ciąży, podawanie heparyn, glikokortykoterapię, dożylne wlewy immunoglobulin i/lub terapeutyczną plazmaferezę [3-5]. W badaniach laboratoryjnych dominują cechy wykrzepiania we- 41

2 GinPolMedProject 1 (47) 2018: wnątrznaczyniowego, małopłytkowość i niedokrwistość hemolityczna. Zespół CAPS może być pierwszym objawem zespołu APS lub wystąpić w jego przebiegu. Czynnikiem wywołującym mogą być: ciąża, zakażenie, uraz, stosowanie doustnych środków antykoncepcyjnych, odstawienie leków przeciwzakrzepowych [3-5]. Rozpoznanie zespołu APS może stanowić wyzwanie w związku z wieloczynnikową etiologią zakrzepicy oraz brakiem optymalnej standaryzacji testów wykrywających przeciwciała antyfosfolipidowe. Podobnie, leczenie może sprawiać trudności w związku z brakiem pełnej skuteczności antykoagulantów, co przy nie do końca wyjaśnionym podłożu choroby utrudnia rozwój nowych opcji terapeutycznych. Celem tej pracy jest przedstawienie najnowszych doniesień dotyczących postępowania u pacjentek ciężarnych z zespołem APS. ROZPOZNANIE ZESPOŁU ANTYFOSFOLIPIDOWEGO Obecnie obowiązujące kryteria rozpoznania, zwanymi także kryteriami z Sydney, zawarte są w zmodyfikowanej w 2006 roku, a utworzonej w 1999 roku klasyfikacji z Sapporo. Zgodnie z nimi zespół APS rozpoznajemy, jeśli spełnione zostanie, co najmniej jedno z podanych poniżej kryteriów klinicznych i co najmniej jedno z kryteriów laboratoryjnych [6-9]. Kryteria kliniczne Zakrzepica definiowana jako jeden lub więcej epizodów zakrzepowych dotyczących żył, tętnic lub naczyń włosowatych w obrębie jakiegokolwiek narządu lub tkanki, które zostały potwierdzone metodami diagnostyki obrazowej lub histopatologicznej (zmianom zakrzepowym nie mogą towarzyszyć zmiany zapalne naczyń). Zakrzepica powierzchowna nie spełnia kryteriów rozpoznania APS [6-9]. Niepowodzenia położnicze definiowane jako 1 niewyjaśniona śmierć morfologicznie prawidłowego (badanie USG lub ocena makroskopowa) płodu 10 tygodnia ciąży lub jeden lub więcej przypadków urodzenia dziecka przed 34. tygodniem ciąży w wyniku stanu przedrzucawkowego, rzucawki lub niewydolności łożyska lub 3 lub więcej samoistnych poronień przed ukończonym 10. tygodniem ciąży, których nie można wyjaśnić zaburzeniami chromosomalnymi u któregoś z rodziców czy anatomicznymi lub hormonalnymi u matki [6-9]. Kryteria laboratoryjne Co najmniej dwukrotne stwierdzenie obecności przeciwciał antyfosfolipidowych w odstępie nie krótszym niż 12 tygodni i nie później niż 5 lat od wystąpienia objawów klinicznych. Dotyczy to wykrycia co najmniej jednego z poniższych: Przeciwciała antykardiolipinowe (acl) w klasie IgG i/lub IgM w mianie średnim lub wysokim (>40GPL lub MPL lub powyżej 99 percentyla); Przeciwciała przeciwko ß2-glikoproteinie I (anty-ß2-gpi) w klasie IgG i/lub IgM, obecne w surowicy lub osoczu w mianie powyżej 99 percentyla; Antykoagulant tocznia wykryty zgodnie z zaleceniami Międzynarodowego Towarzystwa Zakrzepicy i Hemostazy [6-9]. Antykoagulanty toczniowe są immunoglobulinami klasy IgG i IgM, ze zdolnością wiązania fosfolipidów in vitro, co powoduje wydłużenie czasu APTT, a w mniejszym stopniu również czasu protrombinowego. Klinicznie objawia się to najczęściej trombofilią, rzadko zwiększoną skłonnością do krwawień [10]. U pacjentek ze szczególnie mocnym klinicznym podejrzeniem APS, u których uzyskano silnie pozytywne wyniki w diagnostyce wstępnej (obecność LA lub wysokie miano acl>40, lub przeciwciał przeciwko â2 glikoptoteinie I), a których nie udało się potwierdzić po upływie 12 tygodni, należy wykonać kolejne powtórzenie testów potwierdzających po upływie kilku tygodni i uznać ich wynik za wiążący. Jeśli w teście wstępnym uzyskano słabo pozytywne wyniki obecności acl lub przeciwciał przeciwko ß2 glikoptoteinie I, a test potwierdzający był negatywny to trzeci test należy wykonać dopiero wtedy, gdy dojdzie do klinicznej manifestacji objawów. Do tego czasu uznajemy, że wynik testu jest negatywny [11,12]. W przypadku klinicznie silnego podejrzenia APS i negatywnych testów w kierunku apl oznaczenie dodatkowych przeciwciał antyfosfolipidowych bardzo rzadko daje wynik pozytywny [11,12]. Nie zaleca się rutynowego oznaczania nie ujętych w rekomendacjach przeciwciał antyfosfolipidowych (przeciwciała przeciwko protrombinie, przeciwko fosfatydyloserynie, przeciwko fosfatydyloinozytolowi), ze względu na brak standaryzacji, słabo znaną czułość, specyficzność i znaczenie prognostyczne [11, 12]. Należy również zauważyć, że przypadki podejrzane o APS, w których występuje zakrzepica, a nie stwierdza się przeciwciał antykardiolipinowych lub przeciwko ß2 glikoptoteinie I 42

3 O. Mora-Janiszewska et al. Postępowanie u ciężarnych z rozpoznanym zespołem antyfosfolipidowym lub obecności LA należą do szczególnie rzadkich [11,12]. Diagnostyka w kierunku wrodzonych i nabytych trombofilii (mutacja cz. V Leiden, mutacja G20210A genu protrombiny, niedobór białka C, niedobór białka S, niedobór antytrombiny III) zalecana jest u pacjentek, u których wystąpiła zakrzepica żylna. Jeśli wynik wstępnego testu wykrywającego obecność przeciwciał antyfosfolipidowych jest ujemny, to konieczna jest dalsza diagnostyka w kierunku trombofilii. Natomiast przy pozytywnym wyniku testu, obecność dodatkowych czynników ryzyka trombofilii powinna skłonić do zaliczenia tych pacjentów do grupy o szczególnie wysokim ryzyku epizodów zakrzepowych (zespół APS +trombofilia) [13]. Należy pamiętać, że przejściowe podniesienie poziomu przeciwciał antykardiolipinowych (IgG lub/i IgM) oraz dodatni test na obecność antykoagulanta toczniowego LA mogą pojawić się zarówno u zdrowych osób, jak i w przypadku niektórych infekcji: wirusowych (AIDS, ospa wietrzna, świnka, różyczka, mononukleoza, parwowiroza B19, WZW typu B i C), bakteryjnych (kiła, borelioza, leptospiroza, gruźlica, pneumokokowe zapalenie płuc, infekcje E. coli, Mycoplasma pneumoniae, Salmonella sp., Staphylococcus aureus) oraz pasożytniczych (toksoplazmoza, malaria, chlamydioza), a także przy stosowaniu niektórych leków (np. hydralazyna, prokainamid, chinidyna, chloropromazyna) [14,15]. PATOGENEZA ZESPOŁU ANTYFOSFOLIPIDOWEGO Zespół APS został początkowo zidentyfikowany jako trombofilia indukowana przez autoprzeciwciała. W położniczym zespole APS zakrzepica dotyczy zarówno łożyska naczyniowego tętniczego, żylnego, jak i krążenia łożyskowego. Zakrzepica w krążeniu łożyskowym może prowadzić do zawałów i niewydolności łożyska. Podobne zjawiska obserwowane są także w ciąży powikłanej stanem przedrzucawkowym [10, 16-18]. Ponadto, nie u wszystkich ciężarnych z położniczym APS stwierdza się zakrzepy, zawały czy zmiany naczyniowe w łożysku, natomiast obserwuje się u nich zmiany zapalne. Obserwacje te stały się podstawą do traktowania zespołu APS jako choroby o podłożu zapalnym [10,16,17]. W badaniach in-vitro i in-vivo potwierdzono znaczącą rolę komórek endotelialnych, neutrofili, monocytów, trombocytów, cytokin i układu dopełniacza w indukcji procesów zakrzepowych i śmierci wewnątrzmacicznej płodu w zespole APS [16,17]. Przeciwciała antyfosfolipidowe łącząc się z ujemnie naładowanymi fosfolipidami i/lub białkami wiążącymi fosfolipidy stają się mechanizmem spustowym dla aktywacji komórek endotelialnych, monocytów i płytek krwi [16,17]. Dodatkowo kompleksy przeciwciał antyfosfolipidowych, tworzone głównie przez ß2 glikoptoteinę I i przeciwciała przeciwko ß2 glikoproteinie I aktywują klasyczną i alternatywną drogę aktywacji układu dopełniacza [10,16]. W badaniach przeprowadzonych na modelu mysim stwierdzono, że niewydolność układu dopełniacza lub zahamowanie jego aktywacji występujące podczas ciąży mogą stanowić mechanizm ochronny przed utratą ciąży i zakrzepicą [19]. Mogłoby to oznaczać, że korzyści wynikające ze stosowania niskodawkowej heparyny związane są raczej z jej zdolnością do inaktywacji układu dopełniacza niż działaniem przeciwzakrzepowym [20]. Aktywowane komórki endotelialne wraz z monocytami zwiększają produkcję czynnika tkankowego. Jest on głównym inicjatorem kaskady krzepnięcia (in vivo) i odgrywa znaczną rolę w procesach krzepnięcia i zapalnych [10,16,17]. Zwiększenie aktywności czynnika tkankowego na krążących monocytach, wywołane przez apl uważane jest za ważny mechanizm nadkrzepliwości w APS [16]. Dopełniacz może również przyczyniać się do zakrzepicy przez zwiększanie ekspresji czynnika tkankowego w różnych typach komórek [10,16]. Czynnik tkankowy działając jako substancja prozapalna zwiększa aktywność neutrofilii prowadząc do uszkodzeń trofoblastu, oraz dysfunkcji łożyska [21,22]. Wydaje się również, że apl bezpośrednio zaburzają funkcję trofoblastu prowadząc do zakłócenia wymiany matczyno-płodowej, wczesnych poronień, stanu przedrzucawkowego, ograniczenia wewnątrzmacicznego wzrastania płodu czy nawet do jego obumarcia [16-18]. Wyniki wielu badań sugerują, że w patogenezie zespołu APS istotne znaczenie mają również zaburzenia w funkcjonowaniu aneksyny V [23-25]. Aneksyna V występuje w wielu tkankach organizmu należy do rodziny białek cytoplazmatycznych wiążących wapń. Dobrze poznana jest jej biologiczna rola związana z apoptozą. Każde białko tej grupy posiada zdolność wiązania ujemnie naładowanych fosfolipidów oraz stały element pod postacią sekwencji 70 aminokwasów. Podstawową właściwością aneksyn, jest utrzymywanie w całości wielu struktur biologicznych, a szczególnie bło- 43

4 GinPolMedProject 1 (47) 2018: ny komórkowej. Aneksyny uczestniczą w przekazywaniu sygnałów, proliferacji komórki oraz regulacji transportu komórkowego [23-25]. Aneksyna V ma silne właściwości antykoagulacyjne, jest inhibitorem fosfolipazy A2 oraz białkowej kinazy C. Jej obecność wykazano w komórkach śródbłonka i mięśni gładkich naczyń krwionośnych, w płytkach krwi, limfocytach, makrofagach i na powierzchni erytrocytów. Antykoagulacyjna rola Aneksyny V związana jest z jej zdolnością do formowania na powierzchni aktywowanych płytek, wykazujących ekspresję fosfolipidów, rodzaju tarczy ochronnej oddzielającej fosfolipidy od czynników pro-koagulacyjnych [23-25]. Silną ekspresję Aneksyny V stwierdza się również na szczytowych membranach kosmków obwodowych (ang. membranes of placental villous syncytiotrophoblast), na styku płodowo-matczynym. Stąd wywoływane przez przeciwciała apl zaburzenie antykoagulacyjnego działania Aneksyny V rozważa się jako możliwą przyczynę nasilenia procesów krzepnięcia, powstawania zmian zakrzepowych, a w konsekwencji nawracających strat ciąż [26]. Obserwowana u pacjentek z zespołem APS obecność przeciwciał przeciwko Aneksynie V indukuje procesy zakrzepowe [27]. Anneksyna odgrywa istotna rolę w fibrynolizie. Wchodzi w skład kompleksów znajdujących się na powierzchni komórek, które działają jako ko-receptory dla plazminogenu i tkankowego aktywatora plazminogenu. Dochodzi do produkcji plazminy i następowej degradacji fibryny [28]. LECZENIE ZESPOŁU ANTYFOSFO- LIPIDOWEGO Obecność przeciwciał antyfosfolipidowych wiąże się ze zwiększonym ryzykiem niepomyślnego zakończenia ciąży we wszystkich stadiach jej rozwoju. Wczesne rozpoznanie i postawienie diagnozy zespołu APS pomaga zapobiec powikłaniom zakrzepowym i zmniejszyć ryzyko utraty ciąży. U pacjentek z niepowodzeniami położniczymi w wywiadzie (wewnątrzmaciczna śmierć płodu, IUGR, ciężki stan przedrzucawkowy, rzucawka, HELLP, szczególnie przed 34. tygodniem ciąży) oraz z dodatkowymi klinicznymi objawami sugerującymi zespół APS powinno się przeprowadzić diagnostykę w kierunku obecności przeciwciał antyfosfolipidowych [29-31]. Należy jednak pamiętać, że diagnostyki nie należy proponować pacjentkom zbyt pochopnie np. u pacjentek z jednym poronieniem w wywiadzie. Istotne jest natomiast, aby u pacjentek z chorobami autoimmunologicznymi szczególnie z SLE, które pragną zajść w ciążę przeprowadzić diagnostykę na obecność przeciwciał antyfosfolipidowych [29-31]. Ciąża powikłana zespołem APS wymaga ścisłego nadzoru nad matką i płodem. Leczenie ciężarnych z zespołem APS powinno być prowadzone przez zespół wielospecjalistyczny. Wymaga to wypracowania wspólnego, dokładnie zdefiniowanego protokołu leczniczego. Aktualnie w leczeniu położniczego APS standardem jest stosowanie niskich dawek aspiryny i heparyn drobnocząsteczkowych [32-34]. Aspirynę należy włączyć niezwłocznie po potwierdzeniu ciąży, natomiast heparynę drobnocząsteczkową po potwierdzeniu, że ciąża jest zlokalizowana wewnątrzmacicznie. Przy ekstremalnie zwiększonej masie ciała wskazana jest modyfikacja dawek [32-34]. Według rekomendacji Lockwood et al. (UptoDate 2017) oraz American College of Obstetricians and Gynecologists ACOG (2012) pacjentki z zespołem APS i zakrzepicą żylną lub tętniczą, ale bez niepowodzeń położniczych w wywiadzie powinny przyjmować w trakcie ciąży heparynę drobnocząsteczkową w dawce terapeutycznej (enoxaparyna 1mg/kg co 12 godz., dalteparyna 200 j/kg 1x dz, dalteparyna 100 j/kg co 12 godz.), natomiast po porodzie warfarynę przez cztery do sześciu tygodni (terapeutyczny poziom INR: 2,00-3,00), ze wstępną, nakładającą się 2. dniową terapią heparyną drobnocząsteczkową lub niefrakcjonowaną do osiągnięcia INR=2,0 lub więcej [35-38]. U pacjentek z zespołem APS i zakrzepicą żylna lub tętniczą oraz niepowodzeniami położniczymi w wywiadzie oprócz heparyny niskocząsteczkowej w dawce terapeutycznej zalecana jest dodatkowo niska dawka aspiryny (50-100mg/dz), natomiast po porodzie - warfaryna [35-38]. Pacjentki, u których zespół APS spełnia kryteria laboratoryjne oraz wystąpiły niepowodzenia położnicze ( 1 strata płodu? 10 tygodni ciąży lub 3 następujące kolejno po sobie, niewyjaśnione, utraty ciąży < 10 tygodnia jej trwania), ale bez historii zakrzepicy żylnej lub tętniczej zaleca się heparynę niskocząsteczkową w dawkach profilaktycznych (enoxaparyna 40mg/dobę, dalteparyna 5000 j sc 1x dz.) oraz niską dawkę aspiryny (50-100mg/dz.). Leczenie powyższe kontynuuje się po porodzie [35-38]. U pacjentek z obecnymi kryteriami laboratoryjnymi zespołu APS oraz obciążonym wywiadem położniczym ( 1 poród przedwczesny morfologicznie prawidłowego płodu przed

5 O. Mora-Janiszewska et al. Postępowanie u ciężarnych z rozpoznanym zespołem antyfosfolipidowym tygodniem ciąży w wyniku stanu przedrzucawkowego, eklampsji lub innych patologii wynikających z niewydolności łożyska), ale bez historii żylnej lub tętniczej zakrzepicy w ciąży zaleca się niską dawkę aspiryny (50-100mg) od końca pierwszego trymestru aż do porodu, natomiast po porodzie nie kontynuuje się powyższej terapii [35-38]. Pacjentki, u których występują jedynie laboratoryjne kryteria dla apl, nie stwierdza się natomiast kryteriów klinicznych, zalecane jest podawanie w ciąży niskich dawek aspiryny ( mg), po porodzie nie kontynuuje się podawania aspiryny [35,37,38]. Jak dotąd nie ma rekomendacji dotyczących nadzoru matczynopłodowego u pacjentek z zespołem APS. Ciążę u tych pacjentek należy zaliczyć do grupy wysokiego ryzyka. Wielu autorów sugeruje zwiększenie częstości wizyt kontrolnych, regularną ocenę wartości ciśnienia tętniczego, poziomu trombocytów, aktywności transaminaz, stężenia kreatyniny w surowicy, obecności białkomoczu. Wskazane jest również wykonanie badań w kierunku obecności przeciwciał anty-ro/ssa i anty-la/ssb, jako mających wpływ na zdrowie noworodka [1,2,12]. U pacjentek z położniczym zespołem APS wykonuje się badanie ultrasonograficzne co 3-4 tygodnie, rozpoczynając od ok. 24 tygodnia ciąży z oceną wzrastania płodu, ilości płynu owodniowego oraz badań dopplerowskich [1,2,12]. Stosowanie heparyn należy zakończyć 24 godziny przed porodem, w celu zmniejszenia ryzyka krwawienia okołoporodowego i umożliwienia zastosowania znieczulenia. Według Lokwood i wsp. ukończenie ciąży (indukcja porodu lub cięcie cesarskie) należy zaplanować na 39 tydzień, aby móc w sposób kontrolowany zakończyć stosowanie leków przeciwzakrzepowych [35]. Pacjentki z wcześniejszymi epizodami zakrzepicy nie powinny pozostawać dłużej niż 48 godzin bez leczenia zakrzepowego. Podawanie aspiryny należy zakończyć po ukończeniu 36. tygodnia ciąży, optymalnie 7-10 dni przed porodem, istnieją bowiem doniesienia o minimalnym wzroście ryzyka krwawienia okołooperacyjnego [35,39]. Wyjątek stanowią pacjentki, u których w przeszłości wystąpiły poważne powikłania zakrzepicy tętniczej, jak udar mózgu czy zawał serca [35,39]. W przypadku niepowodzenia standardowej terapii w zespole APS można zastosować terapię drugiego rzutu, do której należą: dożylne podawanie immunoglobuliny, lecznicza plazmafereza, glikokortykoidy i hydroksychlorochina [40-45]. Skuteczność ww. terapii drugiego rzutu nie jest jednak dobrze udokumentowana. Wyniki dotyczące stosowania sterydów w pacjentek ciężarnych z zespołem APS nie są jednoznaczne. Natomiast stosowanie ich wiąże się ze zwiększonym ryzykiem powikłań położniczych, takich jak: infekcje, przedwczesne odpływanie płynu owodniowego, poród przedwczesny, ograniczone wzrastanie wewnątrzmaciczne płodu, stan przedrzucawkowy czy cukrzyca ciężarnych [40,41]. Leczenia glikokortykosteroidami może wymagać małopłytkowość występująca w przebiegu zespołu APS. Małopłytkowości ciężkie lub oporne na prednizon należy leczyć z zastosowaniem azatiopryny, danazolu, immunoglobulin i.v. lub rytuksymabu. Łagodna małopłytkowość u pacjentek z aktywną zakrzepicą nie jest przeciwwskazaniem do leczenia przeciwzakrzepowego [40,41]. Próby podawania immunoglobulin dożylnie (np. w dawce 0,4g/kg na dzień przez 5 dni każdego miesiąca) miały miejsce, w rzadkich przypadkach u pacjentek z licznymi stratami ciąż i towarzyszącymi objawami zespołu HELLP lub w katastroficznym zespole APS (CAPS) [42,43]. Również bardzo ograniczone dane istnieją na temat stosowania terapeutycznej plazmaferezy. Istotą plazmaferezy (ang. PE plasma exchange, TPE therapeutic plasma exchange) jest oddzielenie osocza wraz z obecnymi czynnikami chorobotwórczymi od elementów morfotycznych krwi. Dalszych badań wymaga ocena skuteczności stosowania tej metody oddzielnie lub w połączeniu z dożylnym wlewem immunoglobulin [44,45]. Chlorochina i jej pochodne są stosowane jako środki pierwotniakobójcze (głównie przeciwmalaryczne), ale coraz bardziej rośnie zainteresowanie stosowaniem ich w chorobach autoimmmunologicznych oraz jako środka wspomagającego leczenie przeciwnowotworowe [41,42]. Hydroksychlorochina HCQ rożni się od chlorochiny obecnością grupy hydroksylowej na końcu łańcucha bocznego. Lek produkowany jest jako siarczan hydroksychlorochiny. Mechanizm działania wiąże się najprawdopodobniej ze zdolnością do stabilizacji enzymów lizosomalnych, supresji mechanizmów prezentacji antygenu, hamowaniem stymulacji limfocytów T oraz blokowaniem kaskady cytokin prozapalnych [46,47]. Jednym z mechanizmo w działania HCQ, wykorzystywanym w leczeniu zespołu APS jest hamowanie agregacji płytek i uwalniania kwasu arachidonowego, a także zmniejszanie ilości immunologicznych kompleksów apl przyłączających się do fosfolipidów. Ponadto, hydroksychlorochina zapobiega uszkadzaniu przez apl 45

6 GinPolMedProject 1 (47) 2018: warstwy ochronnej utworzonej przez Aneksynę V, a także zmniejsza wpływ przeciwciał anty-ß2- GPI na zdolność komórek trofoblastu do fuzji i różnicowania [48]. Wielu autorów sugeruje ostatnio możliwość zastosowania hydroksychlorochiny w leczeniu położniczego APS, szczególnie u pacjentek nie reagujących na leczenie standardowe. Stężenia wewnątrzmaciczne hydroksychlorochiny, na które narażony jest płód, są porównywalne do stężeń we krwi matki [49]. Przeprowadzone dotychczas badania kliniczne sugerują? wzrost szans na prawidłowy przebieg ciąży u pacjentek stosujących HCQ lub HCQ w połączeniu z terapią konwencjonalną [50-53]. Na podstawie dotychczas przeprowadzonych badań dotyczących występowania u płodów działań niepożądanych w trakcie terapii hydroksychlorochiną wykazano, że lek ten nie jest związany ze zwiększonym ryzykiem wad wrodzonych, samoistnych poronień, wewnątrzmacicznej śmierci płodu, porodów przedwczesnych oraz zmniejszonej liczby żywych urodzeń u pacjentek z SLE [54]. Ze względu na mniejszą zdolność wiązania się z tkankami płodu oraz mniejszą toksyczność w odniesieniu do narządu wzroku w przypadku ciąży, rekomendowanym preparatem jest hydroksychlorochina [54]. Należy jednak podkreślić, że jakkolwiek obiecująca, jest to na razie terapia eksperymentalna, wymagająca dalszych badań, stosowana w opornych na standardowe leczenie przypadkach. PIŚMIENNICTWO 1. Cohen D, Berger SP, Steup-Beekman GM et al. Diagnosis and management of the antiphospholipid syndrome. British Medical Journal (BMJ) 2010;340: Gerosa M, Meron P L, Doruk E. Recognition and management of antiphospholipid syndrome. Curr Opin Rheumatol 2016;28: Carmi O, Berla M, Shoenfeld Y, Levy Y. Diagnosis and management of catastrophic antiphospholipid syndrome. Expert Rev Hematol 2017;10(4): Erkan D, Espinosa G, Cervera R. Catastrophic antiphospholipid syndrome: updated diagnostic algorithms. Autoimmun Rev 2010;10: Rodriguez-Pintó I, Espinosa G, Cervera R. Catastrophic antiphospholipid syndrome: The current management approach. Best Pract Res Clin Rheumatol 2016; 30(2): Miyakis S, Lockshin MD, Atsumi T et al. International consensus statement on an update of the classification criteria for definite antiphospholipid syndrome (APS). J Thromb Haemost 2006;4: Giannakopoulos B, Passam F, Ioannou Y, Krilis SA. How we diagnose the antiphospholipid syndrome. Blood 2009; 113: Wilson WA, Gharavi AE, Koike T et al. International consensus statement on preliminary classification criteria for definite antiphospholipid syndrome: report of an international workshop. Arthritis Rheum 1999;42: Pengo V, Tripodi A, Reber G et al. Update of the guidelines for lupus anticoagulant detection. Subcommittee on Lupus Anticoagulant/Antiphospholipid Antibody of the Scientific and Standardisation Committee of the International Society on Thrombosis and Haemostasis. J Thromb Haemost 2009;7: Meroni PL, Borghi MO, Raschi E, Tedesco F. Pathogenesis of antiphospholipid syndrome: understanding the antibodies. Nature Reviews Rheumatology 2011;7: Bertolaccini ML, Amengual O, Andreoli L et al. 14th International Congress on Antiphospholipid Antibodies Task Force. Report on antiphospholipid syndrome laboratory diagnostics and trends. Autoimmun Rev 2014; 13: Khamashta MA, Amigo MC. Antiphospholipid syndorme: overview of pathogenesis, diagnosis, and management. In: Rheumatology, 6, Hochberg MC, Silman AJ, Smolen JS, et al. (Eds), Elsevier, Philadelphia 2015;2: Nicolaides AN, Fareed J, Kakkar AK et al. Prevention and treatment of venous thromboembolism - International Consensus Statement. Int Angiol 2013;32: García-Carrasco M, Galarza-Maldonado C, Mendoza- Pinto C et al. Infections and the antiphospholipid syndrome. Clin Rev Allergy Immunol 2009;36: Dlott JS, Roubey RA. Drug-induced lupus anticoagulants and antiphospholipid antibodies. Curr Rheumatol Rep 2012;14: Danza A, Ruiz-Irastorza G, Khamashta M. Antiphospohlipid syndrome in obstetrics. Best Practice & Research Clinical Obstetrics & Gynaecology 2012;26 (1): Urbanus RT, Derksen RH, de Groot PG. Current insight into diagnostics and pathophysiology of the antiphospholipid syndrome. Blood Rev 2008;22: Gibbins KJ, Branch DW. Pre-eclampsia as a manifestation of antiphospholipid syndrome: assessing the current status. Lupus 2014;23(12): Holers VM, Girardi G, Mo L et al. Complement C3 activation is required for antiphospholipid antibody-induced fetal loss. Journal of Experimental Medicine. 2002;195(2): Girardi G, Redecha P, Salmon JE. Heparin prevents antiphospholipid antibody-induced fetal loss by inhibiting complement activation. Nature Medicine 2004;10: Boles J, Mackman N. Role of tissue factor in thrombosis in antiphospholipid antibody syndrome. Lupus 2010; 19: Girardi G, Mackman N. Tissue factor in antiphospholipid antibody-induced pregnancy loss: a pro-inflammatory molecule. Lupus 2008;17(10): Lizarbe MA, Barrasa JI, Olmo N et al. Annexin-Phospholipid Interactions. Functional Implications. Int J Mol Sci 2013;14(2): Flood EC; Hajjar KA. The annexin A2 system and vascular homeostasis. Vascul Pharmacol 2011;54: Rand JH. Antiphospholipid antibody-mediated disruption of the annexin-v antithrombotic shield: A thrombogenic mechanism for the antiphospholipid syndrome. J Autoimmun 2000;15: Shu F, Sugimura M, Kanayama N. Immunohistochemical study of annexin V expression in placentae of preeclampsia. Gynecol Obstet Invest 2000;49(1): Satoh A, Suzuki K, Takayama E et al. Detection of antiannexin IV and V antibodies in patients with antiphospholipid syndrome and systemic lupus erythematosus. J Rheumatol 1999;26:

7 O. Mora-Janiszewska et al. Postępowanie u ciężarnych z rozpoznanym zespołem antyfosfolipidowym 28. Madureira PA, Surette AP, Phipps KD et al. The role of the annexin A2 heterotetramer in vascular fibrinolysis. Blood 2011;118: Gibbins KJ, Ware Branch D. Pre-eclampsia as a manifestation of antiphospholipid syndrome: assessing the current status. Lupus 2014;23: Kim MY, Buyon JP, Guerra MM et al. Angiogenic factor imbalance early in pregnancy predicts adverse outcomes in patients with lupus and antiphospholipid antibodies: results of the PROMISSE study. Am J Obstet Gynecol 2016;214:108.e Bouvier S, Cochery-Nouvellon E, Lavigne-Lissalde G et al. Comparative incidence of pregnancy outcomes in treated obstetric antiphospholipid syndrome: the NOH-APS observational study. Blood 2014;123: Ziakas PD, Pavlou M, Voulgarelis M. Heparin treatment in antiphospholipid syndrome with recurrent pregnancy loss: a systematic review and meta-analysis. Obstet Gynecol 2010;115: Mak A, Cheung MW, Cheak AA, Ho RC. Combination of heparin and aspirin is superior to aspirin alone in enhancing live births in patients with recurrent pregnancy loss and positive anti-phospholipid antibodies: a metaanalysis of randomized controlled trials and meta-regression. Rheumatology (Oxford) 2010;49: Fishman P, Falach-Vaknin E, Sredni B et al. Aspirin modulates interleukin-3 production: additional explanation for the preventive effects of aspirin in antiphospholipid antibody syndrome. J Rheumatol 1995;22(6): Lockwood CJ, Lockshin MD. Pregnancy in women with antiphospholipid syndrome. UpToDate Committee on Practice Bulletins Obstetrics, American College of Obstetricians and Gynecologists. Practive Bulletin No. 132: Antiphospholipid syndrome. Obstet Gynecol 2012;120: Tincani A, Branch W, Levy RA et al. Treatment of pregnant patients with antiphospholipid syndrome. Lupus 2003;12: Amengual O, Fujita D, Ota E et al. Primary prophylaxis to prevent obstetrics complications in asymptomatic women with antiphospholipid antibodies: a systemic review. Lupus 2015;24: Erkan D, Leibowitz E, Berman J, Lockshin MD. Perioperative?medical management of antiphospholipid syndrome: hospital for special surgery experience, review of literature, and recommendations. J Rheumatol 2002;29: Bramham K, Thomas M, Nelson-Piercy C et al. Firsttrimester low-dose prednisolone in refractory antiphospholipid antibody-related pregnancy loss. Blood 2011; 117: Laskin CA, Bombardier C, Hannah ME et al. Prednisone and aspirin in women with autoantibodies and unexplained recurrent fetal loss. N Engl J Med 1997; 337: Branch DW, Peaceman AM, Druzin M et al. A multicenter, placebo-controlled pilot study of intravenous immune globulin treatment of antiphospholipid syndrome during pregnancy. The Pregnancy Loss Study Group. Am J Obstet Gynecol 2000;182: Vaquero E, Lazzarin N, Valensise H et al. Pregnancy outcome in recurrent spontaneous abortion associated with antiphospholipid antibodies: a comparative study of intravenous immunoglobulin versus prednisone plus lowdose aspirin. Am J Reprod Immunol 2001;45: Bortolati M, Marson P, Chiarelli S et al. Case reports of the use of immunoadsorption or plasma exchange in high-risk pregnancies of women with antiphospholipid syndrome. Ther Apher Dial 2009;13: El-Haieg DO, Zanati MF, El-Foual FM. Plasmapheresis and pregnancy outcome in patients with antiphospholipid syndrome. Int J Gynaecol Obstet 2007;99: De Carolis S, Botta A, SalviIs S. Isthere any role for the hydroxychloroquine (HCQ) in refractory obstetrical antiphospholipid syndrome (APS) treatment? Autoimmunity Reviews 2015;14(9): Belizna C. Hydroxychloroquine as an anti-thrombotic in antiphospholipid syndrome. Autoimmunity Reviews 2015;14(4): Marchetti T, Ruffatti A, Wuillemin C et al. Hydroxychloroquine restores trophoblast fusion affected by antiphospholipid antibodies. Journal of Thrombosis and Haemostasis 2014;12(6): Kiedrowicz M, Kacalak-Rzepka A, Bielecka-Grzela S, Maleszka R. Miejsce leków przeciwmalarycznych we współczesnej terapii dermatologicznej. Annales Academiae Medicae Stetinensis. Roczniki Pomorskiej Akademii Medycznej w Szczecinie 2011;57: Mekinian A, Costedoat-Chalumeau N, Masseau A et al. Obstetrical APS: Is there a place for hydroxychloroquine to improve the pregnancy outcome? Autoimmunity Reviews 2015;14(1): Mekinian A, Lazzaroni MG, Kuzenko A et al. The efficacy of hydroxychloroquine for obstetrical outcome in anti-phospholipid syndrome: Data from a European multicenter retrospective study. Autoimmunity Reviews 2015;14(6): Sciascia S, Hunt BJ, Talavera-Garcia E et al. The impact of hydroxychloroquine treatment on pregnancy outcome in women with antiphospholipid antibodies. Drug Safety 2016;214(2):273.e1 273.e Sperber K, Hom Ch, Chao ChP et al. Systematic review of hydroxychloroquine use in pregnant patients with autoimmune diseases. Pediatric Rheumatology 2009;7: Taylor WRJ, White NJ. Antimalarial Drug Toxicity: a rewiev. Drug Safety 2004;27(1):