Rzadkie zaburzenia wrodzone steroidogenezy nadnerczowej

Transkrypt

1 /POSTGRADUATE EDUCATION Endokrynologia Polska/Polish Journal of Endocrinology Tom/Volume 59; Numer/Number 4/2008 ISSN X Rzadkie zaburzenia wrodzone steroidogenezy nadnerczowej Rare congenital defects of adrenal steroidogenesis Robert Krysiak 1, Bogdan Marek 2, 3, Bogusław Okopień 1 1 Klinika Chorób Wewnętrznych i Farmakologii Klinicznej Katedry Farmakologii, Śląski Uniwersytet Medyczny, Katowice 2 Zakład Patofizjologii Katedry Patofizjologii i Endokrynologii, Śląski Uniwersytet Medyczny, Zabrze 3 II Oddział Chorób Wewnętrznych z Pododdziałem Endokrynologii i Diabetologii, Wojewódzki Szpital Specjalistyczny nr 3, Rybnik Streszczenie Wrodzone zaburzenia steroidogenezy nadnerczowej stanowią grupę jednostek klinicznych, dziedziczonych autosomalnie recesywnie, które są spowodowane przez inaktywującą mutację genu kodującego jeden z enzymów odgrywających rolę w syntezie hormonów kory nadnerczy. Każdy z opisanych defektów enzymatycznych powoduje odmienną prezentację kliniczną i swoiste odchylenia w badaniach laboratoryjnych. Natomiast różny stopień dysfunkcji enzymatycznej odpowiada za różnorodną ekspresję fenotypową, nawet w przypadku tego samego defektu enzymatycznego. Podstawą w diagnostyce wrodzonych zaburzeń steroidogenezy nadnerczowej jest przeprowadzenie niekiedy bardzo wyszukanych oznaczeń biochemicznych. Ponieważ defekty steroidogenezy mogą powodować stany zagrożenia życia, a w przypadku nieleczenia doprowadzać do wystąpienia poważnych powikłań, kluczowe jest ich uwzględnienie w diagnostyce różnicowej wielu objawów klinicznych. W ostatnich latach najczęstszy defekt syntezy steroidów nadnerczowych (niedobór 21-hydroksylazy) stanowił przedmiot wielu opracowań. Dlatego w niniejszej pracy omówiono etiopatogenezę, manifestację kliniczną, odchylenia laboratoryjne oraz leczenie innych, występujących rzadziej, zaburzeń steroidogenezy nadnerczowej. (Endokrynol Pol 2008; 59 (4): ) Słowa kluczowe: nadnercza, nieprawidłowa steroidogeneza, objawy, diagnostyka, leczenie Abstract Congenital defects of adrenal steroidogenesis comprises a group of autosomally recessive disorders, which are usually caused by inactivating mutations in single enzymes involved in adrenal steroid biosynthesis. Each of the defects causes different biochemical consequences and clinical features. A different degree of enzyme dysfunction is responsible for a wide range of phenotypic expression even in the same disorder. The basis for the diagnosis of inborn errors of steroidogenesis are often refined methods for steroid determination. Because these defects may result in life-threatening conditions and, if not treated, lead to serious complications, its is essential to consider their presence in a differential diagnosis of various symptoms. Deficiency of 21-hydroxylase, the most common of these disorders, has been recently extensively reviewed. Therefore, this paper discusses the etiopathogenesis, clinical manifestation, biochemical abnormalities and management of other less frequent defects of adrenal steroidogenesis. (Pol J Endocrinol 2008; 59 (4): ) Key words: adrenal glands, abnormal steroidogenesis, symptoms, diagnosis, treatment Wstęp Kora nadnerczy jest miejscem powstawania trzech głównych grup steroidów: mineralokortykoidów, glukokortykoidów oraz androgenów nadnerczowych [1]. Wytwarzanie pierwszej z nich podlega regulacji przez aktywność układu renina angiotensyna aldosteron, podczas gdy pozostałe dwa szlaki steroidogenezy są nadzorowane przez oś podwzgórze przysadka nadnercza [1, 2]. Wytwarzanie końcowych produktów steroidogenezy we wszystkich warstwach kory nadnerczy obejmuje wiele reakcji enzymatycznych, z których każda może być miejscem bloku [2, 3]. Wrodzone zaburzenia steroidogenezy nadnerczowej obejmują grupę jednostek klinicznych, u podłoża których leży defekt wytwarzania jednego z pięciu enzymów uczestniczących w procesie biosyntezy kortyzolu z cholesterolu, dwóch enzymów uczestniczących w wytwarzaniu mineralokortykoidów oraz dwóch enzymów warunkujących interkonwersję steroidów [4, 5]. Za wyjątkiem defektów syntezy aldosteronu oraz zaburzenia konwersji kortyzolu w kortyzon, konsekwencją wszystkich pozostałych jest wystąpienie wrodzonego przerostu nadnerczy. W tych przypadkach niskie (w wyniku bloku enzymatycznego) stężenie kortyzolu, na zasadzie ujemnego sprzężenia zwrotnego, zwiększa wydzielanie adrenokortykotropiny (ACTH, adrenocorticotropic hormone), czego konsekwencją jest obecne niekiedy już w okresie życia płodowego powiększenie nadnerczy [3]. Manifestacja kliniczna wrodzonego przerostu nadner- Dr med. Robert Krysiak, Klinika Chorób Wewnętrznych i Farmakologii Klinicznej Katedry Farmakologii, Śląski Uniwersytet Medyczny, ul. Medyków 18, Katowice, tel./faks: (032) , r.krysiak@poczta.onet.pl; r.krysiak@pharmanet.com.pl 354

2 Endokrynologia Polska/Polish Journal of Endocrinology 2008; 59 (4) czy jest nie tylko następstwem niedoboru kortyzolu, ale również braku lub nadmiaru steroidów działających androgennie lub wykazujących właściwości mineralokortykoidowe [4]. Zdecydowanie najczęstszą, ponieważ stanowiącą ponad 90% wszystkich przypadków, i zarazem najlepiej poznaną postacią defektu steroidogenezy nadnerczowej jest niedobór 21-hydroksylazy [6]. Znacznie mniej wiadomo na temat innych niedoborów enzymatycznych zaburzających prawidłową steroidogenezę nadnerczową, dlatego omówiono je w niniejszej pracy. Wrodzony tłuszczowy przerost nadnerczy Wrodzony tłuszczowy przerost nadnerczy (congenital lipoid adrenal hyperplasia) uważa się za najcięższą postać przerostu tego gruczołu [7]. Na szczęście dotychczas opisano zaledwie kilkadziesiąt jego przypadków [8]. Na tej podstawie przypuszcza się, że schorzenie to częściej występuje u osób pochodzenia japońskiego, koreańskiego i palestyńskiego [9]. Przez wiele lat wrodzony tłuszczowy przerost nadnerczy wiązano z defektem jednego z trzech enzymów, odgrywających rolę we wczesnych etapach steroidogenezy: 20a-hydroksylazy, 22-hydroksylazy i/lub 20,22-desmolazy [9]. Obecnie jednak wiadomo, że podłoże schorzenia jest zupełnie inne i wynika ze zmniejszenia aktywności genu kodującego białko StAR (steroidogenic acute regulatory protein), odgrywające kluczową rolę w procesie transportu cholesterolu z zewnętrznej do wewnętrznej błony mitochondrialnej, gdzie zachodzi odszczepienie bocznego łańcucha przez enzym P450 scc [8, 10]. W niedoborze białka StAR upośledzeniu ulega prawidłowy wychwyt cholesterolu przez mitochondria, co zmniejsza stopień konwersji cholesterolu do pregnenolonu i w konsekwencji zaburza syntezę wszystkich steroidów nadnerczowych i gonadalnych [4, 10]. Efektem tego jest nadmiar estrów cholesterolu w komórkach kory nadnerczy i ich wtórne uszkodzenie, powodujące charakterystyczny (stąd nazwa schorzenia) obraz nadnerczy w badaniach autopsyjnych [8]. Ze względu na zachodzącą w łożysku steroidogenezę niezależną od białka StAR, łożyskowa synteza progesteronu jest zachowana i dlatego ciąża kończy się zwykle o czasie [8]. U obu płci w momencie urodzenia obserwuje się żeńskie narządy płciowe [11], przy czym w przypadku chłopców wynika to z niedoboru testosteronu we wczesnych okresach ciąży ( tydzień) [4]. Objawy zespołu utraty soli we wczesnym (do końca drugiego tygodnia) okresie życia występują jedynie u połowy dzieci (a więc rzadziej niż w niedoborze 21-hydroksylazy), a w nielicznych przypadkach mogą one nie występować nawet w późniejszym wieku [9]. Jest to najprawdopodobniej konsekwencja występowania niskich, ale mierzalnych stężeń steroidów, powstałych w wyniku steroidogenezy niezależnej od białka StAR [8]. Nieporównywalnie jednak częściej w stosunku do niedoboru 21-hydroksylazy ujawniają się stany hipoglikemii o niejednokrotnie bardzo ciężkim przebiegu oraz występują objawy zespołu błon szklistych u noworodka [9, 11]. Postępujące z wiekiem uszkodzenie lipidowe nadnerczy i gonad wtórnie zaburza w nich steroidogenezę niezależną od białka StAR [8]. W konsekwencji dochodzi do zahamowania niewielkiego wytwarzania steroidów na tym szlaku, co powoduje pogorszenie stanu klinicznego dziecka i tłumaczy obserwowany w większości przypadków dwufazowy przebieg wrodzonego tłuszczowego przerostu nadnerczy [8]. U niektórych osób manifestacje ze strony gonad ujawniają się częściej i są wyraźniejsze niż ze strony nadnerczy [11]. W okresie dzieciństwa u dziewczynek, jak również (w przypadku błędnego rozpoznania płci) u chłopców przed pokwitaniem obraz wrodzonego tłuszczowego przerostu nadnerczy może wskazywać na chorobę Addisona o ciężkim przebiegu, tym bardziej, że w tym czasie sekrecja steroidów gonadalnych jest fizjologicznie niska [9]. Przyczyną błędnego rozpoznania choroby Addisona mogą być również obserwowane we wrodzonym tłuszczowym przeroście nadnerczy przebarwienia, u podłoża których leży wysokie stężenie ACTH [7]. W diagnostyce wrodzonego tłuszczowego przerostu nadnerczy stwierdza się zupełny brak lub bardzo znaczny niedobór steroidów gonadalnych i nadnerczowych [7]. Ponadto występują hiponatremia, hipokaliemia, wysokie stężenie ACTH, zmniejszone wydalanie z moczem 17-hydroksysteroidów i 17-ketosteroidów [9]. W leczeniu wymagane jest stosowanie glukokortykoidów i mineralokortykoidów w fizjologicznych dawkach oraz suplementacja hormonów płciowych [7]. Efekty suplementacji steroidami przynoszą bardzo dobre wyniki ze względu na obserwowaną u pacjentów nadwrażliwość na hormony steroidowe [9]. Niedobór 17a-hydroksylazy/17,20-liazy Zlokalizowany w mikrosomach enzym P450c17 katalizuje dwie ważne reakcje w procesie steroidogenezy: hydroksylację progesteronu i pregnenolonu w pozycji 17a oraz rozłożenie wiązania C17 C20 z wytworzeniem dehydroepiandrosteronu (DHEA, dehydroepiandrosterone) oraz androstendionu [12]. Reakcje te zachodzą zarówno w nadnerczach, jak i gonadach [13, 14]. O ile do wytworzenia glukokortykosteroidów wymagana jest wyłącznie aktywność 17a-hydroksylowa, to synteza androgenów nadnerczowych i gonadalnych wymaga zachowania obu tych aktywności enzymatycznych [12]. Wykazanie aktywności 17,20-liazowej wymaga fosfo- 355

3 Rzadkie zaburzenia steroidogenezy Robert Krysiak i wsp. rylacji enzymu P450c17 i zależy od obecności pewnych czynników regulacyjnych wpływających na transport elektronów z NADPH na ten enzym, takich jak cytochrom b 5 [12, 14]. Niedobór 17a-hydroksylazy/17,20-liazy, uwarunkowany mutacją genu CYP17, stanowi rzadką (ocenianą zaledwie na ok. 1% wszystkich przypadków) przyczynę wrodzonego przerostu nadnerczy [10]. Liczbę dotychczas opisanych pacjentów z tym niedoborem enzymatycznym szacuje się na ponad 130, natomiast liczba stwierdzonych mutacji genu CYP17 wynosi około 50 [15]. Częstość powyższego defektu enzymatycznego prawdopodobnie jest jednak większa w niektórych rejonach Brazylii oraz Japonii [15]. Choć niedobór enzymatyczny w ogromnej większości przypadków dotyczy obu enzymów, znane są pojedyncze przypadki izolowanego niedoboru 17,20-liazy, przy zachowanej prawidłowej aktywności 17a-hydroksylazowej [13]. Upośledzona synteza glukokortykoidów i androgenów nadnerczowych powoduje przesunięcie steroidogenezy nadnerczowej w kierunku związków wykazujących właściwości mineralokortykoidowe, takich jak: 11-dezoksykortykosteron, a zwłaszcza kortykosteron [10, 16]. Efektem tego jest typowa dla stanów nadmiaru mineralokortykoidów prezentacja kliniczna tego zespołu, obejmująca wystąpienie nadciśnienia tętniczego, zasadowicy metabolicznej, hipokaliemii oraz wtórnej hiporeninemii [14, 16]. Obniżone u większości chorych stężenie aldosteronu, mimo braku blokady enzymatycznej w procesie jego biosyntezy, jest konsekwencją występującej w tym zespole hiporeninemii oraz hipokaliemii, wynikających z nadmiaru dezoksykortykosteronu i kortykosteronu [17]. Objawy niedoboru 17a-hydroksylazy/17,20-liazy przypominają więc hiperaldosteronizm pierwotny, od którego różni go stężenie aldosteronu w osoczu [18]. Znane są jednak nieliczne przypadki osób z niedoborem 17a-hydroksylazy/17,20-liazy, u których stężenie tego hormonu mieściło się w granicach normy lub nawet ją przekraczało [15]. Prawdopodobnie wynika to ze zwiększenia w cięższych postaciach niedoboru 17a-hydroksylazy/17,20-liazy aktywności syntazy aldosteronu [12, 15]. Typowe dla powyższego defektu enzymatycznego nadciśnienie tętnicze może się ujawniać w różnym wieku i wykazywać istotne różnice, jeśli chodzi o stopień jego zaawansowania [12]. Mimo defektu powstawania kortyzolu, nie obserwuje się u chorych objawów klinicznych choroby Addisona, ponieważ występujący u nich w wysokim stężeniu kortykosteron wykazuje właściwości agonistyczne w stosunku do receptora glukokortykoidowego [19]. Mechanizmy adaptacyjne rozwijające się w stanach niedoboru 17a-hydroksylazy/17,20-liazy zapobiegają wystąpieniu klinicznych wykładników niedoczynności glukortykoidowej nadnerczy, ale odbywa się to kosztem rozwoju nadczynności mineralokortykoidowej [19]. Drugą znamienną cechą niedoboru 17a-hydroksylazy/17,20-liazy są konsekwencje kliniczne niedoboru androgenów nadnerczowych. U chłopców w momencie urodzenia zewnętrzne narządy płciowe mogą być uformowane żeńsko, ale zachowana sekrecja hormonu hamującego rozwój struktur wywodzących się z przewodu Millera zapobiega u nich rozwojowi macicy oraz jajowodów [17]. Obserwowana u około połowy pacjentów ginekomastia stanowi następstwo podwyższonego stężenia estrogenów [20]. Z kolei dziewczynki rodzą się z prawidłowo wykształconymi zewnętrznymi narządami płciowymi, jednak w okresie pokwitania najczęściej nie dochodzi u nich do dalszego rozwoju drugorzędowych cech płciowych [10]. Z tego względu znane są nierzadkie przypadki nierozpoznania niedoboru 17a-hydroksylazy/17,20-liazy aż do okresu, w którym powinno wystąpić pokwitanie [19]. W związku z tym zaleca się obligatoryjną diagnostykę w kierunku niedoboru 17a-hydroksylazy/17,20-liazy w każdym przypadku opóźnionego pokwitania u dziewcząt [12]. Umożliwia to rozpoznanie współistniejącego nadciśnienia, którego przebieg może być ciężki, oraz zapobieżenie rozwojowi dysfunkcji reprodukcyjnej [12]. Przebieg kliniczny niedoboru 17a-hydroksylazy/ /17,20-liazy wykazuje osobniczą zmienność [14]. Mimo że opisano wiele różnych mutacji odpowiedzialnych za powyższy defekt genetyczny, nie wykazano korelacji pomiędzy typem defektu i stopniem zaawansowania odczuwanych przez pacjenta objawów klinicznych [12]. W badaniach laboratoryjnych zwraca uwagę bardzo wysokie stężenie kortykosteronu i wysokie stężenie dezoksykortykosteronu oraz zwiększone wydalanie z moczem ich metabolitów [10]. W późniejszych okresach życia (zwłaszcza w okresie pokwitania) dotknięte procesem chorobowym osoby wykazują bardzo wyraźnie podwyższone stężenia gonadotropin, w wyniku upośledzonego sprzężenia zwrotnego, spowodowanego niskim stężeniem hormonów płciowych [20]. Normalizację zaburzeń biochemicznych przynosi suplementacja glukokortykoidów [16, 17]. W przypadku utrzymywania się objawów nadciśnienia tętniczego, mimo zastosowania steroidoterapii, zaleca się włączenie do leczenia antagonistów aldosteronu, takich jak spironolakton czy eplerenon [18]. Antagonistów wapnia wykorzystuje się w leczeniu drugiego rzutu u osób już poddanych terapii antagonistami aldosteronu [15]. Wskazane jest również w celu rozwoju wtórnych cech płciowych stosowanie, szczególnie w okresie pokwitania, hormonów płciowych odpowiadających płci psychicznej pacjenta [20]. Niektórzy znawcy tematu zalecają obligatoryjną profilaktyczną gonadektomię u osób płci męskiej, aby w ten sposób zapobiec ryzyku 356

4 Endokrynologia Polska/Polish Journal of Endocrinology 2008; 59 (4) rozwoju w nich zmian nowotworowych [14]. W takich przypadkach gonad powinno się poszukiwać w jamie brzusznej, kanale pachwinowym czy też w fałdach wargowo-mosznowych [15]. Niedobór dehydrogenazy 3b-hydroksysteroidowej Dehydrogenaza 3b-hydroksysteroidowa, określana również nazwą izomerazy D5ÆD4, jest enzymem, który katalizuje konwersję D5 3b-hydroksysteroidów do D4 3b-ketosteroidów i dlatego ma kluczowe znaczenie w powstawaniu wielu ważnych steroidów, takich jak: progesteron, kortyzol, aldosteron, androstendion, testosteron czy estrogeny [21]. W organizmie człowieka występują dwie formy tego enzymu: typ I obecny głównie w łożysku, sutkach, gruczole krokowym i skórze oraz typ II stwierdzany w nadnerczach, jądrach i jajnikach [22]. Aktywność obu typów enzymu regulują osobne geny, odpowiednio: HSD3B1 i HSD3B2 [22]. Ponieważ ekspresja dehydrogenazy 3b-hydroksysteroidowej typu II podlega regulacji przez pojedynczy gen, dlatego jego niedobór, spowodowany mutacją delecyjną genu HSD3B2, dotyczy zarówno nadnerczy, jak i gonad [23]. Opisano go u około 60 chorych [23]. Ze względu na zachowaną aktywność genu HSD3B1 zaburzeniom steroidogenezy w tych narządach nie towarzyszą zaburzenia aktywności dehydrogenazy 3b-hydroksysteroidowej w innych tkankach [21]. W wyniku niedoboru enzymu w nadnerczach dochodzi do odhamowania syntezy ACTH oraz wtórnie zwiększonej produkcji D5 prekursorów steroidowych, takich jak pregnenolon, 17-hydroksypregnenolon, DHEA i androstendiol [21]. Niedobór dehydrogenazy 3b-hydroksysteroidowej może wywoływać wiele dolegliwości klinicznych, które nie stanowią oddzielnych chorób, ale reprezentują różne nasilenie jednej choroby i wiążą się bezpośrednio ze stopniem deficytu enzymatycznego [23]. Postać z utratą soli jest najcięższą i niejednokrotnie zagrażającą życiu formą tego zespołu [24]. U jej podłoża leży niedobór mineralokortykoidów, zwłaszcza aldosteronu [21]. Objawia się ona zmniejszeniem łaknienia, nadmierną sennością, wymiotami, biegunkami z oddawaniem wodnistych stolców, cechami odwodnienia, niedociśnieniem, zmniejszeniem masy ciała oraz zahamowaniem wzrostu [23]. Często i we wczesnym okresie życia może dochodzić do przełomu nadnerczowego, spowodowanego współistnieniem ciężkiego niedoboru glukokortykoidów i mineralokortykoidów [23, 24]. Drugą ważną manifestacją kliniczną niedoboru dehydrogenazy 3b-hydroksysteroidowej są zaburzenia rozwoju płciowego. U chłopców przyjmują one najczęściej charakter pseudohermafrodytyzmu połączonego z niedorozwojem męskich narządów płciowych [10]. Przyczyną wytworzenia interseksualnych narządów płciowych jest współistniejący niedobór enzymu w jądrach, w wyniku którego nie dochodzi lub zmniejsza się w nich synteza testosteronu [24]. Interseksualizmu nie obserwuje się przeważnie u dziewczynek, u których może jednak dochodzić do wystąpienia łagodnej najczęściej wirylizacji zewnętrznych narządów płciowych [23]. Zwykle jednak nie osiąga ona dużego nasilenia ze względu na słabe działanie androgenne DHEA [25]. Z uwagi na mniejsze niż u chłopców zaburzenia rozwoju płciowego, ryzyko wystąpienia przełomu nadnerczowego, grożącego zgonem we wczesnym dzieciństwie jest większe u dziewczynek niż u chłopców [23]. Stanowi to istotną różnicę w stosunku do niedoboru 21-hydroksylazy, w którym zgony dotyczą przede wszystkim dzieci płci męskiej [23]. W okresie pokwitania u mężczyzn rozwija się hipogonadyzm hipergonadotropowy o zmiennym stopniu zaawansowania, podczas gdy u dziewcząt ujawniać się mogą cechy hiperandrogenizmu [24]. Jego przyczyną jest zwiększona w tym schorzeniu produkcja DHEA i innych słabych androgenów nadnerczowych, które poza nadnerczami mogą ulegać konwersji do silniejszych androgenów [24]. W czasie dzieciństwa u pacjentek może dochodzić do wystąpienia przedwczesnego trądziku, pojawienia się owłosienia w okolicy łonowej, przejściowego przyspieszenia wzrostu oraz klitoromegalii [26]. W późniejszym czasie u dziewcząt może dochodzić do hirsutyzmu oraz nieregularnych miesiączek, co daje obraz kliniczny mogący sugerować zespół policystycznych jajników [26]. Należy podkreślić, że stopień zaburzeń rozwoju płciowego w niedoborze dehydrogenazy 3b-hydroksysteroidowej nie wykazuje żadnego związku z nasileniem utraty soli [23]. Za obecnością niedoboru dehydrogenazy 3b-hydroksysteroidowej jako przyczyny wrodzonego przerostu nadnerczy przemawia wykazanie zwiększonej zawartości w osoczu prekursorów D5, takich jak: pregnenolon, 17-hydroksypregnenolon, DHEA oraz androstendiol [21]. Towarzyszy jej zwykle zwiększone wydalanie ich metabolitów, zwłaszcza pregnentriolu, z moczem [24]. Szczególnie dużą czułość przypisuje się ocenie stężenia 17-hydroksypregnenolonu po zastosowaniu ACTH [23]. Co ciekawe stężenie gonadotropin mieści się w normie i jedynie w teście z gonadoliberyną obserwuje się niekiedy zwiększony przyrost hormonu luteinizującego (LH, luteinizing hormone) [21]. W przypadku słabiej wyrażonych objawów niedoboru dehydrogenazy 3b-hydroksysteroidowej podwyższeniu ulega wartość stosunku steroidów D5 do D4, w tym stosunku 17-hydroksypregnenolonu do 17-hydroksyprogesteronu, 17-hydroksypregnenolonu do kortyzolu oraz DHEA do D4-androstendionu [21]. Izolowana oce- 357

5 Rzadkie zaburzenia steroidogenezy Robert Krysiak i wsp. na prekursorów steroidowych D4 ma niewielką wartość różnicową, ponieważ ich stężenia są często podwyższone na skutek istnienia zachowanej konwersji w tkankach pozanadnerczowych i pozagonadalnych poprzez typ I tego enzymu [22]. Z tego samego względu w okresie peripubertalnym może występować dość wyraźna odpowiedź ze strony testosteronu na podanie b-gonadotropiny kosmówkowej [22]. Każdorazowo wymagane jest wykluczenie możliwości występowania guza jajnika czy nadnercza wykazującego izolowaną zdolność sekrecji prekursorów D5 za pomocą normalizacji tych odchyleń po podaniu deksametazonu [20]. Normalizacja stężenia testosteronu i androstendionu pod wpływem glukokortykoidów umożliwia ponadto różnicowanie chorych z niedoborem dehydrogenazy 3b-hydroksysteroidowej, u których występują zmiany wielotorbielowate w jajnikach, od idiopatycznego zespołu policystycznych jajników, w którym mimo zastosowania glukokortykoidów, utrzymuje się podwyższone stężenie tych androgenów [21]. Leczenie klasycznej postaci niedoboru dehydrogenazy 3b-hydroksysteroidowej jest zbliżone do terapii niedoboru 21-hydroksylazy i obok stosowania glukokortykoidów powinno obejmować suplementację fluorohydrokortyzonu i stosowanie odpowiednich hormonów płciowych [20]. Przy ocenie efektywności terapii istotna wartość przypada monitorowaniu stężeń 17-hydroksypregnenolonu, DHEA oraz aktywności reninowej osocza [23]. U dziewcząt z chromosomalną płcią żeńską i ciężkim niedoborem dehydrogenazy 3b-hydroksysteroidowej prawdopodobieństwo wystąpienia spontanicznego pokwitania jest praktycznie równe zeru i dlatego około roku życia należy u nich rozpocząć terapię hormonami płciowymi [21]. Na początku polega ona na stosowaniu samych estrogenów, by po miesiącach dołączyć do nich progesteron (najczęściej podaje się go w dniach ) [21]. Natomiast u chorych z kariotypem 46XY dalsze postępowanie zależy od tego, jakie poczucie płci ma dana osoba. Gdy czuje ona psychicznie, że ma płeć żeńską, to około roku życia włącza się u niej estrogeny i zawsze ze względu na ryzyko rozwoju nowotworu wykonuje się profilaktyczną gonadektomię [4, 23]. Natomiast jeśli osoba czuje się mężczyzną, należy zastosować preparaty testosteronu o przedłużonym działaniu, przy czym wyjściowa dawka testosteronu wynosi mg/ /miesiąc, a docelowa nawet mg/miesiąc [21]. Wyniki badań przeprowadzonych w ostatnich latach dowodzą, że w przypadku częściowo zachowanej aktywności dehydrogenazy 3b-hydroksysteroidowej dochodzi do rozwoju nieklasycznej postaci jej niedoboru, której manifestacja kliniczna jest najczęściej znacznie słabiej wyrażona niż w postaci klasycznej. Skąpoobjawowy przebieg powoduje, że stwierdzane u pacjentów dolegliwości są zwykle niecharakterystyczne i mogą spowodować błędne rozpoznanie innej choroby [27, 28]. Nieklasyczna postać wrodzonego przerostu nadnerczy na tle niedoboru dehydrogenazy 3b-hydroksysteroidowej może się manifestować klinicznie w różnych okresach życia, począwszy od wieku rozwojowego. Istnieją dane, że częściowy niedobór tego enzymu jest przyczyną aż 1,5 13% wszystkich postaci przedwczesnego pubarche [21]. Ponadto może doprowadzać do przyspieszonego, ale przedwcześnie zakończonego wzrostu kostnego oraz choć jest to słabiej udokumentowane niż dla niedoboru 21-hydroksylazy i 11b-hydroksylazy hiperandrogenizmu [29]. W leczeniu postaci nieklasycznej niedoboru dehydrogenazy 3b-hydroksysteroidowej zaleca się stosowanie steroidoterapii. Najczęściej stosuje się prednizon i prednizolon podawane w dawce dobowej 5 7,5 mg, najlepiej w dwóch dawkach podzielonych lub też deksametazon raz dziennie w godzinach wieczornych w dawce 0,25 0,375 mg [27, 30]. Niedobór 11b-hydroksylazy Niedobór 11b-hydroksylazy, spowodowany obecnością mutacji genu CYP11B1 odpowiedzialnego za powstawanie enzymu P450c11b, uważa się za drugą co do częstości, po niedoborze 21-hydroksylazy, przyczynę wrodzonego przerostu nadnerczy. Podobnie jak inne postacie niedoborów steroidogenezy nadnerczowej jest dziedziczony autosomalnie recesywnie [31]. Ocenia się, że klasyczna postać niedoboru 11b-hydroksylazy odpowiada za 5 8% wszystkich przypadków tego zespołu [32]. Oznacza to, że w populacji kaukaskiej na powyższe schorzenie choruje 1 osoba na [33]. Częstość ta jest większa w pewnych grupach etnicznych, takich jak Żydzi pochodzenia marokańskiego oraz Berberowie zamieszkujący góry Atlas [10]. W pierwszej z tych grup ryzyko rozwoju niedoboru 11b-hydroksylazy ocenia się na 1 przypadek na osób [33]. Z względu na fakt, że w warunkach fizjologicznych ekspresję 11b-hydroksylazy stwierdza się wyłącznie w nadnerczach, synteza hormonów płciowych w gonadach jest niezaburzona [32]. Natomiast w nadnerczach dochodzi do wtórnego zwiększonego powstawania androgenów [31]. Ponadto zwiększeniu ulega synteza 11-dezoksysteroidów, zwłaszcza 11-dezoksykortykosteronu i 11-dezoksykortyzolu [20]. Związki te szczególnie 11-dezoksykortykosteron wykazują pewne właściwości mineralokortykoidowe [20] i dlatego w warunkach bardzo wysokich stężeń dezoksykortykosteronu i innych prekursorów aldosteronu zwiększeniu ulega resorpcja sodu i utrata potasu oraz zwiększa się objętość przestrzeni płynowych [16]. Reakcja taka występuje pomimo śladowych stężeń samego aldoste- 358

6 Endokrynologia Polska/Polish Journal of Endocrinology 2008; 59 (4) ronu, którego powstawanie wymaga zadziałania 11b-hydroksylazy [16]. Nadciśnienie tętnicze, często zaczynające się w pierwszych latach życia, stwierdza się u 2/3 osób z ciężką klasyczną postacią tego zespołu [33]. Chociaż ma ono najczęściej charakter łagodny lub umiarkowany, u prawie 1/3 osób prowadzi do przerostu lewej komory serca lub wystąpienia retinopatii [25, 33]. Opisano również przypadki zgonów z powodu chorób naczyń mózgowych, stwierdzane nawet we wczesnych dekadach życia [34]. Należy wyraźnie podkreślić, że niedoboru potasu oraz wynikających z tego osłabienia i skurczów mięśniowych, choć typowych, nie można uznać za kryterium niezbędne do rozpoznania niedoboru 11b-hydroksylazy, ponieważ u wielu chorych z tym defektem steroidogenezy nie stwierdza się ich obecności [31, 33]. U podłoża nadciśnienia tętniczego leży nadmierna kumulacja sodu w przestrzeni zewnątrzkomórkowej i cechy zwiększenia objętości przestrzeni płynowych, spowodowane nadmierną kumulacją dezoksykortykosteronu [18, 34]. Dotychczas jednak słabo poznano czynnik hormonalny leżący u podstawy nadciśnienia. Najczęściej przyjmuje się, że nadciśnienie stanowi wynik hipertensyjnych właściwości dezoksykortykosteronu [19, 35]. Jednakże niewielki efekt mineralokortykoidowy tego związku u ludzi oraz niewielka korelacja pomiędzy jego stężeniem w osoczu i wartością ciśnienia tętniczego, przemawia za udziałem dodatkowych czynników [31]. Rolę taką być może spełniają 18-hydroksy- i 19-nor metabolity kortykosteronu, choć dane przemawiające za zwiększeniem ich stężenia w stanach niedoboru 11b--hydroksylazy nie są zgodne [19]. Mimo że nadciśnienie tętnicze jest typową manifestacją niedoboru 11b-hydroksylazy, w rzadkich przypadkach tego zespołu obserwowano obniżone wartości ciśnienia, któremu mogą towarzyszyć objawy imitujące kliniczną manifestację niedoboru mineralokortykoidów [36]. Uważa się, że sytuacje takie są wynikiem nadwrażliwości na steroidy o działaniu natriuretycznym, takie jak progesteron oraz pochodne steroidowe hydroksylowane w pozycji 16 [32]. Ujawniająca się wskutek wzrostu stężenia ACTH zwiększona sekrecja androgenów nadnerczowych doprowadza w zespole niedoboru 11b-hydroksylazy do wystąpienia w momencie urodzenia interseksualizmu płodów żeńskich [32]. Objawia się ono maskulinizacją zewnętrznych narządów płciowych, najczęściej pod postacią przerostu łechtaczki oraz skrotalizacji warg sromowych [19]. W późniejszych okresach życia u dziewcząt może dochodzić do wystąpienia wirylizacji [32]. W przeciwieństwie do zewnętrznych narządów płciowych, gonady i wewnętrzne narządy płciowe (jajowody, macica) są wykształcone prawidłowo i dlatego w przypadku korekcji chirurgicznej u kobiet z powyższym defektem nie dochodzi do zaburzenia czynności reprodukcyjnych [19]. Ponieważ androgeny mogą wpływać na aktywność osi podwzgórze przysadka gonady, ich nadmiar ma związek z ryzykiem rozwoju zaburzeń miesiączkowania o typie amenorrhea/oligomenorrhea u kobiet oraz przedwczesnego izoseksualnego dojrzewania płciowego lub odwrotnie zmniejszenia spermatogenezy u mężczyzn [19]. W celu rozpoznania niedoboru 11b-hydroksylazy, podobnie jak w przypadku niedoboru 21-hydroksylazy, przeprowadza się test stymulacyjny z ACTH, z tą jednak różnicą, że zamiast stężenia 17-hydroksyprogesteronu dokonuje się oceny stężeń 11-dezoksykortykosteronu i 11-dezoksykortyzolu [10]. Co najmniej 3-krotny wzrost ich stężenia w tym teście potwierdza rozpoznanie [27]. Należy pamiętać, że w łagodnych postaciach (zwłaszcza w typie nieklasycznym) niedoboru 11b-hydroksylazy można obserwować izolowane zwiększenie stężenia wyłącznie dezoksykortykosteronu lub tylko kortykosteronu [36]. Zwiększone jest również wydalanie w dobowej zbiórce moczu zredukowanych metabolitów tych związków tetrahydrodezoksykortyzolu oraz tetrahydrodezoksykortykosteronu [36]. Wzrost wydalania z moczem dotyczy również całkowitych 17-ketosteroidów [32, 36]. Aktywność reninowa osocza jest zmniejszona i towarzyszy jej supresja aldosteronemii [33]. Potwierdzeniem słuszności rozpoznania niedoboru 11b-hydroksylazy są spadek stężenia ACTH, normalizacja natriurezy, objętości osocza oraz zwiększenie aktywności reninowej osocza i stężenia angiotensyny I w wyniku zastosowania deksametazonu [20]. W przeciwieństwie do osobników homozygotycznych, nie obserwuje się żadnych anomalii biochemicznych u heterozygot, nawet w teście z dożylnym podaniem ACTH [19]. Pod tym względem defekt ten różni się od niedoboru 21-hydroksylazy [36]. U wielu kobiet z niedoborem 11b-hydroksylazy po włączeniu leczenia ujawnia się prawidłowa płodność i dlatego możliwe jest zajście w ciążę i jej donoszenie [25]. W możliwej obecnie do przeprowadzenia diagnostyce prenatalnej istotne znaczenie przypada wykryciu zwiększonych stężeń 11-dezoksykortyzolu w płynie owodniowym [25, 27]. Istnieje również możliwość wykonania badań w kierunku obecności mutacji genu P450c11 w materiale pochodzącym z kosmków kosmówki [25]. Charakterystyczny obraz kliniczny, sugerujący hiperaldosteronizm, mimo biochemicznych wykładników niedoboru aldosteronu, umożliwia odróżnienie niedoboru 11b-hydroksylazy od niedoboru 21-hydroksylazy, w którym to przypadku dochodzi do zwiększonej utraty sodu oraz obniżenia wartości ciśnienia tętniczego, grożących w przypadku nieleczenia zgonem we 359

7 Rzadkie zaburzenia steroidogenezy Robert Krysiak i wsp. wczesnym dzieciństwie [32]. Różnicowanie takie może jednak sprawiać pewne problemy u małych dzieci, u których w stanach niedoboru 11b-hydroksylazy nadciśnienie tętnicze może być nieobecne, natomiast aktywność reninowa osocza nie musi być obniżona [32]. Możliwość popełnienia powyższego błędu zwiększa również fakt, że ze względu na obserwowane u części chorych podwyższenie stężenia 17-hydroksyprogesteronu, jeśli nie dokonuje się równoczesnego pomiaru stężenia dezoksykortykosteronu i kortykosteronu, można błędnie rozpoznać niedobór 21-hydroksylazy [36]. W leczeniu niedoboru 11b-hydroksylazy zaleca się najczęściej stosowanie hydrokortyzonu w dawce dobowej mg/m 2 powierzchni ciała [20], choć niektórzy autorzy preferują podawanie deksametazonu w tym celu [16]. Postępowanie takie likwiduje nadmierną sekrecję androgenów, koryguje nadciśnienie tętnicze oraz hipokaliemię [35]. U niektórych chorych, szczególnie w okresie rozpoczynania leczenia glukokortykoidami, ponadto konieczne jest okresowe stosowanie mineralokortykoidów [20]. Do monitorowania efektywności leczenia wykorzystuje się najczęściej ocenę stężenia 11-dezoksykortyzolu lub androgenów nadnerczowych oraz aktywności reninowej osocza [20, 31]. W przypadku długotrwałego utrzymywania się nadciśnienia tętniczego wyłączne stosowanie steroidów może okazać się niewystarczające i powinno być poszerzone o dodatkowe zastosowanie leków hipotensyjnych [19]. Najbardziej skutecznymi w tych przypadkach są antagoniści aldosteronu (spironolakton, eplerenon) oraz antagoniści wapnia [19, 32]. Ze względu na niską aktywność układu renina angiotensyna aldosteron oraz możliwe występowanie hipokaliemii nie zaleca się natomiast stosowania inhibitorów konwertazy (ACE, angiotensin-converting enzyme), leków b-adrenolitycznych oraz diuretyków tiazydowych lub pętlowych [35]. Podobnie jak w przypadku niedoboru dehydrogenazy 3b-hydroksysteroidowej również niedobór 11b-hydroksylazy może przebiegać pod postacią nieklasyczną. W wieku dziecięcym może się ona manifestować pojawieniem przedwczesnej adrenarche [31]. U dziewcząt w okresie popokwitaniowym oraz młodych kobiet może się objawiać natomiast hirsutyzmem, zaburzeniami miesiączkowania o typie oligomenorrhea, jak również trądzikiem, których łączne występowanie nasuwa podejrzenie obecności zespołu policystycznych jajników [7, 28]. W późniejszym wieku nieklasyczna postać wrodzonego przerostu nadnerczy na tle niedoboru 11b-hydroksylazy może doprowadzać do przerostu łechtaczki u kobiet oraz rozwoju ginekomastii u mężczyzn [28]. W jednym z opracowań oszacowano, że częściowy niedobór 11b-hydroksylazy może odpowiadać za 1 2% [27], a nawet 5,6% [20] wszystkich przyczyn hirsutyzmu. Powyższe dane przemawiają za tym, że typ nieklasyczny niedoboru 11b-hydroksylazy powinno się uwzględniać w każdym przypadku hiperandrogenizmu u kobiet o nieustalonym podłożu, tym bardziej, że w przypadku nierozpoznania schorzenie może postępować [29]. Ponadto istnieje możliwość manifestacji klinicznej pod postacią izolowanego nadciśnienia tętniczego o nieustalonym podłożu [33]. Leczenie chorych z nieklasyczną postacią niedoboru 11b-hydroksylazy jest analogiczne do przedstawionego przy omawianiu częściowego niedoboru dehydrogenazy 3b-hydroksysteroidowej. Niedobór oksydoreduktazy cytochromu P450 W przypadku uwarunkowanego genetycznie i dziedziczonego autosomalnie recesywnie niedoboru oksydoreduktazy cytochromu P450 dochodzi w wyniku mutacji genu POR do zaburzeń procesów oksydoredukcyjnych i obniżenia aktywności enzymatycznej 21-hydroksylazy, 17a-hydroksylazy oraz 17,20-liazy [4]. W zależności od stopnia niedoboru enzymatycznego stwierdza się bardzo różnorodną prezentację kliniczną, począwszy od przebiegu skąpoobjawowowego, a skończywszy na postaciach ciężkich, które zwykle kończą się śmiercią [37]. Te ostatnie cechuje współistnienie z niedoczynnością nadnerczy wad rozwojowych, dotykających przede wszystkim układ kostno-stawowy oraz narządy rozrodcze [37]. Za wyjątkiem narządów płciowych prezentacja fenotypowa w tych przypadkach jest bardzo podobna do obserwowanej w uwarunkowanym mutacją innego genu (gen FGFR2) zespole Antleya-Bixlera [38]. U chorych obserwuje się: przedwczesne zarośnięcie szwów czaszkowych, uwypuklenie kości czołowej, brachycefalię, niedorozwój środkowej części twarzy, zwężenie lub niedrożność nozdrzy tylnych, obecność gruszkowatego nosa, zapadnięcie podstawy nosa, słabo wykształcone usta, podniebienie gotyckie, nisko osadzone i dysplastyczne uszy, zwężenie zewnętrznych przewodów słuchowych, wodogłowie, powiększenie dłoni, wydłużenie palców, niedorozwój łopatki, zrośnięcie kości ramieniowej i promieniowej, przykurcze wielu stawów, skoliozę oraz wady rozwojowe kręgosłupa i żeber [35, 38]. U chłopców zwykle dochodzi do rozwoju małego prącia i niezstąpienia jąder, natomiast u dziewczynek do zarośnięcia pochwy, zrośnięcia warg mniejszych, niedorozwoju warg większych i klitoromegalii [38]. Do innych objawów należą: u dziewcząt pierwotny brak miesiączki, obecność torbieli w jajnikach oraz objawów wirylizacji u matki dziecka z powyższym defektem enzymatycznym w czasie ciąży, natomiast u chłopców słabo wyrażone cechy maskulinizacji [38]. Całość obrazu uzupełniają anomalie rozwojowe nerek (ektopia, nerka podkowiasta, hipoplazja nerek, wodonercze), wady serca (w tym prze- 360

8 Endokrynologia Polska/Polish Journal of Endocrinology 2008; 59 (4) łożenia wielkich naczyń), przewodu pokarmowego oraz zwykle łagodne upośledzenie umysłowe [37]. Stopień niedoboru kortyzolu w stanach niedoboru oksydoreduktazy cytochromu P450 może różnić się od nieznacznego, wykrywanego za pomocą badań laboratoryjnych, do ciężkiego, przebiegającego gwałtownie i w przypadku nieleczenia stanowiącego zagrożenie życia [4]. Zwraca uwagę prawidłowe lub zwiększone stężenie ACTH w osoczu, które nadmiernie wzrasta po podaniu kortykoliberyny (CRH, corticotropin-releasing hormone). Stężenie kortyzolu w osoczu, najczęściej mieszczące się w warunkach wyjściowych w granicach normy, nie zmienia się lub zwiększa się tylko nieznacznie po podaniu ACTH [34]. U części chorych po podaniu ACTH stwierdza się nieprawidłowo niskie stężenie DHEA i adrostendionu [38]. Stężenia w osoczu pregnenolonu, progesteronu oraz ich metabolitów hydroksylowanych w pozycji 17 są często podwyższone w warunkach wyjściowych, a zwłaszcza po zastosowaniu ACTH [37]. Stężenia innych androgenów są zazwyczaj niskie i mogą się nie zwiększać lub wzrastać tylko nieznacznie pod wpływem ACTH i b-gonadotropiny kosmówkowej [35, 38]. W badaniu moczu (najlepiej dobowej zbiórce), które należy wykonać metodą spektroskopii masowej i chromatografii gazowej, zwraca uwagę wzrost stężenia metabolitów steroidowych (pregnenediolu, pregnenadiolu, pregnanetriolu, pregnanetriolonu, 5a-tetrahydrokortykosteronu, 11-dehydrometabolitów steroidowych oraz 17a-hydroksypregnanolonu) [38]. W przypadku potwierdzenia schorzenia istnieje możliwość przeprowadzenia badań genetycznych w kierunku genu POR, który odpowiada za powyższe schorzenie [38]. Podstawową formą leczenia niedoczynności nadnerczy jest stosowanie hydrokortyzonu w dawkach pozwalających na przywrócenie prawidłowego stężenia kortyzolu (w warunkach stresu dawkę należy zwiększyć) [4]. W przypadku niedorozwoju prącia próbuje się stosować iniekcje testosteronu [37]. W pozostałych wadach narządów płciowych u chłopców i u dziewczynek zwykle dokonuje się korekty chirurgicznej wady [38]. Niedobór syntazy aldosteronu Końcowy etap syntezy aldosteronu obejmuje trzy reakcje: przekształcenie 11-dezoksykortykosteronu do kortykosteronu przy udziale 11b-hydroksylazy, konwersję kortykosteronu do 18-hydroksykortykosteronu, wymagającą aktywności 18-hydroksylazy (metylooksydazy kortykosteronu typu I) oraz przemianę 18-hydroksykortykosteronu do aldosteronu, którą katalizuje 18-oksydaza (metylooksydaza kortykosteronu typu II) [39]. Obecnie wiadomo, że wszystkie te trzy reakcje w warstwie kłębkowanej przenosi jeden enzym, określany nazwą syntazy aldosteronu (P450c11AS, P450aldo lub P450cmo), który stanowi produkt genu CYP11B2 [30]. Chociaż syntaza aldosteronu wykazuje zdolność hydroksylacji w pozycji 11b, jednak nie wpływa ona na przekształcenie 11-dezoksykortyzolu do kortyzolu, katalizowane w warstwie pasmowatej kory nadnerczy przez 11b-hydroksylazę steroidową, stanowiącą produkt genu CYP11B1 [39]. Natomiast 11b-hydroksylaza steroidowa wykazuje umiarkowaną zdolność konwersji dezoksykortykosteronu do kortykosteronu, czemu przypisuje się rolę w powstawaniu pewnych ilości kortykosteronu, nawet w przypadkach prawie całkowitego niedoboru syntazy aldosteronu [40]. Niedobór syntazy aldosteronu jest dziedziczony autosomalnie recesywnie [39]. Obserwuje się go najczęściej u Żydów zamieszkujących pewne rejony Iranu [30]. Opisano jednak nieliczne jego przypadki również w Europie i Ameryce Północnej [36]. Znamienną cechą symptomatologii niedoboru syntazy aldosteronu jest ograniczenie objawów klinicznych wyłącznie do hipoaldosteronizmu, bez współistniejących zaburzeń gospodarki glukokortykoidami oraz jakichkolwiek zaburzeń różnicowania płci i dojrzewania płciowego [40]. Drugą typową cechą tego defektu enzymatycznego jest największe nasilenie dolegliwości we wczesnym okresie dzieciństwa, z następczym łagodnieniem objawów klinicznych, nawet w przypadkach nieleczonych. Zwykle pierwsza manifestacja kliniczna ma miejsce w wieku kilku dni do kilku miesięcy [41]. Do najczęstszych objawów w tym okresie życia należą wymioty i biegunki, sprzyjające odwodnieniu, następstwem którego mogą być: sinica, tachykardia, niskie ciśnienie tętnicze, stany gorączkowe, kwasica metaboliczna, senność patologiczna, brak przyrostu masy ciała, zmniejszone łaknienie oraz niewydolność przednerkowa [40, 41]. Chociaż w tym okresie życia opisywano zgony noworodków, prawdopodobieństwo ich wystąpienia jest nieporównywalnie mniejsze, a przebieg kliniczny łagodniejszy w stosunku do zespołu utraty soli u chorych z wrodzonym przerostem nadnerczy [6]. Ten względnie łagodny przebieg kliniczny niedoboru syntazy aldosteronu prawdopodobnie wynika z zachowanej zdolności syntezy dezoksykortykosteronu, kortykosteronu oraz kortyzolu, które wykazując pewne właściwości mineralokortykoidowe chronią organizm przed wystąpieniem hiponatremii czy wstrząsu [41]. Objawom utraty sodu, towarzyszy zwolnienie wzrostu oraz opóźnienie rozwoju intelektualnego [39]. Chociaż stężenie elektrolitów ulega zwykle normalizacji do 4. roku życia, zahamowanie wzrostu można obserwować przez całe dzieciństwo [36]. U osób dorosłych niedobór syntazy aldosteronu przebiega zwykle bezobjawowo, choć osoby nim dotknięte są bardziej predysponowane do odwod- 361

9 Rzadkie zaburzenia steroidogenezy Robert Krysiak i wsp. nienia w warunkach ograniczonej podaży wody lub jej zwiększonej utraty, na przykład w wyniku biegunki [36]. Ponieważ poprawę kliniczną stwierdza się u zdecydowanej większości pacjentów, dlatego niejednokrotnie trudno określić stopień ciężkości choroby na podstawie jej prezentacji fenotypowej [36]. Wyraźnie zaznaczone dolegliwości subiektywne we wczesnym dzieciństwie korelują z silnie wyrażonymi odchyleniami od normy w badaniach laboratoryjnych. W przypadkach nieleczonych stężenie sodu mieści się najczęściej w przedziale mmol/l, natomiast potasu w przedziale 6,0 8,5 mmol/l [41]. Powyżej roku życia obserwuje się jednak, nawet w przypadkach nieleczonych, normalizację elektrolitemii [41]. Podobnie aktywność reninowa osocza, która u niemowląt i małych dzieci jest znacząco podwyższona (nawet 100-krotnie), u osób dorosłych może mieścić się w granicach normy [40]. Pozostałe anomalie biochemiczne umożliwiają wyróżnienie dwóch typów niedoboru syntazy [6]. W typie pierwszym nie obserwuje się aktywności syntazy aldosteronu, podczas gdy w typie II obecna jest częściowo zachowana aktywność 11b-hydroksylazy i 18-hydroksylazy, ale nie 18-oksydazy [6]. Obie postacie niedoboru wykazują identyczną prezentację kliniczną. Stężenie dezoksykortykosteronu i wydalanie z moczem metabolitów kortykosteronu ulegają zwiększeniu w obu typach niedoboru syntazy aldosteronu [41]. Przyczyną wzrostu stężenia tego ostatniego związku jest kompensacyjne nasilenie aktywności hydroksylazy 11b-steroidowej, które jest stymulowane przez wysokie stężenia angiotensyny II, zwiększającej aktywność tego enzymu w hodowlach komórkowych [39]. Natomiast wydalanie 18-hydroksykortykosteronu wykazuje bardzo istotne różnice: jest zmniejszone w typie I, a dramatycznie zwiększone w typie II [41]. Aldosteron i jego metabolity są niewykrywalne w typie I, podczas gdy w typie II ich wydalanie z moczem jest nieco obniżone, a stężenie w osoczu zwykle u starszych dzieci i dorosłych mieści się w granicach normy [30]. W różnicowaniu typu II z innymi defektami steroidogenezy istotne znaczenie przypada bardzo zwiększonemu (niekiedy nawet 100-krotnie) stosunkowi 18-hydroksykortykosteronu do aldosteronu w moczu oraz osoczu, który nie zmienia się z wiekiem i niekiedy jest jedyną obserwowaną anomalią biochemiczną [41]. W typie I wartość oznaczenia tego parametru jest znikoma ze względu na bardzo niskie stężenia aldosteronu [41]. Osoby z niedoborem syntazy aldosteronu wykazują zwykle cechy homozygotyczności w stosunku do dwóch mutacji, podczas gdy homozygotyczność w stosunku do jednej mutacji przebiega bez zmian klinicznych i enzymatycznych [30]. To czy pacjent ma typ I czy II prawdopodobnie zależy bardziej od różnic w ekspresji genu CYP11B1 niż zmienności allelicznej genu CYP11B2, ponieważ hydroksylaza 11b-steroidowa wykazuje pewną zdolność hydroksylacji w pozycji 18 [30]. Słabo poznanym zagadnieniem w przypadku niedoboru syntazy aldosteronu jest korelacja między obserwowaną mutacją i prezentacją kliniczną. Opisywano osoby z typem I tego zespołu, u których obserwowano mutacje właściwe dla typu II oraz osoby z typem II, u których nie obserwowano istnienia żadnej znanej mutacji [40]. W leczeniu najcięższych postaci niedoboru syntazy aldosteronu wymagane jest dożylne uzupełnianie płynów [40]. W większości przypadków jednak istnieje możliwość doustnej suplementacji chlorku sodu (najczęściej 2 g), ewentualnie w połączeniu z wodorowęglanem sodu oraz stosowaniem fluorohydrokortyzonu (0,1 0,3 mg/d.) [41]. Zaburzenia elektrolitowe wykazują szybką tendencję do ustępowania, mimo że aktywność reninowa osocza oraz stężenia prekursorów steroidowych mogą nie ulegać normalizacji jeszcze przez okres kilku miesięcy [41]. U dzieci, u których schorzenie powodowało zwolnienie szybkości wzrastania, włączenie leczenia prowadziło do bardzo szybkiego jego przyspieszenia [30]. Po uzyskaniu normalizacji aktywności reninowej można przerwać doustną suplementację chlorkiem sodu, jednak podawanie mineralokortykoidów należy kontynuować przez całe dzieciństwo [41]. Zespół pozornego nadmiaru mineralokortykoidów W narządach będących punktem uchwytu działania mineralokortykosteroidów (nerki, ślinianki, jelito czcze, końcowy odcinek okrężnicy oraz łożysko) stwierdza się obecność dehydrogenazy 11b-hydroksysteroidowej typu II, która powoduje przekształcenie kortyzolu do kortyzonu oraz kortykosteronu do dehydrokortykosteronu, przy czym powstałe związki wskutek śladowego powinowactwa do receptorów glukokortykoidowych i mineralokortykoidowych wykazują znikomą aktywność biologiczną [42]. Dzięki zachowanej aktywności tego enzymu w warunkach in vivo jedynie aldosteron jest fizjologicznym agonistą receptora mineralokortykoidowego, mimo że w warunkach in vitro powinowactwo do tego receptora jest zbliżone dla aldosteronu i kortyzolu [43, 44]. Dziedziczony autosomalnie recesywnie defekt dehydrogenazy 11b-hydroksysteroidowej, powstały wskutek mutacji genu HSD11B2, eliminuje ten mechanizm regulacyjny, w wyniku czego wysokie stężenia kortyzolu pobudzają w sposób toniczny receptor mineralokortykoidowy, powodując objawy kliniczne zespołu pozornego nadmiaru mineralokortykoidów (apparent mineralocorticoid excess syndrome), zbliżone do obserwowanych w hiperaldosteronizmie pierwotnym [45, 46]. Typowe objawy kliniczne obejmują małą masę urodze- 362

10 Endokrynologia Polska/Polish Journal of Endocrinology 2008; 59 (4) niową i spowolnienie rozwoju fizycznego w dzieciństwie, ciężkie nadciśnienie tętnicze, polidypsję, poliurię oraz bóle i osłabienie mięśniowe [44, 47]. W badaniach dodatkowych stwierdza się hipokaliemię, obniżoną aktywność reninową osocza oraz niskie stężenie aldosteronu w surowicy [45]. Mała masa urodzeniowa jest najprawdopodobniej konsekwencją niedoboru dehydrogenazy 11b-hydroksysteroidowej w łożysku, zwiększonego przenikania glukokortykosteroidów przez barierę łożyskową i ich kumulacji w organizmie płodu [47]. Stosunkowo często dochodzi do rozwoju powikłań nadciśnienia tętniczego, zwłaszcza ze strony naczyń mózgowych [48]. Ciśnienie tętnicze, osiągające niekiedy bardzo wysokie wartości, ulega obniżeniu w przypadku zastosowania diety ubogosodowej lub też zablokowania receptora mineralokortykoidowego [45]. Natomiast ACTH oraz hydrokortyzon nasilają nadciśnienie i pogarszają inne objawy choroby [48]. Wskutek wysycenia receptora mineralokortykoidowego przez endogenny kortyzol, nie stwierdza się wzrostu ciśnienia po podaniu aldosteronu [49]. Wyniki badań przeprowadzonych w ostatnich latach wskazują, że stopień nadciśnienia koreluje z aktywnością dehydrogenazy 11b-hydroksysteroidowej i dlatego u niektórych osób będących heterozygotami manifestacja kliniczna schorzenia ogranicza się do izolowanego nadciśnienia tętniczego o późniejszym początku i znacznie łagodniejszym przebiegu niż u homozygot, któremu nie towarzyszą inne objawy kliniczne [49]. Powikłania choroby, do których należą kamica nerkowa, nerkopochodna moczówka prosta oraz rabdomioliza, częściej stwierdza się w przypadku obecności ciężkiej hipokaliemii [44]. Ponadto opisywano przypadki zgonów przypadających na wczesne dzieciństwo lub okres pokwitania [44]. Przedstawiony obraz kliniczny zespołu pozornego nadmiaru mineralokortykoidów jest bardzo podobny do opisywanego od wielu lat po zażyciu pochodnych lukrecji [50]. Przyczyną tego, jest fakt, że zawarta w lukrecji substancja farmakologicznie czynna (kwas glicyrytynowy) hamuje aktywność dehydrogenazy 11b-hydroksylowej w nerkach, a więc powoduje nabytą, przejściową postać zespołu pozornego nadmiaru mineralokortykoidów [47]. W diagnostyce omawianego schorzenia podstawowe znaczenie przypada analizie dobowej zbiórki moczu metodą chromatografii gazowej [43]. Najbardziej czułym i wiarygodnym markerem zespołu pozornego nadmiaru mineralokortykoidów jest zwiększony stosunek wolnego kortyzolu do wolnego kortyzonu [50]. Drugą charakterystyczną cechą choroby jest wzrost metabolitów kortyzolu, powstałych w wyniku redukcji w pierścieniu A, przy bardzo małych lub niekiedy nawet nieobecnych analogicznych metabolitach kortyzonu [42]. Zaburzenia te najlepiej obrazuje wysoka wartość stosunku wydalania metabolitów kortyzolu do kortyzonu [42]. U osób z zespołem pozornego nadmiaru mineralokortykoidów stosunek ten w dobowej zbiórce moczu mieści się w przedziale 6 50, podczas gdy u osób zdrowych około 1 [42]. Należy jednak podkreślić, że przydatność stosunku 5a+5b tetrahydrokortyzolu/ /tetrahydrokortyzonu w diagnostyce omawianej jednostki chorobowej jest mniejsza niż stosunku wolnego kortyzolu do wolnego kortyzonu, ponieważ odzwierciedla on przede wszystkim aktywność enzymu w wątrobie [45]. Bardzo ważny marker w diagnostyce zespołu pozornego nadmiaru mineralokortykoidów stanowi ocena biologicznego okresu półtrwania kortyzolu, który u chorych wynosi około minut, podczas gdy u osób zdrowych około 80 minut [44]. W celu zbadania półtrwania kortyzolu podaje się chorym hormon znakowany trytem, co niestety znacznie utrudnia dostępność tego badania [44]. Niewielkie znaczenie w diagnostyce przypada oznaczeniu kortyzolemii [43]. Znakowany kortyzon podawany pacjentom jest wydalany wyłącznie jako kortyzol i inne metabolity zredukowane w pozycji 11b, ponieważ redukcja nie jest zaburzona [49]. W przeciwieństwie do kortyzolu stężenie wszystkich znanych mineralokortykosteroidów jest niskie [49]. Klinicznym wyznacznikiem sugerującym istnienie zespołu pozornego nadmiaru mineralokortykoidów jest nieobecność wzrostu ciśnienia tętniczego pod wpływem podawania aldosteronu, przy zachowanej reakcji na ACTH i kortyzol [47]. Podstawowym celem terapii zespołu pozornego nadmiaru mineralokortykoidów jest normalizacja wartości ciśnienia tętniczego oraz wyrównanie niedoboru potasu [44]. W tym celu zastosowanie znajdują: dieta niskosodowa, suplementacja potasu oraz spironolakton [47]. Przedział dawek, w których spironolakton wykazuje korzystny efekt kliniczny, jest duży, przy czym u części chorych wymaga się stosowania wysokich dawek leku [46]. Dobre wyniki przynosi również stosowanie amiloridu lub triamterenu, szczególnie w przypadkach, gdy istnieją trudności w różnicowaniu z zespołem Liddle a [47]. Istnieją przesłanki pozwalające przypuszczać, że w przyszłości bardzo dobre efekty powinien wykazywać nowy antagonista receptora mineralokortykoidowego eplerenon [46]. Ze względu na fakt, że niektóre inhibitory ACE (np. kaptopril) zwiększają aktywność nerkowej dehydrogenazy 11b-hydroksysteroidowej, mogą one znaleźć zastosowanie u pacjentów z częściowo zachowaną aktywnością tego enzymu [50]. Ponadto nieliczne dane przemawiają za skutecznością nifedypiny [44]. Odmienną, ale przynoszącą korzyść kliniczną, strategią postępowania jest zastosowanie małych dawek deksametazonu [44]. Lek ten, wybiórczo pobudzający receptor glukokortykoidowy poprzez obniżanie wydzielania ACTH, zmniejsza produkcję 363