Odpowiedź układu immunologicznego na zakażenie wirusami brodawczaka ludzkiego wpływ na kancerogenezę i wyniki leczenia przeciwnowotworowego

Transkrypt

1 Odpowiedź układu immunologicznego na zakażenie wirusami brodawczaka ludzkiego wpływ na kancerogenezę i wyniki leczenia przeciwnowotworowego Beata Biesaga Zakład Radiobiologii Klinicznej, Centrum Onkologii - Instytut im. Marii Skłodowskiej-Curie, Oddział w Krakowie

2 Plan prezentacji 1. Wirusy HPV - podstawowa charakterystyka 2. Immunologiczna odpowiedź na zakażenie HPV 3. Rozwój przetrwałej infekcji HPV. Ucieczka HR-HPV spod nadzoru układu immunologicznego 4. Znaczenie infekcji HPV dla rokowania chorych na nowotwory terenu głowy i szyi

3 WIRUSY HPV PODSTAWOWA CHARAKTERYSTYKA

4 Wirusy brodowczaka ludzkiego - HPV To powszechnie występująca grupa około 100 typów wirusów z rodziny Papovaviridae, rodzaj Papillomavirus Około 40 typów HPV jest przenoszonych drogą kontaktów seksualnych, wśród nich wyróżnia się 2 podgrupy: o małym potencjale onkogennym - najczęściej typy HPV 6 i 11, inne to HPV 34, 40, 42, 43, 44, 53, 54, 74, wykrywane w kłykcinach płaskich, kolczystych i brodawkach z dużym potencjałem onkogennym (HR high risk): około 15 typów, najczęściej HPV16 i 18, inne to HPV 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59, 66, 68, 70

5 WIRUSY BRODAWCZAKA LUDZKIEGO rodzina Papovaviridae, rodzaj Papillomavirus, Białkowy kapsyd Genom HPV16 LCR E6 E7 L1 HPV16 E1 L2 E4 Narisawa-Saito M, Kiyono T. Basic mechanisms of high-risk human papillomavirus-induced carcinogenesis: roles of E6 and E7 proteins. Cancer Sci 98(10): , E5 E2

6 CYKL ŻYCIOWY HPV Narisawa-Saito M, Kiyono T. Basic mechanisms of high-risk human papillomavirus-induced carcinogenesis: roles of E6 and E7 proteins. Cancer Sci 98(10): , 2007.

7 INFEKCJA HPV DANE EPIDEMIOLOGICZNE najczęstsza infekcja na świecie przenoszona drogą płciową Około 50% aktywnych seksualnie kobiet przeszło w ciągu swojego życia infekcję HPV Forman D i wsp.. Global Burden of Human Papillomavirus and Related Diseases. Vaccine 30S (2012) F12 F23

8 HPV INFEKCJA PRZEJŚCIOWA Mediana czasu trwania infekcji HR- HPV u kobiet 11,5 miesiąca Rositch AF i wsp. Patterns of persistent genital human papillomavirus infection among women worldwide: a literature review and meta-analysis. Int J Cancer ;133(6):

9 IMMUNOLOGICZNA OBRONA PRZED WIRUSAMI

10 ODPOWIEDŹ UKŁADU IMMUNOLOGICZNEGO NA PATOGENY WRODZONA, NIESWOISTA NABYTA, SWOISTA

11 ODPOWIEDŹ UKŁADU IMMUNOLOGICZNEGO NA ZAKAŻENIE HPV Wirusowy RNA, DNA, białka Receptory: Toll podobne, RIG-1 podobne, rodzina RLR Ich interakcja powoduje uruchomienie odpowiedzi immunologicznej WRODZONA, NIESWOISTA Produkcja interferonu typu I i oraz innych cytokin prozapalnych, aktywacja komórek NK NABYTA, SWOISTA Aktywacja komórek rozpoznających i prezentujących obce antygeny

12 ODPOWIEDŹ WRODZONA Wielokierunkowe działanie interferonu Interferon indukuje syntezę: - enzymów degradujących wirusowy RNA (RNAaza L) - enzymów hamujących syntezę białek wirusowych (kinaza białkowa R) - białek z rodziny APOBEC, wprowadzających mutacje do wirusowego genomu - syntazy tlneku azotu - cytokin i chemokin aktywujące komórki NK (natural killers) - cytokin i chemokin powodujących pobudzenie komórek prezentujących antygeny

13 ODPOWIEDŹ UKŁADU IMMUNOLOGICZNEGO NA ZAKAŻENIE HPV Wirusowy RNA, DNA, białka, Receptory: Toll podobne, RIG-1 podobne, rodzina RLR Ich interakcja powoduje uruchomienie odpowiedzi immunologicznej WRODZONA, NIESWOISTA Produkcja interferonu typu I i oraz innych cytokin prozapalnych, aktywacja komórek NK NABYTA, SWOISTA Aktywacja komórek rozpoznających i prezentujących obce antygeny

14 ODPOWIEDŹ SWOISTA Aktywacja komórek rozpoznających i prezentujących obce antygeny Komórki prezentujące antygeny klasy I i II:, komórki dendrytyczne, komórki Langerhansa, makrofagi tkankowe, komórki tuczne Migracja do lokalnych węzłów chłonnych i prezentacja obcych antygenów Limfocyty B Limfocyty CD4 Limfocyty CD8 Produkcja przeciwciał Th2 Th1 Limfocyty cytotoksyczne Treg

15 HR - HPV INFEKCJA PRZETRWAŁA przetrwałe zakażenie HPV definiuje się jako obecność tego samego typu wirusa przez co najmniej 6 miesięcy lub rok, a według niektórych autorów nawet 2 lata u ok. 12% zakażonych HPV dochodzi do infekcji przetrwałejmoże trwać nawet kilkadziesiąt lat bez żadnych objawów klinicznych Rositch AF i wsp. Patterns of persistent genital human papillomavirus infection among women worldwide: a literature review and meta-analysis. Int J Cancer ;133(6):

16 ROZWÓJ INFEKCJI PRZETRWWAŁEJ UCIECZKA HR-HPV SPOD NADZORU UKLADU IMMUNOLOGICZNEGO

17 HPV INFEKCJA PRZETRWAŁA Czynniki sprzyjające infekcji przetrwałej osłabienie układu immunologicznego długotrwałe przyjmowanie doustnych hormonalnych środków antykoncepcyjnych nałogowe palenie papierosów wielodzietność chroniczne stany zapalne w organizmie brak właściwej higieny

18 IMMUNOSUPRESJA BADANIA EPIDEMIOLOGICZNE NAD ZAKAŻONYMI HIV HIV+ P< HIV- Rowhani-Rahbar A i wsp. The impact of HIV status and type on the clearance of human papillomavirus infection among Senegalese women. J Infect Dis 2007 Sep 15;196(6): Desruisseau AJ i wsp. Epidemiology of HPV in HIV-Positive and HIV-Negative Fertile Women in Cameroon, West Africa. Infectious Diseases in Obstetrics and Gynecology. Volume 2009 (2009), Article ID ,

19 OSŁABIENIE UKŁADU IMMUNOLOGICZNEGO infekcja HR - HPV (HPV z podgrupy wysokiego ryzyka onkogennego) czynniki środowiskowe czynniki genetyczne

20 STRATEGIE UCIECZKI HR-HPV SPOD NADZORU UKŁADU IMMUNOLOGICZNEGO Wirusowy RNA, DNA, białka, Receptory: Toll podobne, RIG-1 podobne, rodzina RLR Ich interakcja Hamowanie powoduje uruchomienie odpowiedzi wiązania immunologicznej ligandreceptor WRODZONA, NIESWOISTA Zakłócenia Produkcja interferonu syntezy typu I i oraz innych interferonu, cytokin prozapalnych, cytokin, chemokin aktywacja komórek NK NABYTA, SWOISTA Zaburzenie Aktywacja procesu komórek prezentacji rozpoznających antygenów i prezentujących obce antygeny

21 SKUTKI DZIAŁANIA HR- HPV NA UKŁAD IMMUNOLOGICZNY Spadek ekspresji interferonów i zakłócenia ich funkcji Zahamowanie wydzielania cytokin i chemokin: IL-8: produkowana przez monocyty i makrofagi, aktywuje neutrofile, bazofile i limfocyty T IL18: produkowana głównie przez makrofagi, aktywuje limfocyty cytotoksyczne, stymuluje produkcję IFN MCP-1: produkowana przez leukocyty i komórki określonych tkanek, reguluje rekrutację monocytów, limfocytów T i komórek NK w miejsce zakażeni) Spadek liczby komórek prezentujących obce antygeny w nabłonku (k. Langerhansa) poprzez wpływ na ich proces dojrzewania i zakłócenia ich migracji do zakażonych regionów Zaburzenia procesu polaryzacji limfocytów w kierunku zahamowania dojrzewania limfocytów Th1 i przewagi limfocytów Th2

22 CZYNNIKI ŚRODOWISKOWE wiek kondycja zdrowotna przewlekły stres brak snu dieta

23 MIĘDZYOSOBNICZE RÓŻNICE GENETYCZNE WARUNKUJĄCE FUNKCJONOWANIE UKŁADU IMMUNOLOGICZNEGO Mehta AM i wsp. Cervical Carcinogenesis and Immune Response Gene Polymorphisms: A Review. J Immunol Res. 2017;2017: doi: /2017/ Zwiększone ryzyko zachorowania na raka szyjki macicy związane z występowaniem określonych polimorfizmów w genach kodujących: - cytokiny prozapalne: IL10 - cytokiny antyzapalne: IL1, TNF, IFN - chemokiny: CXL12 - receptory: TLR2, 4, 9 - białka zaangażowane w proces prezentacji obcych antygenów: ERAP1, LMP7, TAP1, TAP2 Polimorfizmy wielu genów kodujących białka biorące udział w różnych formach odpowiedzi immunologicznej na infekcję HR-HPV mogą być odpowiedzialne za różnice w skuteczności obrony immunologicznej i wywoływać międzyosobnicze różnice w ryzyku zachorowania na raka szyjki macicy.

24 INFEKCJA PRZETRWAŁA - INTEGRACJA GENOMU HR - HPV Integracja wirusowego DNA z DNA zakażonych komórek

25 E6 i E7 WIRUSOWE ONKOGENY

26 HR-HPV i KANCEROGENZA Harald zur Hausen Nagroda Nobla w dziedzinie fizjologii i medycyny za odkrycie znaczenia HPV w powstawaniu raka szyjki macicy Globalnie około 5% wszystkich nowotworów złośliwych jest wywołanych infekcją HR-HPV de Martel C i wsp. Global burden of cancers attributable to infections in 2008: A review and synthetic analysis. Lancet Oncology 2012; 13(6):

27 HR-HPV i KANCEROGENZA

28 SZCZEPIONKI HPV

29 Znaczenie infekcji HPV dla rokowania chorych na nowotwory terenu głowy i szyi

30 INFEKCJA HPV i ROKOWANIE CHORYCH na HNSCC

31 Hipotetyczny mechanizm lepszej odpowiedzi na jednoczesną chemioradioterapię chorych na HNSCC zakażonych HPV Andersen AS i wsp. The interplay between HPV and host immunity in head and neck squamous cell carcinoma. Int J Cancer 2014 Jun 15;134(12):

32 PODSUMOWANIE Wirusy brodawczaka ludzkiego to powszechnie występująca grupa około 100 typów wirusów, z których kilkanaście charakteryzuje duży potencjał onkogenny (najczęściej HPV16 i 18, inne to HPV 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59, 66, 68, 70). Infekcja HPV najczęstsza infekcja na świecie przenoszona drogą płciową, jednak u większości zakażonych osób ma ona charakter przemijający, co jest związane ze skuteczną odpowiedzią immunologiczną (wrodzoną jak i swoistą). U około 12% zakażonych HPV osób dochodzi do rozwoju przetrwałej infekcji, której sprzyja osłabienie układu immunologicznego. Zakażenie HPV z podgrupy wysokiego ryzyka jest ważnych czynnikiem w etiologii raka szyjki macicy, odbytu, sromu, prącia i niektórych nowotworach narządów terenu głowy i szyi. Proces kancerogenezy jest związany z działaniem dwóch wirusowych białek E6 i E7, które hamują proces apoptozy, aktywują telomerazę, zaburzają sygnalizację komórkową, stymulują niekontrolowane podziały komórkowe, ułatwiają przejście epitelialno mezenchymalne. Poznanie wzajemnych oddziaływań HR-HPV i układu immunologicznego umożliwiło rozwój profilaktycznych i terapeutycznych szczepionek. U chorych na nowotwory terenu głowy i szyi infekcja HPV wskazuje na lepsze rokowanie. Jedna z hipotez tłumaczących tą obserwacje jest związana z pobudzeniem u tych chorych układu immunologicznego.

33 Reakcja układu odpornościowego na zakażenie wirusami brodawczaka ludzkiego wydaje się odgrywać ważną, choć odmienną rolę, zarówno w kancerogenezie (wyciszanie reakcji immunologicznej), jak i w odpowiedzi chorych na leczenie przeciwnowotworowe (pobudzanie reakcji immunologicznej). Oznaczenie obecności HPV i typu infekcji (infekcja przetrwała), a także badanie zaburzeń układu immunologicznego pod wpływem zakażenia jest zatem istotne dla zdrowych osób i chorych na nowotwory złośliwe. Bardzo dziękuję za uwagę