Przyczyny hiperkortyzolemii u dzieci. Objawy hiperkortyzolemii u dzieci. Badania laboratoryjne. Cześć korowa

Transkrypt

1 Zaburzenia funkcji nadnerczy. Wrodzony przerost nadnerczy. Cześć korowa 80-90% całego nadnercza. Składa się z trzech warstw o różnej budowie histologicznej: kłębkowatej (zona glomerulosa) pasmowatej (zona fasciculata) siatkowatej (zona reticularis). Cześć rdzeniowa (medulla) Cześć korowa 1. glikokortykoidy (syntetyzowane w komórkach warstwy siatkowatej i pasmowatej), z których najważniejszy jest, 2. mineralokortykoidy (w warstwie kłębkowatej), z których najsilniejsze działanie wykazuje aldosteron, 3. hormony płciowe - androgeny (w warstwach pasmowatej i siatkowatej). Przyczyny hiperemii u dzieci Choroba Cushinga Zespół ektopowego wydzielania ACTH przez guz o lokalizacji pozaprzysadkowej Zespół Cushinga ACTH-niezależny (pierwotna nadczynność nadnerczy) Przyczyny jatrogenne Objawy hiperemii u dzieci Zahamowanie wzrastania z opóźnieniem wieku kostnego Szybki przyrost masy ciała Osłabienie siły mięśniowej Ścieńczenie skóry, sinoczerwone rozstępy Nadciśnienie tętnicze Zahamowanie dojrzewania, wcześniejszy rozwój owłosienia płciowego, zaburzenia miesiączkowania Hirsutyzm, trądzik Nadpobudliwość, drażliwość, zaburzenia snu Badania laboratoryjne Zasadowica hipokaliemiczna Nieprawidłowa tolerancja glukozy Poliglobulia, podwyższona leukocytoza Hiperemia, hipertriglicerydemia

2 Potwierdzenie hiperemii: wolny w DZM Test nocnego hamowania Dexamethasonem ocena rytmu dobowego u test klasyczny hamowania Dexamethasonem z małą dawką Diagnostyka różnicowa hiperemii Poziom ACTH -nieoznaczalny lub niski : autonomiczna synteza u w nadnerczach -podwyższony lub prawidłowy: choroba Cushinga ektopowe wydzielanie ACTH niektóre z.makroguzkowego przerostu nadnerczy Diagnostyka różnicowa hiperemii Test hamowania Dexamethasonem (z dużą dawką) -w chorobie Cushinga spadek poziomu u o co najmniej 50% -w przypadku autonomicznego wydzielania u lub ektopowego wydzielania ACTH brak efektu Diagnostyka różnicowa hiperemii Różnicowanie ch.cushinga z ektopowym wydzielaniem ACTH Test z CRH (1 ug/kg m.c. i.v.) : w ch.cushinga : po 15 min wzrost ACTH o 50%, po 30 min. wzrost u o 20% (zwykle brak odpowiedzi w pozostałych przyczynach hiperemii) Obustronne cewnikowanie dolnych zatok skalistych kości skroniowych Niedoczynność nadnerczy u dzieci Wtórna niedoczynność nadnerczy (przysadkowa i/lub podwzgórzowa). - może mieć podłoże genetyczne związane np. z mutacją czynników transkrypcyjnych niezbędnych do prawidłowego różnicowania przysadki i ekspresji genów (Pit1, Prop1, HESX1) - choroby rozrostowe,stany po niedotlenieniu, wady wrodzone Przyczyny pierwotnej niedoczynności kory nadnerczy 1. Choroby autoimmunologiczne /autoimmunologiczne podłoże; postać izolowana lub występująca z innymi chorobami autoimmunologicznymi 2. Infekcje-grzybice, gruźlica, posocznica, AIDS 3. WPN (wrodzony przerost nadnerczy 4. Adrenoleukodystrofia X-ALD 5. Zespół niewrażliwości nadnerczy na ACTH chromosom 12q13 (ALADIN lub AAAS gen) 6. Wrodzony niedorozwój nadnerczy (AHC) Objawy kliniczne: takie jak w wrodzonym przeroście kory nadnerczy bez wzrostu zwiększonego wydzielania 17-OHP, adrogenów i pregnanów.

3 Objawy kliniczne niedoczynności kory nadnerczy u dzieci Osłabienie Spadek masy ciała, nudności, wymioty, biegunki, bóle brzucha Chwiejność emocjonalna Niskie ciśnienie tętnicze Hiperpigmentacja skóry i błon śluzowych (nie występuje w niedoczynności wtórnej) Badania laboratoryjne: Tendencja do hipoglikemii Niedokrwistość normocytarna Hiponatremia, hiperkaliemia, kwasica metaboliczna (zwłaszcza przy niedoborze mineralokortykoidów) Diagnostyka niedoczynności kory nadnerczy Test stymulacyjny z ACTH -odpowiedź prawidłowa stężenie u > 21 ug/dl Ocena stężenia ACTH w warunkach podstawowych Test hipoglikemii poinsulinowej ( ocena obniżonej rezerwy przysadkowej w zakresie wydzielania ACTH) Wrodzony przerost nadnerczy Wrodzony przerost nadnerczy to wrodzone zaburzenie steroidogenezy nadnerczowej związane z niedoborem jednego z enzymów niezbędnych do jej prawidłowego przebiegu W większości przypadków prowadzi to do niedoboru u, zwiększenia sekrecji ACTH, przerostu nadnerczy i wzrostu wydzielania androgenów Objawy podmiotowe i przedmiotowe u dzieci sugerujące rozpoznanie wrodzonego przerostu kory nadnerczy Nieprawidłowy wygląd narządów płciowych Obustronne wnętrostwo lub wnętrostwo i spodziectwo Stany odwodnienia trudno poddające się leczeniu Wywiad rodzinny w kierunku wpn, niejasne zgony noworodków lub niemowląt w rodzinie Przedwczesne dojrzewanie płciowe /u chłopców/ Przedwczesny rozwój owłosienia płciowego, hirsutyzm, wirylizacja /u dziewczynek/ Nadciśnienie tętnicze

4 Wrodzony przerost nadnerczy; niedobór 21-hydroksylazy Forma klasyczna z utratą i bez utraty soli Forma nieklasyczna -łagodna lub późno ujawniająca się late-onset Utajona - cryptic WPN postać klasyczna bez utraty soli -objawy Dominują objawy związane z nadmiarem androgenów wrodzona maskulinizacja narządów płciowych u dziewczynek przedwczesne pojawienie się owłosienia płciowego, mutacji, trądziku przyspieszenie tempa wzrastania, przyspieszenie wieku kostnego, szybkie ukończenie wzrastania, niski wzrost ostateczny Objawy wrodzonej maskulinizacji kliteromegalia wytworzenie zatoki moczowo-płciowej (z umiejscowieniem jej ujścia na kroczu, u podstawy przerośniętej łechtaczki lub na jej szczycie) całkowite lub częściowe zrośnięcie fałdów wargowo-mosznowych Klasyfikacja wg Pradera Typ I-nieznaczne powiększenie łechtaczki Typ II-powiększenie łechtaczki, ujście cewki moczowej na dnie głębokiego przedsionka pochwy Typ III-znaczne powiększenie łechtaczki, obecność zatoki moczowo-płciowej, prawie całkowite zarośnięcie warg sromowych Typ IV-wąskie ujście zatoki moczowo-płciowej u podstawy znacznie przerośniętej łechtaczki, całkowite lub prawie całkowite zarośnięcie warg sromowych Typ V- pełna maskulinizacja zewnętrznych narządów płciowych: całkowite zarośnięcie warg sromowych, ujście wąskiej zatoki moczowo-płciowej na szczycie przerośniętej łechtaczki przypominającej prącie Objawy nadmiaru androgenów w okresie postnatalnym objawy przedwczesnego rzekomego dojrzewania płciowego (adrenarche, trądzik) u dziewczynek hirsutyzm, nadmierny rozwój mięśni szkieletowych, męska orientacja płciowa, przerost łechtaczki, amenorrhea lub oligomenorrhea przyspieszone tempo wzrastania z szybkim awansowaniem wieku kostnego i niskim wzrostem ostatecznym Wpn; forma klasyczna niedoboru 21-hydroksylazy z utratą soli, objawy 75% pacjentów Objawy wirylizacji u dziewczynek U chłopców przebarwienie moszny Znaczne niedobory u, zaburzenia biosyntezy aldosteronu, nadmierne wydzielanie steroidów sodopędnych: progesteronu, 17-OHP Objawy kliniczne: nadmierny spadek urodzeniowej masy ciała, brak łaknienia, wymioty, biegunka hiponatremia, hiperkaliemia,kwasica metaboliczna hipochloremia, wzrost stężenia mocznika, hipoglikemia Objawy niedoczynności kory nadnerczy ujawniają się w pierwszych 4 tygodniach życia (u wcześniaków możliwe od urodzenia)

5 Diagnoza niedoboru 21 hydroksylazy Podwyższony poziom 17OHP U pacjentów z formą nieklasyczną diagnostyczne są pomiary 17-OHP po stymulacji ACTH. Poziom u z reguły niski zarówno w postaci bez jak i z utratą soli, nie wzrasta po stymulacji ACTH Profil steroidowy w moczu jest diagnostyczny u dzieci powyżej tygodnia życia. Typowy profil steroidowy u dziecka z wpn z powodu deficytu 21-hydroksylazy charakteryzuje się obniżeniem poziomu metabolitów u (THEtetrahydrokortyzonu, THF- tetrahydrou), wysokim stężeniem metabolitów prekursora tj. 17α-hydroksyprogesteronu takich jak : 17α-hydroksypregnanolon, pregnantriol,pregnantriolon (pregnany). Leczenie substytucyjne wpn Dawka substytucyjna Hc wynosi od mg/m2/24 godz. podzielona na 3-4 dawki Dawka substytucyjna Fludrokortyzonu wynosi od 0,05-0,2 mg /dobę Dalsze postępowanie Postępowanie w stanach chorobowych - zwiększenie dawki Hc 2-4 krotne - podczas zabiegu operacyjnego do mg/m 2 pow.ciała /dobę Kontrolne badania poziomu 17-OHP, ACTH, jonogramu, ARO, testosteronu Okresowe kontrolne badania USG jąder oraz nadnerczy WPN niedobór 11 β-hydroksylazy pregnenolon 17OH-pregnenolon dehydroepiandrosteron progesteron 17OHprogesteron androstendion estron dezoksykortykosteron 11dezoksy testosteron estradiol kortykosteron 18-OH kortykosteron aldosteron Wrodzony przerost nadnerczy niedobór 11β-hydroksylazy Częstość występowania 1: noworodków Mutacja genu kodującego CYP11 B1 Zahamowanie przekształcania 11-dezoksyu do u i dezoksykortykosteronu (DOC) do kortykosteronu Niedobór glikokortykoidów, wzrost syntezy androgenów, wzrost stężenia znajdujących się powyżej bloku związków o działaniu mineralokortykoidowym (DOC) WPN niedobór 11β-hydroksylazy Objawy kliniczne wirylizacja płodów żeńskich objawy nadmiaru androgenów w okresie postanatalnym (przedwczesne rzekome pokwitanie, przyspieszone tempo wzrastania, z szybkim awansowaniem wieku szkieletowego i niskim wzrostem końcowym) nadciśnienie tętnicze u 2/3 dzieci z postacią klasyczną

6 Lipoidowy wrodzony przerost nadnerczy WPN-L mutacja genu kodującego białko StAR biorące udział w transporcie u do wewnętrznej błony mitochondriów zahamowanie wytwarzania steroidów zarówno w nadnerczach jak i w gonadach noworodki płci męskiej rodzą się z fenotypową płcią żeńską Niedobór mineralo- i glikokortykoidów prowadzący do ostrej niewydolności kory nadnerczy Lipoidowy wrodzony przerost nadnerczy pregnenolon 17OH-pregnenolon dehydroepiandrosteron progesteron 17-OHprogesteron androstendion estron dezoksykortykosteron 11dezoksy testosteron estradiol kortykosteron 18-OH kortykosteron aldosteron Niedobór dehydrogenazy 3β-hydroksysteroidowej pregnenolon 17OH-pregnenolon dehydroepiandrosteron progesteron 17-OHprogesteron androstendion estron dezoksykortykosteron 11dezoksy testosteron estradiol kortykosteron 18-OH kortykosteron aldosteron WPN niedobór dehydrogenazy 3β-hydroksysteroidowej Mutacja genu kodującego HSD3B2 Hamowanie przekształcania pregnenolonu w progesteron, 17-hydroksypregnenolonu w 17-hydroksyprogesteron i dehydroepiandrosteronu do androstendionu W postaci klasycznej: -niedobór gliko-i mineralokortykoidów - obojnacze narządy płciowe u obu płci W postaci nieklasycznej: - hiperandrogenizm u płci żeńskiej Niedobór 17α -hydroksylazy pregnenolon 17OH-pregnenolon dehydroepiandrosteron progesteron 17-OHprogesteron androstendion estron dezoksykortykosteron 11dezoksy testosteron estradiol kortykosteron 18-OH kortykosteron aldosteron WPN niedobór 17 α -hydroksylazy mutacja genu kodującego CYP17 niedobór 17 α -hydroksylazy i 17,20-liazy powodujący zahamowanie przekształcania pregnenalonu do 17- hydroksypregnenalonu i 17-hydroksypregnenalonu do dehydroepiandrosteronu zmniejszone wytwarzanie glikokortykoidów i androgenów nadmiar 17-deoksysteroidów (DOC, kortykosteron) u chłopców odwrócenie płci fenotypowej,w okresie pokwitania ginekomastia u dziewcząt obojnactwo rzekome męskie,pierwotny brak miesiączki, niedorozwój wtórnych cech płciowych nadciśnienie tętnicze

7 WPN HSD11 Zespół niedoboru reduktazy kortyzonu Mutacja gnu kodującego HSD11B1 Niedobór dehydrogenazy 11βhydroksysteroidowej odpowiedzialnej za przekształcanie kortyzonu do u oraz u do kortyzonu objawy kliniczne: hiperandrogenizacja W profilu steroidowym podwyższona proporcja THE/THF Ostra niewydolność nadnerczy 1. U dzieci z upośledzoną czynnością kory nadnerczy (wpn, hipoplazja, choroba Addisona, hypoadosteronizm, stany po adrenalektomii, po długotrwałej kortykoterapii) w przebiegu wstrząsu operacyjnego lub pourazowego, w przebiegu infekcji i innych 2. U chorych z prawidłową czynnością glikokortykosterydową np. na skutek obustronnego wylewy do nadnerczy w przebiegu ciężkich infekcji, urazów, ostrego niedotlenienia, wstrząsu, choroby krwotocznej, nacieki w nadnerczach: sarkoidoza, lymphoma, przerzuty nowotworowe, amyloidoza, hemochromatoza