Znacznie polimorfizmu genów czynnika martwicy nowotworów α (TNF-α) oraz interleukiny-6 (IL-6) w porodzie przedwczesnym

Transkrypt

1 Perinatologia, Neonatologia i Ginekologia, tom 3, zeszyt 4, , 2010 Znacznie polimorfizmu genów czynnika martwicy nowotworów α (TNF-α) oraz interleukiny-6 (IL-6) w porodzie przedwczesnym MAGDALENA BARLIK, TOMASZ ŁUKASZEWSKI, AGNIESZKA SEREMAK-MROZIKIEWICZ, KRZYSZTOF DREWS Streszczenie Etiologia porodu przedwczesnego (PTD preterm delivery) pozostaje do dziś niejasna i stanowi temat wielu współczesnych prac. Ostatnio coraz więcej uwagi poświęca się genetycznym uwarunkowaniom tej patologii ciąży. Rozważając możliwe genetyczne przyczyny tego częstego powikłania, bierze się pod uwagę głównie znaczenie polimorfizmów genów czynników zaangażowanych w etiologię przedwczesnego zakończenia ciąży. Ważnym kierunkiem badań są warianty polimorficzne genów, które biorą udział w regulacji równowagi immunologicznej ustroju oraz nasilenia reakcji zapalnej w odpowiedzi na czynnik infekcyjny. Spośród prac publikowanych w ostatnim dziesięcioleciu największe znaczenie wydają się mieć polimorfizmy genów dla interleukiny-6 (IL-6) oraz czynnika martwicy nowotworów-α (TNF-α). Praca ta jest podsumowaniem badań dotyczących wariantów genetycznych TNF-α oraz IL-6, które mają prawdopodobne znaczenie w etiologii porodu przedwczesnego. Słowa kluczowe: poród przedwczesny, czynnik martwicy nowotworów α, interleukina-6, polimorfizm genetyczny Wstęp Poród przedwczesny (PTD preterm delivery) stanowi nadal jeden z najistotniejszych problemów współczesnej medycyny perinatalnej. Częstość występowania tej patologii ciąży waha się w przedziale od 3% w krajach rozwiniętych aż do 30% w krajach biedniejszych (Indie, Filipiny) [1]. Przedwczesne zakończenie ciąży wiąże się zarówno z problemami natury medycznej, które wynikają z potrzeby intensywnego i kosztochłonnego leczenia wcześniaków, jak i skutkami odległymi. Dzieci urodzone przedwcześnie narażone są na wysoką śmiertelność okołoporodową, uszkodzenie ośrodkowego układu nerwowego, powikłania ze strony układu oddechowego i pokarmowego, często wymagają długotrwałej rehabilitacji. Wcześniactwo stanowi główny czynnik ryzyka dziecięcego porażenia mózgowego. Zgodnie z Rekomendacjami Polskiego Towarzystwa Ginekologicznego do czynników ryzyka porodu przedwczesnego zalicza się przebyty poród przedwczesny, niski status socjoekonomiczny, ciążę wielopłodową i jej powikłania, przedwczesne pęknięcie błon płodowych, nieprawidłową florę bakteryjną pochwy oraz zakażenie dróg rodnych, nadciśnienie ciążowe, krwawienie i krwotoki przedporodowe oraz niewydolność cieśniowo-szyjkową [2]. Etiologia porodu przedwczesnego pozostaje nadal niejasna i stanowi temat wielu współczesnych prac. Ostatnio coraz więcej uwagi poświęca się genetycznym uwarunkowaniom porodu przedwczesnego. Na związek między czynnikami genetycznymi a podwyższonym ryzykiem przedwczesnego zakończenia ciąży zwraca uwagę predyspozycja osobnicza, rodzinna oraz rasowa [2-5]. Ciężarne urodzone przedwcześnie zdecydowanie częściej rodzą swoje dzieci przed terminem. Ponadto przebyty poród przedwczesny jest najsilniejszym czynnikiem ryzyka do jego wystąpienia w kolejnej ciąży. Przynależność do rasy czarnej wiąże się z 2-3-krotnym wzrostem ryzyka wystąpienia porodu przedwczesnego w porównaniu z rasą białą, natomiast przynależność do rasy żółtej wiąże się z jego obniżeniem [2, 6]. Genetyczne uwarunkowania porodu przedwczesnego Rozważając możliwe genetyczne uwarunkowania porodu przedwczesnego, bierze się pod uwagę głównie znaczenie polimorfizmów genów substancji zaangażowanych w etiologię przedwczesnego zakończenia ciąży. Równie istotny jest wpływ czynników środowiskowych na organizm w zależności od posiadania genów protekcyjnych lub predysponujących do wystąpienia porodu przedwczesnego [1, 3, 8]. Stąd w etiologii PTD bierze się pod uwagę warianty polimorficzne genów receptorów Toll-podobnych, enzymów proteolitycznych oraz cytokin prozapalnych. Możliwe znaczenie genów receptorów Toll-podobnych (TLR toll-like receptors) wynika z ich udziału w identyfikacji peptydoglikanów bakterii Gram-dodatnich oraz lipopolisacharydu otoczki bakterii Gram-ujemnych, a tym samym w modulacji odpowiedzi immunologicznej w przypadku obecności drobnoustrojów w kanale rodnym ciężarnej [9]. W mechanizmie prowadzącym do przerwania błon płodowych kluczową rolę odgrywają enzymy proteolityczne (metaloproteinazy) rozkładające m.in. włókna kolagenowe oraz elastynę. Stąd poszukiwania związku między polimorfizmem genu metaloproteinazy-1, 8 i 9 (MMP-1, Klinika Perinatologii i Chorób Kobiecych, Uniwersytet Medyczny w Poznaniu

2 250 M. Barlik, T. Łukaszewski, A. Seremak-Mrozikiewicz, K. Drews 8 i 9) a porodem przedwczesnym powikłanym przedwczesnym pęknięciem błon płodowych [10]. Zakażenie wewnątrzowodniowe jest istotnym czynnikiem predysponującym do zakończenia ciąży przed terminem. W związku z tym istotnym kierunkiem są badania prowadzone nad wariantami polimorficznymi genów, które biorą udział w regulacji równowagi immunologicznej ustroju oraz nasilenia reakcji zapalnej w odpowiedzi na zakażenie. Głównymi cytokinami zapalnymi zaangażowanymi w rozwój zakażenia wewnątrzowodniowego i w konsekwencji porodu przedwczesnego, są interleukina-1 (IL-1), interleukina-6 (IL-6), interleukina-8 (IL-8) oraz czynnik martwicy nowotworów-α (TNF-α tumor necrosis factor-α). Cytokiny te aktywują produkcję prostaglandyn i kolagenazy szyjkowej, a tym samym przyczyniają się do wyzwolenia czynności skurczowej i niszczenia struktury błon płodowych [1, 11]. Spośród prac publikowanych w ostatnich latach największe znaczenie wydają się mieć polimorfizmy genów dla interleukiny-6 oraz czynnika martwicy nowotworów-α. TNF-α Czynnik martwicy nowotworów-α jest cytokiną prozapalną o działaniu plejotropowym. Gen TNF-α jest zlokalizowany na chromosomie 6 (6p21.3), obejmuje ok. 3 kilo par zasad i składa się z 4 fragmentów kodujących [12, 13]. Plejotropizm TNF-α przejawia się w modulowaniu licznych procesów komórkowych, z których najbardziej istotne w aspekcie porodu przedwczesnego to reakcja zapalna oraz apoptoza [14]. Czynnik martwicy nowotworów-α produkowany jest przede wszystkim przez makrofagi znajdujące się w tkankach matczynych, płodowych oraz w łożysku. Poza tym m-rna TNF-α stwierdza się w komórkach śródbłonka, fibroblastach czy tkance nerwowej. TNF-α działa przez wiązanie się z receptorami TNFR1 oraz TNFR2, które należą do nadrodziny TNFR, a ta składa się z przynajmniej 29 białek wiążących określone ligandy. W odcinku promotorowym genu kodującego TNF-α opisano istnienie kilku rodzajów wariantów genetycznych, z których w aspekcie porodu przedwczesnego największe znaczenie mogą mieć polimorfizm w pozycji!163g>a,!238g>a,!308g>a,!376g>a,!863g>a oraz!857c>t. Chen i wsp. wykazali statystyczną zależność między polimorfizmem!308g>a genu TNF-α a ryzykiem porodu przedwczesnego. Grupę badaną stanowiły 54 kobiety, które urodziły przedwcześnie, natomiast grupę kontrolną 79 kobiet, które urodziły o czasie. Stwierdzono, że nosicielki zmutowanego genotypu!308aa statystycznie częściej rodziły przedwcześnie (p < 0,05) [15]. Speer i wsp. przeprowadzili badanie w grupie 80 kobiet, które urodziły przed 35. tygodniem ciąży. Analizowano korelację pomiędzy częstością występowania polimorfizmu!308g>a genu TNF-α a częstością występowania porodu przedwczesnego. Autorzy wykazali silny związek między występowaniem badanego polimorfizmu a histologicznym rozpoznaniem zapalenia błon płodowych oraz związek pomiędzy występowaniem infekcji układu moczowo-płciowego a obecnością genotypu typu dzikiego!308gg TNF-α [16]. W badaniu przeprowadzonym w Chinach, które objęło 247 ciężarnych, wykazano, że obecność zmutowanego genotypu!308aa genu TNF-α u matki lub u dziecka predysponowała do porodu przedwczesnego, natomiast genotyp heterozygotyczny!308ga miał działanie protekcyjne. Ryzyko porodu przedwczesnego zmniejszało się jeszcze bardziej, gdy zarówno matka, jak i dziecko byli nosicielami genotypu!308ga TNF-α. Autorzy pracy podkreślają również, że łączna analiza genotypu matki i dziecka ma większą wartość predykcyjną dla wystąpienia porodu przedwczesnego w porównaniu z odrębną analizą genotypu (p = 0,023) [17]. Opublikowane przez Annels i wsp. wyniki badań potwierdzają wpływ poszczególnych polimorfizmów kilku kluczowych interleukin na ryzyko wystąpienia porodu przedwczesnego. Grupę badaną stanowiło 202 kobiety rasy białej, które urodziły przed 35. tygodniem ciąży. Wykazano, że współwystępowanie wariantów genetycznych!488a/!238g/!308a genu TNF-α silnie wiąże się z ryzykiem wystąpienia porodu przedwczesnego (p = 0,04) [18]. Nieco inne wnioski wysuwają autorzy pracy, w której badano związek dwóch polimorfizmów genu TNF-α (!308 G>A oraz!863g>a) z ryzykiem wystąpienia porodu przedwczesnego. Grupę badaną stanowiło 118 par matka-dziecko, których poród odbył się przed 34. tygodniem ciąży. Matki, które były homozygotami!863aa dla polimorfizmu!863g>a TNF-α, statystycznie częściej rodziły przedwcześnie (p = 0,03) i częściej rozpoznawane było u nich zakażenie wewnątrzowodniowe (p = 0,03). Podobnych korelacji nie stwierdzono w przypadku polimorfizmu [19]. Inne wyniki uzyskali Mattar i wsp., gdzie grupę badaną stanowiło 45 kobiet rasy kaukaskiej, 81 kobiet należących do populacji mieszanych zamieszkujących USA (Afroamerykanki, Amerykanki pochodzenia hiszpańskiego) oraz 13 rasy czarnej, które urodziły przed 37. tygodniem ciąży. W porównaniu do kobiet z grupy kontrolnej składającej się z 56 kobiet rasy kaukaskiej, 48 kobiet należących do populacji mieszanych oraz 15 kobiet rasy czarnej nie stwierdzono istotnych statystycznie różnic w częstości występowania polimorfizmu!308g>a TNF-α [20]. Rzadziej opisywany polimorfizm genu TNF-α!857C>T badali autorzy pracy Hollegaard i wsp., wykazując jego udział w patogenezie porodu przedwczesnego. Grupę badaną stanowiło 62 kobiet z pozytywnym wywiadem w kierunku porodu przedwczesnego, kontrola objęła 55 kobiet, u których porody następowały po 37. tygodniu ciąży. Wykazano, że u nosicielek zmutowanego allela!857t istnieje wyższe ryzyko zakończenia ciąży przed terminem [21].

3 Znacznie polimorfizmu genów czynnika martwicy nowotworów " oraz interleukiny-6 w porodzie przedwczesnym 251 Autor Liang i wsp., 2010 Kalinka i wsp., 2009 Mattar i wsp., 2006 Amory i wsp., 2004 Chen i wsp., 2003 Annels i wsp., 2004 Speer i wsp., 2006 Stonek i wsp., 2007 Moura i wsp., 2009 Hollegard i wsp., 2008 Resch i wsp., 2010 Tabela 1. Badania dotyczące znacznia polimorfizmu genów czynnika martwicy nowotworów α (TNF-α) oraz interleukiny-6 (IL-6) w porodzie przedwczesnym Badany polimorfizm genetyczny 3953C>T IL-1!174G>C IL6 IL1RN * G>A IL-10!174G> C IL-6 874A> T IFN-γ!863G>A TNF-α Liczba pacjentek gr. badana/kontrolna 250 par matka-dziecko/ 247 par matka-dziecko Grupa etniczna rasa żółta populacja chińska 62/63 rasa kaukaska populacja polska 139/119 rasa kaukaska rasa czarna populacje: Afroamerykanki Amerykanki pochodzenia hiszpańskiego Najważniejsze wnioski genotyp!308 AA u matki lub dziecka genotyp!308ga u matki mniejsze ryzyko PTD układ genotypów matkag/a płód G/A najniższe ryzyko PTD badane polimorfizmy IL-1, IL-6 i TNF-α brak związku z ryzykiem PTD współwystępowanie wariantu IL1RN*2 z przynajmniej jednym allelem!174g IL-6 wyższe ryzyko PTD badane polimorfizmy IL-6, IL-10, INF-γ, TNF-α brak związku z PTD 118 par matka-dziecko rasa kaukaska polimorfizm brak związku z PTD polimorfizm!863g>a TNF-α wyższe ryzyko PTD 54/79 rasa żółta populacja chińska!488g>a TNF-α!238G>A TNF-α!174C>G IL-6 genotyp!308aa TNF-α 202/185 rasa kaukaska haplotyp!488a/!238g/!308a TNF-α! silny związek z PTD 80 par matka-dziecko/ 80 par matka-dziecko rasa kaukaska rasa czarna populacje: Afroamerykanki Amerykanki pochodzenia hiszpańskiego 1652 gr. badana rasa kaukaska populacja austriacka!174g>c IL A>T IFN-γ 204/206 rasa kaukaska populacja brazylijska!857c>t TNF-α 62/55 rasa kaukaska populacja duńska!174g>c IL gr. badana, noworodki 44 gr. badana, matki 41 gr. kontrolna, matki 395 gr.kontrolna, noworodki 1104 gr. kontrolna, dorośli PTD poród przedwczesny, PE stan przedrzucawkowy, IAI zakażenie wewnątrzowodniowe, cpvl torbielowata leukomalacja okołokomorowa korelacja polimorfizmu z histologicznym rozpoznaniem zapalenia błon płodowych polimorfizm!174c>g IL-6 badany polimorfizm TNF-α większe ryzyko obumarcia wewnątrzmacicznego, PE, PTD współwystępowanie genotypów TNF-α (!308GG), IL-6 (!174GG) oraz IFN -γ (+874AA) nosicielki allela!857t rasa kaukaska genotyp!174cc u matki większe ryzyko IAI i cpvl u wcześniaka

4 252 M. Barlik, T. Łukaszewski, A. Seremak-Mrozikiewicz, K. Drews Interleukina-6 Interleukina-6 jest cytokiną o wielokierunkowym działaniu. Bierze udział w proliferacji, różnicowaniu i regulacji czynności szeregu typu komórek. Odgrywa istotną rolę w zachowaniu homeostazy układu neuroendokrynnego i immunologicznego. Działanie IL-6 jest kojarzone głównie z reakcjami ostrej fazy oraz z równowagą pro- i przeciwzapalną. Cytokina ta jest produkowana przez makrofagi, fibroblasty, komórki śródbłonka, adipocyty, limfocyty T oraz mastocyty. Ekspresja IL-6 nie jest utrzymywana na stałym poziome, lecz podlega wpływom wielu różnych bodźców, w tym IL-1, TNF-α, endotoksyn czy infekcji wirusowej. Zaburzenie syntezy IL-6 i zmiany w jej stężeniu leżą u podłoża licznych patologii. Udokumentowano związek nieprawidłowego funkcjonowania IL-6 z rozwojem szpiczaka mnogiego, mięsaka Kaposiego, reumatoidalnym zapaleniem stawów, toczniem układowym, osteoporozą, łuszczycą, aterosklerozą [22-24]. Cytokiny prozapalne takie jak IL-1, IL-6, IL-8 czy TNF-α biorą udział w rozwoju porodu przedwczesnego, jak i porodu o czasie niezależnie od współistniejącej ewentualnie infekcji. Substancje te indukują syntezę prostaglandyn, metaloproteinaz oraz naczyniowego śródbłonkowego czynnika wzrostu, a ponadto zmniejszają wrażliwość mięśnia macicy na działanie progesteronu. IL-6 indukuje wydzielanie IL-1 oraz TNF-α przez trofoblast, co wyzwala czynność skurczową macicy. Aktywuje również wydzielanie kolagenazy przez neutrofile, wspomagając tym samym rozwieranie szyjki macicy. Wykazano, że wzrost stężenia IL-6 wiąże się ze zwiększeniem ekspresji receptora oksytocyny w macicy [25]. Osobnicze różnice w profilu działania IL-6 wydają się, przynajmniej częściowo, uwarunkowane zmianami w regionie regulatorowym genu kodującego to białko. Ponieważ podwyższone stężenie IL-6 w płynie owodniowym i w wydzielinie szyjki macicy, niezależnie od współistniejącego zakażenia, jest markerem zwiększonego ryzyka porodu przedwczesnego, zaczęto rozważać udział polimorfizmów genu IL-6 w rozwoju tej patologii. W pracy Speer i wsp. opisano związek polimorfizmów genów TNF-α, IFN-gamma, interleukiny-10, a także interleukiny-6 z rozwojem porodu przedwczesnego. Badaniem objęto 80 matek i noworodków, u których poród miał miejsce przed ukończeniem 35. tygodnia ciąży. Grupę kontrolną stanowiło 80 par (matka i noworodek), u których poród odbył się o czasie. Każda z objętych badaniem par była również analizowana po kątem występowania zakażenia wewnątrzowodniowego. W pracy tej wykazano związek polimorfizmu!174c>g genu IL-6 z ryzykiem rozwoju porodu przedwczesnego. Ponadto wariant!174g częściej występował w przypadkach, w których podłożem rozwoju porodu przedwczesnego była infekcja lub stan zapalny [16]. Związek polimorfizmu!174g>c opisali również Moura i wsp. W pracy przeprowadzono analizę genotypów u 204 kobiet z dodatnim wywiadem w kierunku porodu przedwczesnego. Badacze uwzględnili współwystępowanie polimorfizmów genów TNF-α (!308G>A), IL-6 (!174G >C) oraz IFN-γ (interferon-γ) (+874A>T). Wyniki wskazują na silny związek między podwyższonym ryzykiem porodu przedwczesnego a istnieniem kombinacji następujących genotypów: TNF-α (!308GG), IL-6 (!174GG) oraz IFN-γ (+874AA) [26]. Podobnych wniosków dostarcza badanie przeprowadzone w Polsce, w populacji kobiet rasy kaukaskiej (62 kobiety z pozytywnym wywiadem w kierunku porodu przedwczesnego, 63 kobiety stanowiące grupę kontrolną). Celem badania była ocena związku polimorfizmów genów IL-6 (!174G>C), IL-1 (+3953C>T), TNF-α (!308G>A) oraz IL1RN z ryzykiem porodu przedwczesnego. W analizie tej nie wykazano związku pomiędzy występowaniem porodu przedwczesnego a obecnością poszczególnych badanych polimorfizmów. Jednak już współwystępowanie niektórych genotypów IL-6 (!174GG,!174GC) i wariantu IL1RN * 2 w znacznym stopniu podwyższało ryzyko wystąpienia PTD [27]. Odmienne ujęcie omawianego problemu przedstawili Resch i wsp., którzy analizowali związek między polimorfizmem!174g>c genu IL-6 u matki a wystąpieniem torbielowatej leukomalacji okołokomorowej (cpvl, cystic periventricular leucomalacia) u przedwcześnie urodzonych noworodków. Badaniem objęto 132 wcześniaki z cpvl oraz grupę 44 matek, którą podzielono na dwie podgrupy z pozytywnym wywiadem w kierunku przedwczesnego pęknięcia błon płodowych oraz w kierunku histologicznie potwierdzonego zakażenia wewnątrzowodniowego. Wyniki genotypowania porównano do próbek otrzymanych od 395 zdrowych noworodków oraz aż 1104 dorosłych. Wykazano związek pomiędzy występowaniem zmutowanego genotypu!174cc u matki a wyższym prawdopodobieństwem wystąpienia zakażenia wewnątrzowodniowego i cpvl u przedwcześnie urodzonego dziecka [28]. Metaanalizy Jak istotne dla rozwoju porodu przedwczesnego może być podłoże genetyczne, pokazują również wyniki metaanaliz. W pracy Romero i wsp. przebadano aż 190 genów i 775 polimorfizmów pojedynczego nukleotydu (SNP single nucleotide polymorphisms) w grupie 223 kobiet, u których doszło do rozwoju porodu przedwczesnego przy zachowanych błonach płodowych oraz 179 noworodków urodzonych przed terminem. Grupę kontrolną stanowiło 599 kobiet i 628 noworodków z ciąż zakończonych o czasie. Najsilniejszą korelację z ryzykiem porodu przedwczesnego uzyskano dla polimorfizmów genu receptora IL-6 (w przypadku noworodków, p = 0,00148) oraz tkankowego inhibitora metaloproteinazy (w przypadku matek, p = 0,00197). Wykazano również związek między ryzykiem wystąpienia porodu przedwczesnego a wariantami genu insulinopodobnego czynnika wzrostu IGF F2 (insulin-like

5 Znacznie polimorfizmu genów czynnika martwicy nowotworów " oraz interleukiny-6 w porodzie przedwczesnym 253 growth factor F2) u noworodków (p = 0,004) oraz genu isoformy alfa3 kolagenu IV u matek (p = 0,007) [29]. Ciekawą analizę przeprowadzili Stonek i wsp., którzy analizowali grupę 1652 kobiet ciężarnych pod kątem związku między jedną z patologii położniczych (obumarcie wewnątrzmaciczne płodu, stan przedrzucawkowy, poród przedwczesny, niska masa urodzeniowa noworodka) a częstością występowania polimorfizmu!308g>a genu TNF-α. Z pośród analizowanej grupy ciężarnych, 268 (12,2%) kobiet rozwinęło co najmniej jedną z wymienionych patologii położniczych. Nie stwierdzono istotnych statystycznie różnic w częstości występowania polimorfizmu między grupą badaną a grupą kontrolną (p > 4,0) [30]. Podsumowanie Poród przedwczesny stanowi nadal istotny problem medyczny i społeczny, z powodu jego związku z zachorowalnością i umieralnością noworodków oraz długoterminowych skutków wcześniactwa. Podłoże tego powikłania położniczego jest wieloczynnikowe, obejmuje przyczyny środowiskowe i genetyczne. Jakkolwiek inicjacja porodu ciągle stanowi nie do końca poznany mechanizm interakcji pomiędzy ciężarną a płodem, coraz częściej podnosi się postulat ważnej w tym roli cytokin prozapalnych. Stąd sugeruje się, że mutacje genów kodujących cytokiny zaangażowane w prawidłowe funkcjonowanie układu odpornościowego są przyczyną spontanicznego porodu przedwczesnego [31]. Opisane w pracy polimorfizmy genów cytokin prozapalnych biorą udział w zaburzaniu mechanizmów chroniących przed przedwczesnym zakończeniem ciąży. Należy również pamiętać, że genetycznie uwarunkowana skłonność do wystąpienia porodu przedwczesnego może być znacznie modyfikowana przez czynniki środowiskowe, na przykład przy współistniejącej bakteryjnej waginozie [32]. Badania prowadzone w tym zakresie prawdopodobnie w przyszłości pozwolą na poznanie złożonej etiologii porodu przedwczesnego. Praca finansowana ze środków pieniężnych Ministerstwa Nauki i Szkolnictwa Wyższego N /2330. Piśmiennictwo [1] Czajka R. (2010) Poród przedwczesny. [W:] Ciąża wysokiego ryzyka. Pod red.: G.H. Bręborowicz. Ośrodek Wydawnictw Naukowych Poznań MMX, [2] Rekomendacje PTG dotyczące profilaktyki, diagnostyki i postępowania w zagrażającym porodzie przedwczesnym. (2008) Ginekologia po Dyplomie, Wyd. Specjalne Rekomendacje PTG : [3] Esplin M.S., Varner M.W. (2005) Genetic factors in preterm birth the future. BJOG 112: [4] Hoffman J.D., Ward K. (1999) Genetic factors in preterm delivery. Obstet. Gynecol. Surv. 54: [5] Varner M.W., Esplin M.S. (2005) Current understanding of genetics factors in preterm birth. BJOG. 112: [6] Porter T.F., Fraser A.M., Hunter C.Y. i wsp. (1997) The risk of preterm birth across generations. Obstet. Gynecol. 90: [7] Czajka R. (1998) Etiologia porodu przedwczesnego. Klin. Perinatol. Gynecol. 35: [8] Ward K. (2003) Genetic factors in preterm birth. BJOG 110: [9] Kim Y.M., Romero R., Chaiworapongsa T. i wsp. (2004) Tolllike receptor-2 and -4 in the chorioamniotic membranes in spontaneous labor at term and preterm parturition that are associated with chorioamnionitis. Am. J. Obstet. Gynecol. 191: [10] Fujimoto T., Parry S., Urbanek M. i wsp. (2002) A single nucleotide polymorphism in the matrix metalloproteinase-1 (MMP-1) promoter influences amnion cell MMP-1 expression and risk for preterm premature rupture of the fetal membranes. J. Biol. Chem. 277: [11] Seremak-Mrozikiewicz A., Drews K. (2007) Genetyczne uwarunkowania porodu przedwczesnego. Ginekol. Pol. 78: [12] Pennica D., Nedwin G.E., Hayflick J.S i wsp. (1984) Human tumour necrosis factor: precursor structure, expression and homology to lymphotoxin. Nature 312: [13] Nedwin G.E., Naylor S.L., Sakaguchi A.Y. i wsp. (1985) Human lymphotoxin and tumor necrosis factor genes: structure, homology and chromosomal localization. Nucleic. Acids. Res. 13: [14] Zhang G. (2004) Tumor necrosis factor family ligand-receptor binding. Curr. Opin. Struct. Biol. 14, [15] Chen D., Hu Y., Wu B. i wsp. (2003) Tumor necrosis factoralpha gene G308A polymorphism is associated with the risk of preterm delivery. Beijing Da Xue Xue Bao. 35: [16] Speer E.M., Gentile D.A., Zeevi A. i wsp. (2006) Role of Single Nucleotide Polymorphisms of Cytokine Genes in Spontaneous Preterm Delivery. Human Immunology 67: [17] Liang M., Wang X., Li J. i wsp. (2010) Association of combined maternal-fetal TNF-alpha gene G308A genotypes with preterm delivery: a gene-gene interaction study. J. Biomed. Biotechnol. 39: [18] Annells M.F., Hart P.H., Mullighan C.G. i wsp. (2004) Interleukin-1, -4, -6, -10, tumor necrosis factor, transforming growth factor-beta, FAS, and mannose-binding protein C gene polymorphisms in Australian women: Risk of preterm birth. Am. J. Obstet. Gynecol. 191: [19] Amory J.H., Adams K.M., Lin M.T. i wsp. (2004) Adverse outcomes after preterm labor are associated with tumor necrosis factor-alpha polymorphism -863, but not -308, in mother-infant pairs. Am. J. Obstet. Gynecol. 191: [20] Mattar R., de Souza E., Daher S. (2006) Preterm delivery and cytokine gene polymorphisms. J. Reprod. Med. 51: [21] Hollegard M.V., Grove J., Thorsen P. i wsp. (2008) Polymorphisms in the tumor necrosis factor alpha and interleukin 1- beta promoters with possible gene regulatory functions increase the risk of preterm birth. Acta. Obstet. Gynecol. Scand. 87: [22] Olivieri F., Bonafe M., Giovagnetti S. i wsp. (2003) In vitro IL-6 production by EBV-immortalized B lymphocytes from young and elderly people genotyped for -174C/G polymorphiam in IL-6 gene: a model to study the genetic basis of inflammaging. Mechanisms of Ageing and Development 124: [23] Bidwell J., Keen L., Gallagher G. i wsp. (1999) Cytokine gene polymorphism in human disease: on-line databases. Genes and Immunity 1: [24] Terry C.F., Loukaci V., Green F.R. (2000) Cooperative Influence of Genetic Polymorphisms on Interleukin 6 Transcriptional Regulation. The Journal of Biological Chemistry 275: [25] Christiaens I., Zaragoza D.B., Guilbert L. i wsp. (2008) Inflammatory processes in preterm and term parturition. Review article. Journal of Reproductive Immunology 79:

6 254 M. Barlik, T. Łukaszewski, A. Seremak-Mrozikiewicz, K. Drews [26] Moura E., Mattar R., de Souza E. i wsp. (2009) Inflammatory cytokine gene polymorphisms and spontaneous preterm birth. J. Reprod. Immunol. 80: [27] Kalinka J., Bitner A. (2009) Selected cytokine gene polymorphisms and the risk of preterm delivery in the population of Polish women. Ginekol. Pol. 80: [28] Resch B., Radinger A., Mannhalter C. (2010) Maternal interleukin-6v(-174) C/C polymorphism is associated with chorioamnionitis and cystic periventricular leucomalacia of the preterm infant. J. Perinatol. 30: [29] Romero R., Velez Edwards D.R., Kusanovic J.P. i wsp. (2010) Identification of fetal and maternal single nucleotide polymorphisms in candidate genes that predispose to spontaneous preterm labor with intact membranes. Am. J. Obstet. Gynecol. 202: [30] Stonek F., Bentz E.K., Hafner E. i wsp. (2007) A tumor necrosis factor-alpha promoter polymorphism and pregnancy complications: results of a prospective cohort study in 1652 pregnant women. Reprod. Sci. 14: [31] Sata F., Toya S., Yamada H. i wsp. (2009) Proinflammatory cytokine polymorphisms and the risk of preterm birth and low birthweight in a Japanese population. Molecular Human Reproduction 15: [32] Gomez L.M., Sammel M.D., Appleby D.H. i wsp. (2010) Evidence of a gene-environment interaction that predisposes to spontanoeus preterm birth: a role for asymptomatic bacterial vaginosis and DNA variants in genes that control the inflammatory response. Am. J. Obstet. Gynecol. 202: 386. J Agnieszka Seremak-Mrozikiewicz Klinika Perinatologii i Chorób Kobiecych Uniwersytet Medyczny w Poznaniu ul. Polna 33, Poznań asm@data.pl The significance of tumor necrosis factor-α (TNF-α) and interleukin-6 (IL-6) gene polymorphisms in the etiology of preterm delivery The etiology of preterm delivery (PTD) remains unclear. Lately the researches have focused on genetic conditions of this pathology. The attention is paid to polymorphisms of genes encoding factors involved in preterm delivery development. Important direction of studies are the genetic polymorphisms of proinflammatory cytokines. Researches of last years concerns mainly interleukin-6 (IL-6) and tumor necrosis factor alpha (TNF-α) gene polymorphisms. This manuscript summarised the researches concerning TNF-α and IL-6 genetic variants, which probably are involved in the etiology of preterm delivery. Key words: preterm delivery, tumor necrosis factor α, interleukin-6, genetic polymorphism