Endokrynologia Pediatryczna Pediatric Endocrinology

Transkrypt

1 Vol. 3/2004 Nr 1(6) Endokrynologia Pediatryczna Pediatric Endocrinology Endokrynologiczna charakterystyka adrenoleukodystrofii u dzieci i młodzieży Endocrine characteristics of adrenoleukodystrophy in children and adolescents Piotr Fichna, Marta Fichna, Eugeniusz Korman Klinika Endokrynologii i Diabetologii Wieku Rozwojowego Akademii Medycznej im. Karola Marcinkowskiego w Poznaniu Adres do korespondencji: Piotr Fichna,Klinika Endokrynologii i Diabetologii Wieku Rozwojowego, ul. Szpitalna 27/33, Poznań, pfichna@am.poznan.pl Słowa kluczowe: adrenoleukodystrofia, niewydolność kory nadnerczy, zaburzenia wzrostu Key words: adrenoleukodystrophy, adrenocortical insufficiency, growth disorders STRESZCZENIE/ABSTRACT Wstęp: Adrenoleukodystrofia sprzężona z chromosomem X (X-ALD) jest genetycznym zaburzeniem degradacji kwasów tłuszczowych o bardzo długim łańcuchu (VLCFA), które gromadzą się w ustroju, powodując demielinizację w OUN oraz niedoczynność kory nadnerczy i niewydolność jąder. Celem pracy była szeroka ocena endokrynologiczna dzieci i młodzieży z X-ALD na podstawie badań sześciu chorych z dwóch rodzin. Metody: Oceniono funkcję kory nadnerczy: ACTH w osoczu (ELISA), kortyzol (RIA) w surowicy profil dobowy i po stymulacji Synacthenem (1+50 µg) oraz w dobowej zbiórce moczu, 17OHprogesteron i DHEA-S w surowicy (RIA). Oznaczono stężenia TSH, ft 4 i PRL (MEIA), a u starszych chłopców także LH, FSH (MEIA) i testosteron (RIA). Oceniono wzrastanie, zbadano poziom IGF-1 (RIA) oraz wyrzut hgh (IRMA) po insulinie i po klonidynie. Wyniki: Badania potwierdziły obecność niewydolności kory nadnerczy (wysokie ACTH, niski kortyzol, brak odpowiedzi na Synacthen). U dwóch chorych wykryto niskie stężenia testosteronu. Nie stwierdzono wyraźnych, powtarzalnych zaburzeń wydzielania TSH i PRL, choć jest tendencja do wyższych stężeń obu hormonów. Czworo badanych ma niski wzrost i nieco opóźniony wiek kostny. Odpowiedź hgh na stymulację była zaburzona, a w dwóch przypadkach rozbieżna po insulinie i klonidynie. Stężenia IGF-1 w normie. Wnioski: Wśród zaburzeń endokrynologicznych u chorych z X-ALD dominuje niewydolność kory nadnerczy, wymagająca diagnostyki i wdrożenia adekwatnej terapii substytucyjnej. Może ujawniać się hipogonadyzm. U pacjentów w wieku rozwojowym należy obserwować proces wzrastania oraz diagnozować wydolność przysadki względem wydzielania hgh. Introduction: X-linked adrenoleukodystrophy (X-ALD) is a genetic disorder of very long chain fatty acids (VLCFA) degradation. It is characterized by VLCFA accumulation which results in central nervous system demyelination, adrenocortical insufficiency and testicular failure. Aim of this study was to evaluate the endocrine function in X-ALD Vol. 3/2004, Nr 1(6) 69

2 Praca kazuistyczna Endokrynol. Ped., 3/2004;1(6):69-81 children and adolescents, basing on the results of six patients from two families. Methods: The adrenal function was evaluated: plasma ACTH (ELISA), serum cortisol (RIA) as basal, after ACTH (1+50 µg) test and in urine collections, serum 17OH progesterone and DHEA-S (RIA). TSH, ft 4 and PRL levels were measured (MEIA), as well as LH, FSH (MEIA) and testosterone (RIA) in adolescent patients. The growth and the serum IGF-1 (RIA) were assessed. The hgh stimulation tests with insulin and clonidine were performed. Results: The adrenocortical insufficiency was confirmed (high ACTH, low cortisol, lack of response to Synacthen). There were low testosterone levels in two patients. No evident, constant disorders of TSH and PRL secretion were found, however there is a tendency to higher levels of both hormones. Four patients present short stature and their bone age is moderately delayed. The hgh response to the stimulation was deteriorated and two patients revealed discrepancy between insulin and clonidine tests. The IGF-1 levels within the normal range. Conclusions: The adrenocortical insufficiency that dominates in endocrine disorders in the X-ALD patients requires diagnosis and substitution therapy. Hypogonadism may be present. The growth process in young patients should be observed and the pituitary hgh release should be assessed. Wstęp Adrenoleukodystrofia (X-ALD) jest genetycznie uwarunkowaną chorobą metaboliczną, dziedziczoną w sposób recesywny, sprzężony z chromosomem X. Częstość jej występowania szacuje się na przynajmniej 1: , przy czym u ponad 90% chorych mamy do czynienia z obciążonym wywiadem rodzinnym [1]. Istotą choroby jest wrodzony defekt peroksysomalnej degradacji kwasów tłuszczowych o bardzo długim łańcuchu (VLCFA very long chain fatty acids) [2]. Są to nierozgałęzione, nasycone kwasy tłuszczowe, głównie kwas heksakozanowy, czyli cerolowy (C26:0), a także kwas tetrakozanowy, czyli lignocerynowy (C24:0). Badanie ich podwyższonego stężenia w osoczu chorych z adrenoleukodystrofią umożliwia wiarygodną diagnostykę schorzenia [3]. Gen, którego mutacja wiąże się z rozwojem X- ALD, znajduje się na ramieniu długim chromosomu X (Xq28) [4]. Jego prawidłowy produkt stanowi białko ALDP, należące do rodziny ABC transporterów, które występuje w błonie peroksysomów [5]. W przypadku pojawienia się mutacji genu, niewłaściwa struktura lub całkowity brak białka ALDP uniemożliwiają normalny przebieg β-oksydacji VLCFA. Związki te gromadzą się w ustroju, uszkadzając przede wszystkim istotę białą mózgu i rdzenia kręgowego oraz komórki biorące udział w procesie steroidogenezy w korze nadnerczy i w jądrach. Dotąd opisano ponad 500 różnego typu mutacji genu ALD [6]. Najczęstsza z nich powtarza się tylko u 12% dotkniętych chorobą rodzin, natomiast w większości przypadków dana mutacja występuje tylko w jednej rodzinie i jest dla niej specyficzna [7]. U chorych postępuje demielinizacja ośrodkowego układu nerwowego, pojawia się pierwotna niedoczynność kory nadnerczy oraz hipogonadyzm. Objawy choroby mogą rozwijać się w dowolnej kolejności i mieć różne nasilenie. Narastające zaburzenia neurologiczne upośledzają funkcje intelektualne oraz koordynację ruchową i stopniowo prowadzą do całkowitego kalectwa. Zaburzenia endokrynologiczne często wyraźnie wyprzedzają pojawienie się zmian neurologicznych, a nawet mogą być jedynym objawem choroby. Cechy niewydolności kory nadnerczy można stwierdzić u 70-90% pacjentów. Występujący w przebiegu X-ALD hipogonadyzm jest zwykle bezobjawowy u dzieci, u dorosłych obecny w ponad 90% przypadków, jednak ujawnia się w różnym wieku [8]. Zazwyczaj wyróżnia się 6 podstawowych postaci klinicznych X-ALD, zależnie od stwierdzanych objawów oraz wieku ich wystąpienia [9]: 1) mózgową postać dziecięcą, 2) mózgową postać młodzieńczą, 3) Mózgową postać dorosłych, 4) Adrenomieloneuropatię (AMN), 5) izolowaną niedoczynność kory nadnerczy, 6) Postać asymptomatyczną. Odmiany mózgowe charakteryzują się szybkim postępem objawów neurologicznych. Początkowo zmiany dotyczą zachowania chorych, którzy stają się nieuważni, roztargnieni, często nerwowi. Chłopcy uzyskują coraz gorsze wyniki w nauce. Gorzej rozumieją, co się do nich mówi. Zwykle dodatkowo pogarsza się również ich słuch. Mogą występować zaburzenia widzenia. Pojawiają się objawy uszkodzenia móżdżku: ataksja, zaburzenia równowagi i koordynacji ruchowej. Zdarzają się napady drgawek. Stopniowo narastają niedowłady i rozwija się tetraplegia. Równolegle postępuje proces otępienny. W ciągu 2-3 lat chory ginie, rzadziej przechodzi w przewlekły stan wegetatywny [1]. Morfologicznym odzwierciedleniem zmian neurologicznych jest, rozpoczynająca się w regionie ciemienio- wo-potylicznym, symetryczna demielinizacja w ob- 70

3 Fichna P. i inni Endokrynologiczna charakterystyka adrenoleukodystrofii... rębie półkul mózgu, którą można wykryć w obrazie rezonansu magnetycznego, ewentualnie w tomografii komputerowej. Postacie mózgowe X-ALD: dziecięca, młodzieńcza i dorosłych, różnią się wiekiem wystąpienia pierwszych objawów choroby. Adrenomieloneuropatia pojawia się zwykle u młodych dorosłych mężczyzn, najczęściej w trzeciejczwartej dekadzie życia. Zmiany neurologiczne na- rastają tu powoli, nawet przez dziesiątki lat. Proces demielinizacyjny dotyczy głównie rdzenia kręgowego. Obecna jest również neuropatia obwodowa. U pacjentów występują osłabienie i sztywność kończyn dolnych, które przechodzą w spastyczną paraparezę, oraz zaburzenia funkcji zwieraczy, impotencja. W obrazie rezonansu magnetycznego mózgu u 50% chorych nie stwierdza się zmian [10]. Czasami po latach dochodzi do gwałtownego nasilenia objawów, przypominającego formę mózgową adrenoleukodystrofii [9]. W przebiegu wszystkich powyższych postaci X-ALD występuje często niedoczynność kory nadnerczy. Nasilenie jej objawów może wahać się od nieznacznych przebarwień skóry chorego, poprzez uogólnioną cisawicę, osłabienie, wymioty, hipotonię, aż po ciężkie, niebezpieczne dla życia przełomy nadnerczowe. Bywa również, że pierwotna niewydolność nadnerczy jest jedynym objawem klinicznym X-ALD, przy prawidłowym stanie neurologicznym pacjenta [11]. Rozpoznanie X-ALD u jednego pacjenta powinno pociągać za sobą badania kliniczne i laboratoryjne pozostałych członków jego rodziny, w celu ewentualnego zdiagnozowania kolejnych chorych oraz określenia nosicielstwa u kobiet. W takich sytuacjach udaje się czasem wykryć całkowicie bezobjawowe przypadki X-ALD. U tych chorych występuje mutacja genu i podwyższone osoczowe stężenie VLCFA, brakuje zmian neurologicznych oraz endokrynologicznych. Niestety, długoterminowa obserwacja pacjentów z asymptomatyczną postacią X-ALD albo chorobą przejawiającą się jedynie jako izolowana niedoczynność kory nadnerczy pokazuje, że zazwyczaj obie te odmiany przechodzą z czasem w postać pełnoobjawową, zwykle o typie AMN [9]. Najczęstszymi postaciami X-ALD są mózgowa postać dziecięca i adrenomieloneuropatia. Charakterystyczny jest brak korelacji między genotypem a fenotypem, co oznacza, że w jednej rodzinie, obciążonej tą samą mutacją, występować mogą różne po- stacie choroby [12]. Dlatego przebieg X-ALD często znacznie różni się u krewnych i nie można przewidzieć, u kogo choroba przyjmie cięższą, a u kogo łagodniejszą formę. Celem niniejszej pracy jest możliwie szerokie przedstawienie charakterystyki stanu endokrynologicznego w przebiegu adrenoleukodystrofii u dzieci i młodzieży na podstawie wyników badań sześciu Pięcioro badanych chorych należy do jednej, bar- dzo licznej rodziny. Rycina 1. prezentuje jej rodo- wód. Zgodnie z recesywnym, sprzężonym z chro- mosomem X typem dziedziczenia adrenoleukody- strofii, chorują mężczyźni, podczas gdy kobiety są nosicielkami zmutowanego genu. W przedsta- wionej rodzinie nosicielką mutacji jest J.G. bab- cia w linii żeńskiej całej piątki zbadanych chorych. Jej brat zmarł w dzieciństwie z powodu nierozpo- znanej choroby, a według przekazu rodzinnego wy- stępowały u niego niejasne zaburzenia neurologicz- ne, w tym upośledzenie s łuchu. Obraz ten mógłby odpowiadać X-ALD, ale przy braku wiarygodnych danych trudno jednoznacznie potwierdzić diagnozę. Spośród czterech synów J.G. najstarszy i najmłod- szy (II2 i II14) są dotąd zdrowi i odmówili podda- nia się diagnostyce. Drugi z kolei syn (II3) zmarł w 31 roku życia, po trwającej dziesięć lat niezdiagno- zowanej chorobie neurologicznej. Zachowane kar- ty leczenia szpitalnego świadczą, że podejrzewa- no u niego m.in. stwardnienie rozsiane, jednost- kę szczególnie wymagającą różnicowania z adre- nomieloneuropatią. Również opisywane przez ro- dzinę objawy, które występowały u zmarłego, mo- głyby wskazywa ć na tę postać X-ALD. U trzeciego z synów J.G. (II11) od pięciu lat postępują zmiany podobne jak u nieżyjącego brata, przede wszystkim narastający niedowład kończyn dolnych. Przepro- wadzone u niego badanie wykazało podwyższenie stężenia VLCFA w osoczu, odpowiadające warto- ściom spotykanym u chorych z adrenoleukodystro- fią. Wszystkie córki J.G. odziedziczy ły zmutowany gen, co zostało potwierdzone oznaczeniami labora- toryjnymi poziomu VLCFA i o czym świadczy po- siadanie przez nie chorych synów lub córek nosi- cielek. W najmłodszym pokoleniu choroba dotknęła pięciu chłopców, a przynajmniej jedna dziewczynka jest nosicielką mutacji. Zbadani chorzy chłopcy to: M.K., urodzony w 1989 roku, oznaczony na ryci- nie numerem III2; H.W., urodzony w 1987 roku, oznaczony na rycichorych należących do dwóch rodzin. Pacjenci i metody 71

4 Praca kazuistyczna Endokrynol. Ped., 3/2004;1(6):69-81 Ryc. 1. Rodowód badanej rodziny z X-ALD Fig. 1. Pedegree of the X-ALD family nie numerem III10 (proband); chłopiec został zdiagnozowany jako pierwszy i zmarł w roku 2002 z powodu X-ALD; D.W., urodzony w 1990 roku, brat probanda, oznaczony na rycinie numerem III11; Ad.K., urodzony w 1995 roku, oznaczony na rycinie numerem III13; Ar.K., urodzony w 1998 roku, oznaczony na rycinie numerem III14. Szósty zbadany chory Ł.C., urodzony w 1989 roku, pochodzi z innej, mniej rozgałęzionej rodziny. U pacjenta początkowo rozpoznano chorobę Addisona i wprowadzono leczenie substytucyjne. Dopiero informacja o niejasnej przyczynie śmierci najstarszego brata, który, według relacji matki, miał również wyraźnie przebarwioną skórę, doprowadziła do weryfikacji diagnozy oraz zwróciła uwagę na konieczność przebadania pozostałego rodzeństwa chłopca. Badania kliniczne i laboratoryjne przeprowadzone u starszego brata i dwóch młodszych sióstr wykazały, że są oni zdrowi. Wszyscy chorzy byli przynajmniej dwukrotnie hospitalizowani w latach Każdy z sześciu pacjentów został zbadany przedmiotowo, ze szczególnym uwzględnieniem zewnętrznych oznak niedoczynności kory nadnerczy. Chłopcy mieli również wykonane zdjęcie rtg ręki dla oceny wieku kostnego, a także zestaw podstawowych analiz laboratoryjnych, w tym badanie poziomu sodu i potasu we krwi. Diagnozę adrenoleukodystrofii potwierdzono, wykazując podwyższone stężenie VLCFA w osoczu chorych. Oznaczenia te zostały przeprowadzone w Pracowni Lipidów Zakładu Diagnostyki Laboratoryjnej w Centrum Zdrowia Dziecka w Warszawie. Dodatkowo u pacjentów wykonano rezonans magnetyczny głowy w poszukiwaniu wykładników demielinizacji w OUN, a u czterech z nich również audiogram oraz zapis EEG. Badania hormonalne obejmowały: 1. Ocenę funkcji kory nadnerczy: oznaczenie stężenia ACTH w osoczu (ELISA- ACTH, CIS bio internatoinal, Schering France czułość 2 pg/ml, precyzja (CV) wewnątrzseryjna 2,1-6,1%, precyzja międzyseryjna 1,3-5,3%); badanie dobowego profilu wydzielania kortyzolu pomiar stężenia kortyzolu w surowicy krwi przeprowadzany w odstępach trzech godzin przez całą dobę (Cortisol Bridge RIA, BioChem ImmunoSystems czułość 1,0 ng/ml, precyzja wewnątrzseryjna 2,14-4,09%, precyzja międzyseryjna 3,1-7,07%); dobową zbiórkę moczu do oznaczenia wydalania kortyzolu (RIA); test stymulacyjny z Synacthenem modyfikacja własna (1+50 µg i.v.); DHEA-S (Spectria RIA, Orion Diagnostica, Finland czułość 0,03 µmol/l, precyzja wewnątrzseryjna 3,5-6,5%, precyzja międzyseryjna 4,0-8,1%) oraz 17OHprogesteron w surowicy (BioSource 17OH-RIA-CT, BioSource Europe, Belgium czułość 0,02 ng/ml, precyzja wewnątrzseryjna 6,7-7,4%, precyzja międzyseryjna 6,4-7,4%). 2. Ocenę osi podwzgórze przysadka gonady: stężenie FSH i LH w surowicy (IMx FSH, MEIA, Abbott Laboratories, USA czułość 0,2 miu/ml, 72

5 Fichna P. i inni Endokrynologiczna charakterystyka adrenoleukodystrofii... precyzja wewnątrzseryjna 3,8-4,7%, precyzja międzyseryjna 7,0-11,0% oraz IMx LH, MEIA, Abbott Laboratories, USA czułość 0,5 miu/ml, precyzja wewnątrzseryjna 3,1-5,5%, precyzja międzyseryjna 5,0-6,7%); stężenie testosteronu (Testosterone, Spectria RIA, Organon Diagnostica, Finland czułość 0,1 nmol/l, precyzja wewnątrzseryjna 3,8-7,5%, precyzja międzyseryjna 4,8-7,0%). 3. Czynnościowe badanie wydzielania hormonu wzrostu test stymulacyjny z insuliną, podaną i.v. w dawce 0,1 IU/kg mc oraz test z klonidyną, podaną doustnie w dawce 100 µg/m² powierzchni ciała oznaczenia stężeń hgh-irma Polatom, Świerk czułość 0,1 µiu/ml, precyzja wewnątrzseryjna 2,1-3,4%, precyzja międzyseryjna 1,1-5,1%). 4. IGF-1 w surowicy (IGF-I-D-RIA-CT, BioSource Europe S.A., Belgium czułość 0,4 ng/ml, precyzja wewnątrzseryjna 5,0-8,0%, precyzja międzyseryjna 3,9-9,5%). 5. Ocenę osi podwzgórze przysadka tarczyca: stężenie TSH (IMx Ultrasensitive htsh II, MEIA, Abbott Laboratories, USA czułość 0,03 µiu/ml, precyzja wewnątrzseryjna 2,60-5,55%, precyzja międzyseryjna 2,72-8,80%; stężenie ft 4 (IMx FreeT 4, MEIA, Abbott Laboratories, USA czułość 0,4 ng/dl, precyzja wewnątrzseryjna 4,47-6,56%, precyzja międzyseryjna 3,80-7,15%). 6. Stężenie prolaktyny surowicy krwi (IMx Prolactin, MEIA, Abbott Laboratories, USA czułość 0,6 ng/ml, precyzja wewnątrzseryjna 3,19-3,62%, precyzja międzyseryjna 2,86-3,75%). U chorych D.W., M.K., Ad.K., Ar.K. większość badań wykonano przed rozpoczęciem substytucji hormonów kory nadnerczy, drugi test z insuliną, test z klonidyną, oznaczenie IGF-1 oraz ocenę wieku kostnego przeprowadzono już po ponadrocznym stosowaniu terapii. Pacjenci H.W. i Ł.C. trafili do kliniki po dłuższym czasie stosowania hydrokortyzonu, dlatego zestaw wykonanych u nich badań nie jest pełen. W tabelach I-III zestawiono informacje o pacjentach, uzyskane na podstawie badań przeprowadzonych w momencie diagnozy. Tabela I prezentuje wyniki badania osoczowych stężeń kwasów tłuszczowych o bardzo długim łańcuchu (VLCFA), potwierdzające rozpoznanie adrenoleukodystrofii. Jest to badanie wysoce specjalistyczne, przeprowadzane w niewielu laboratoriach na świecie, które same opracowują metodykę oznaczeń i wyznaczają wartości referencyjne. Ma to także znaczenie praktyczne, jeżeli na podstawie badań biochemicznych chce się wskazać heterozygoty, ponieważ określenie przedziału stężeń VLCFA dla tej grupy, zawartego między zbiorem wyników prawidłowych a wartościami typowymi dla chorych, jest szczególnie trudne. Pracownia wykonująca oznaczenia VLCFA u badanej szóstki pacjentów zakwalifikowała ich wyniki jako patologiczne, odpowiadające wartościom charakterystycznym dla chorych z adrenoleukodystrofią. W tabeli II zebrano dane z badania przedmiotowego chorych ich masę ciała, wzrost, ocenę przebarwień skóry oraz wyglądu włosów. Tabela III przedstawia krótko stan neurologiczny pacjentów, na podstawie badania przedmiotowego oraz procedur specjalistycznych: rezonansu magnetycznego głowy (MRI), zapisu EEG, a także badania audiograficznego. Adrenoleukodystrofia została rozpoznana u chłopców w różnym wieku, od 3 do 13,5 lat. U dwóch pacjentów stwierdzono nieprawidłową, zbyt dużą masę ciała, zbliżoną lub przekraczającą 97 centyl normy wiekowej. Czwórka pozostałych chorych miała prawidłową masę ciała, ale ich wzrost odpowiadał dolnym granicom normy wiekowej, Tabela I. Wyniki oznaczeń VLCFA w osoczu Table I. Plasma VLCFA results Pacjenci C24:0/C22:0 C26:0/C22:0 C26:0 [μg/ml] H.W. 1,643 0,73 0,797 D.W. 1,361 0,049 0,707 M.K. 1,573 0,044 0,658 Ad.K. 1,380 0,058 0,839 Ar.K. 1,461 0,044 0,680 Ł.C. 1,463 0,056 1,000 73

6 Praca kazuistyczna Endokrynol. Ped., 3/2004;1(6):69-81 Tabela II. Badanie przedmiotowe chorych Table II. Physical examination Chorzy Wiek diagnozy [lata] Masa ciała [kg] Wzrost [cm] BMI Przebarwienia skóry Włosy H.W. 13 i 6/12 66 (90 97c) 161 (25 50c) 25,5 intensywne, uogólnione zmienione typowo dla X-ALD D.W. 11 i 2/12 M.K. 12 i 1/12 Ad.K. 6 i 2/12 Ar.K. 2 i 11/12 Ł.C. 12 i 4/12 39 (50c) 69 (> 97c) 22,5 (25 50c) 15,5 (25 50c) 36 (10 25c) 138 (10 25c) 162 (75 90c) 115 (10 25c) 88 (<3 c) 134,5 (< 3c) 20,4 26,3 17,0 20,0 19,9 wyraźne, uogólnione dyskretne, regionalne wyraźne, uogólnione wyraźne, uogólnione wyraźne, uogólnione zmienione typowo dla X-ALD prawidłowe zmienione typowo dla X-ALD zmienione typowo dla X-ALD rozrzedzone Tabela III. Badania neurologiczne Table III. Neurological examination Pacjenci H.W. D.W. Objawy neurologiczne obecne, nasilone brak Demielinizacja w MRI głowy rozległe hiperintensywne zmiany; obraz MRI może odpowiadać X-AL ogniskowe obszary nieprawidłowej mielinizacji; charakter nietypowy dla X-ALD M.K. brak brak demielinizacji Zapis EEG nieprawidłowy: zmiany rozlane z tendencją do napadowości niedojrzały, na pograniczu normy wiekowej zapis niedojrzały, w granicach normy Audiogram wbustronny niedosłuch prawidłowy prawidłowy Ad.K. brak brak demielinizacji w granicach normy prawidłowy Ar.K. brak brak demielinizacji Ł.C. brak dyskretne hiperintensywne strefy zaburzeń mielinizacji. Brak zmian typowych dla X-ALD albo nawet był wyraźnie niższy przypadek Ar.K. i Ł.C. U wszystkich pacjentów stwierdzono obecność charakterystycznych dla niedoczynności kory nadnerczy przebarwień skóry. Tylko u M.K. hiperpigmentacja nie była nasilona obejmowała fałdy pachowe, okolicę nad stawami międzypaliczkowymi, otoczki brodawek oraz mosznę. Większość chorych miała również zmienione owłosienie głowy ich włosy były rzadkie i delikatne, puszyste. Jedynie H.W. prezentował objawy neurologiczne, które były zresztą pierwotną przyczyną zgłoszenia się matki z synem do lekarza. Chłopiec stał się roztargniony i nerwowy, pogorszył się w nauce, rodzinie wydawało się, że gorzej słyszy. Sprawiał też wrażenie niezgrabnego, źle koordynującego ruchy. Obecność pa- tologii w OUN potwierdziły wyniki badań obrazowych oraz nieprawidłowy zapis EEG i audiogram. Z czasem zaburzenia neurologiczne narastały, prowadząc do śmierci H.W. po 19 miesiącach od rozpoznania adrenoleukodystrofii. U pozostałych chorych nie stwierdzono objawów neurologicznych. U pacjentów D.W. i Ł.C. rezonans magnetyczny mó- 74

7 Fichna P. i inni Endokrynologiczna charakterystyka adrenoleukodystrofii... Tabela IV. Ocena czynności kory nadnerczy przed rozpoczęciem leczenia Table IV. Evaluation of adrenocortical function before treatment Chorzy ACTH [pg/ml] F 24-h [ng/ml] F (DZM) [µg/24h] DHEA-S [µmol/l] 1 7 O H p r o g. [ng/ml] Na i K [mmol/l] H.W ,3 w normie D.W ,14 1,2 w normie M.K ,20 0,9 w normie Ad.K ,6 0,16 0,06 Na: K: 3,3 8,5 Ar.K ,8 0,31 0,3 w normie Ł.C w normie Tabela V. Test z Synacthenem stężenia kortyzolu [ng/ml] i 17OHprogesteronu [ng/ml] w surowicy Table V. Synacthen test serum cortisol [ng/ml] and 17OHprogesterone [ng/ml] levels Pacjenci Czas D.W. M.K. Ad.K. Ar.K. F OHprog. 1,2 0,9 0,8 0,6 0,5 0,9 F OHprog. 0,9 0,8 0,6 0,3 0,7 0,6 F OHprog. 0,06 0,06 0,04 0,02 0 0,2 F OHprog. 0,3 0,3 0,2 0,2 0,2 0,2 Tabela VI. Stan tyreologiczny Table VI. Thyroid status Pacjenci TSH [µiu/ml] ft4 [ng/dl] H.W. 1,423 1,52 D.W. 3,356 0,96 M.K. 3,786 1,09 Ad.K. 4,759 1,62 Ar.K. 2,731 1,25 Ł.C. 3,988 0,95 zgu wykazał obecność obszarów o zaburzonej mielinizacji w obrębie mózgowia, jednak radiolodzy nie uznali tych zmian za typowe dla adrenoleukodystrofii. U dwóch chłopców zapis EEG oceniono jako niedojrzały, na pograniczu normy wiekowej. Wyniki Wyniki badań zebrano w formie tabelarycznej. W tabeli IV przedstawiono dane dotyczące czynności kory nadnerczy u pacjentów z X-ALD przed rozpoczęciem terapii substytucyjnej. Zbadano osoczowe stężenia ACTH, wykonano dobowe profile kortyzolemii (F 24-h; w tabeli podano zakres uzyskanych wartości) oraz oceniono zawartość kortyzolu w dobowych zbiórkach moczu F (DZM), a także zmierzono stężenia DHEA-S, 17OHprogesteronu i elektrolitów w surowicy. W przypadku pacjentów H.W. i Ł.C. dane zawarte w tabelach IV i V nie są kompletne, ponieważ chorzy ci zostali wcześniej wstępnie zdiagnozowani i włączono u nich leczenie substytucyjne hydro- kortyzonem. Insulina I test z insuliną wykonany przed rozpoczęciem leczenia hydrokortyzonem. 75

8 Praca kazuistyczna Endokrynol. Ped., 3/2004;1(6):69-81 Tabela VII. Charakterystyka wzrastania oraz stężenia IGF-1 w surowicy Tabela VII. Growth characteristics and IGF-1 serum levels Pacjenci Wiek metry-kalny [lata] Wiek kostny [lata] Wzrost [cm] H.W. 13, (25-50c) IGF-1 [ng/ml] D.W. 13 9* 143 (3c) 286 M.K (50-75c) 659 Ad.K. 7,5 5,5 118 (3 10c) 220 Ar.K. 4 2,5 100 (3 10c) 211 Ł.C. 13,5 11,5* 138 (< 3c) 444 *dysharmonie kostnienia. Tabela VIII. Ocena wydzielania hormonu wzrostu [mu/l] w testach stymulacyjnych Table VIII. Growth hormone response [mu/l] to the stimulation tests Pacjenci Czas H.W. insulina II 5,7 2,9 6,3 2,0 6,1 insulina I 0,1 4,3 0,8 0,2 0,1 D.W. insulina II 0,1 0,1 0,6 0,2 0,2 klonidyna 0,8 0,6 0,3 0,4 1,9 insulina I 0,1 0,1 3,4 0,6 0,1 M.K. insulina II 0,5 6,3 17,9 14,4 11,9 klonidyna 54,3 33,8 45,5 32,6 19,7 insulina I 1,0 2,0 11,3 3,7 2,0 Ad.K. insulina II 14,3 14,1 3,0 0,6 0,4 klonidyna 1,6 1,8 1,9 1,2 0,6 insulina I 2,8 2,5 9,1 4,5 2,8 Ar.K. insulina II 0,3 0,3 1,3 0,5 0,3 klonidyna 2,6 36,6 81,4 40,4 17,3 Ł.C. insulina II 1,4 24,9 11,2 3,0 1,8 klonidyna 1,9 1,4 17,9 10,3 2,9 Insulina II test z insuliną wykonany po miesiącach leczenia hydrokortyzonem. Klonidyna test z klonidyną wykonany po miesiącach leczenia hydrokortyzonem. Omówienie wyników i dyskusja Występujące w przebiegu adrenoleukodystrofii objawy neurologiczne są wynikiem postępującej demielinizacji OUN, widocznej w badaniach MRI. Klasycznie stwierdza się symetryczne, hiperintensywne obszary, które rozprzestrzeniają się rozlegle w istocie białej od okolicy okołokomorowej płata ciemieniowego i potylicznego. Jednakże obraz MRI nie koniecznie musi odpowiadać typowym opisom, jak to miało miejsce w przypadku pacjenta H.W. Również u chorych bez objawów neurologicznych mogą występować niecharakterystyczne zabu- 76

9 Fichna P. i inni Endokrynologiczna charakterystyka adrenoleukodystrofii... Tabela IX. Stężenia hormonów przysadkowych oraz testosteronu Table IX. Concentrations of pituitary hormones and testosterone Pacjenci Wiek [lata] PRL [ng/ml] FSH [miu/ml] LH [miu/ml] T [nmol/l] H.W. 13,5 18,7 8,8 3,6 11,3 D.W. 12,7 7,2 / 4,9 2,6 0,1 0 M.K. 13,5 30,5 6,5 5,8 21,2 Ad.K. 7,5 44,3 / 37,3 / 9,6 Ar.K. 4,0 16,1 / 29,6 Ł.C. 13,5 11,0 4,6 0,9 0,1 rzenia mielinizacji (pacjenci D.W., Ł.C.), świadczące o przebiegającym w OUN procesie patologicznym. Możliwe również, iż część zmian w mózgowiu jest w początkowym etapie niedostrzegalna w badaniach obrazowych, natomiast ma już znaczenie fizjologiczne i daje objawy dyskretne, niewykrywalne w badaniach rutynowych. Teoretycznie wczesne zmiany patologiczne mogą dotyczyć różnych obszarów OUN, w tym podwzgórza, co z kolei mogłoby wpływać na czynność układu podwzgórze przysadka gruczoły obwodowe. Takie rozumowanie stało się podstawą dla szerszego zbadania funkcji hormonalnej u chorych z adrenoleukodystrofią, wykraczającego poza rutynową ocenę działania kory nadnerczy i gonad. Patogeneza zaburzeń w obrębie nadnerczy i jąder nie jest jasna. Uznaje się, że nadmiar VLCFA uszkadza komórki kory nadnerczy oraz komórki Leydiga poprzez kumulację lamelarnych wtrętów w cytoplazmie [13]. Są one złożone z cholesterolu zestryfikowanego VLCFA, który nie może służyć jako substrat w procesie steroidogenezy [14]. Ponadto, doświadczenia przeprowadzone in vitro na hodowli ludzkich komórek kory nadnerczy przez Whitcomba i wsp. wykazały zmiany w mikrostrukturze błon i gorszą dostępność receptora dla ACTH w warunkach nadmiaru kwasu heksakozanowego (C26:0) w środowisku [15]. Być może podobny proces ma miejsce także w gonadach męskich względem LH i FSH. Niezależnie od mechanizmu zmian patologicznych ich efektem są zaburzenia procesu steroidogenezy, a w przypadku jąder również następcze upośledzenie funkcji komórek Sertoliego i spermatogenezy. U całej szóstki zbadanych pacjentów stwierdzono pierwotną niedoczynność kory nadnerczy, choć różny jest wiek jej pojawienia oraz stopień nasilenia objawów. Badani chorzy mieli wyjściowo wysokie i bardzo wysokie stężenia ACTH w osoczu, niskie wartości kortyzolu w dobowych zbiórkach moczu oraz obniżone poziomy kortyzolu w surowicy podczas badania profilu dobowego. U dwóch pacjentów (M.K. i Ar.K.) stężenia kortyzolu przekraczały 100 ng/ml, a jedynie u M.K. zachował się w pewnym stopniu rytm dobowy. W przeprowadzonym teście z ACTH 1-24 zastosowano najpierw łagodną i krótkotrwała stymulację kory nadnerczy pojedynczą iniekcją 1 µg Synacthenu, którą oceniano po 30 minutach, a bezpośrednio po tym podawano stały wlew 50 µg Synacthenu w czasie do 120 minuty. W żadnym z badanych przypadków, również u chorych mających względnie zachowany podstawowy poziom kortyzolu, nie stwierdzono wzrostu sekrecji tego steroidu w obserwacji prowadzonej do 150 minuty. Test ten, mimo że posługuje się bardzo niskimi dawkami ACTH 1-24, został sprawdzony z dobrym skutkiem u pacjentów z innymi chorobami nadnerczy, zaburzeniami metabolicznymi oraz w stanie zdrowia [16]. Zatem powodem braku odpowiedzi u obserwowanych chorych na pewno nie były zbyt niskie dawki Synacthenu. Przeprowadzone badania wskazują na celowość wykonywania testów stymulacyjnych, gdyż poziomy podstawowego wydzielania kortyzolu niekiedy mieszczą się jeszcze w granicach normy. Ma to znaczenie zwłaszcza wtedy, gdy ograniczony jest dostęp do oznaczeń ACTH, jak również kiedy chcemy ocenić rezerwę nadnerczową w odpowiedzi na stres. Wyniki badań laboratoryjnych szóstki chłopców wskazują, że upośledzenie czynności kory nadner- czy nie dotyczy tylko jednej ścieżki steroidogenezy, ale jest zaburzeniem szerszym niskim stężeniom kortyzolu towarzyszą proporcjonalnie obniżone poziomy 17OHprogesteronu i DHEA-S w surowicy krwi. Dyskusyjny pozostaje problem uszkodzenia warstwy kłębkowatej kory nadnerczy i ewen- 77

10 Praca kazuistyczna Endokrynol. Ped., 3/2004;1(6):69-81 tualnego niedoboru mineralokortykosteroidów u chorych z adrenoleukodystrofią. Większość opisanych w literaturze przypadków X-ALD nie wymagała substytucji tych hormonów i dobrze utrzymywała homeostazę wodno-elektrolitową. Nie wiadomo, jaka jest przyczyna tego stanu. Badania wykazały, że strefy pasmowata i siatkowata są wcześniej i rozleglej dotknięte patologią w obrazach morfologicznych niż komórki strefy kłębkowatej [13], co tłumaczyłoby, dlaczego wydzielanie kortyzolu jest częściej i w większym stopniu upośledzone niż produkcja aldosteronu. Gdyby natomiast przyjąć, za Whitcombem, że główną przyczyną niewydolności kory nadnerczy w przebiegu X-ALD jest spadek dostępności receptorów dla ACTH [15], byłoby to naturalnym wyjaśnieniem, dlaczego choroba ma mniejszy wpływ na syntezę mineralokortykosteroidów niż glikokortykosteroidów. Można również rozważać, czy rzadsza prezentacja kliniczna niedoboru mineralokortykosteroidów nie wiąże się z uzupełnieniem ich działania przez terapię substytucyjną hydrokortyzonem, który ma też powinowactwo do receptorów mineralokortykosteroidowych. Spośród sześciu zbadanych pacjentów tylko u jednego (Ad.K.) okresowo pojawiają się zaburzenia stężeń sodu i potasu w surowicy krwi. Chłopiec już dwukrotnie trafiał do Oddziału Chorób Dziecięcych Wojewódzkiego Szpitala Matki i Dziecka w Kaliszu (ordynator dr P. Suda) z ostrymi stanami zapalnymi dróg oddechowych, związanymi z ciężką niedomogą nadnerczy i zaburzonymi stężeniami Na oraz K, które wymagały czasowego włączenia do terapii Cortineffu. Dlatego mimo iż w całej populacji chorych z adrenoleukodystrofią zaburzenia funkcji kory nadnerczy wyraźnie w mniejszym stopniu odbijają się na czynności warstwy kłębkowatej, należy zawsze zwracać uwagę czy w sytuacjach kryzysowych nie dołączają się objawy niedoboru mineralokortykosteroidów. Przemawia to także za prowadzeniem podstawowej terapii substytucyjnej z użyciem hydrokortyzonu, a nie preparatów syntetycznych, pozbawionych efektu mineralo-kortykosteroidowego. Wszyscy opisani tutaj chorzy z X-ALD są leczeni za pomocą hydrokortyzonu w indywidualnie dobranych dawkach. Na uwagę endokrynologa zasługuje szczególnie fakt, że u wszystkich pięciu żyjących pacjentów przedstawionych w tym badaniu pierwotna niewydolność kory nadnerczy jest właściwie jedynym objawem klinicznym adrenoleukodystrofii. A więc jak dotąd mamy tu do czynienia z postacią choroby nazywaną izolowaną niedoczynnością kory nadnerczy. Możliwe również, że występujące w rodzinie poronienia mają także związek z defektem steroidogenezy (zaburzenia w zakresie czynności nadnerczy płodu, niewydolna funkcja steroidogenna łożyska?). Spotykane w piśmiennictwie dane dotyczące hipogonadyzmu u chorych z X-ALD ograniczają się zazwyczaj do pacjentów dorosłych, choć uznaje się, że problem ten dotyka niemal wszystkich chorych, a komórki Leydiga są właściwie zawsze uszkodzone [13]. Wśród objawów klinicznych upośledzonej czynności gonad wymieniane są głównie żeński typ owłosienia oraz ginekomastia. W badaniach dodatkowych spotkać można podwyższone stężenia LH i FSH w surowicy, stężenia podstawowe testosteronu w normie lub poniżej normy, osłabiony wyrzut testosteronu w odpowiedzi na iniekcje hcg [8, 17]. Analizując stan endokrynologiczny pacjentów nie rozwijano oceny funkcji osi podwzgórze przysadka gonady u rodzeństwa Ad.K. i Ar.K., ze względu na wiek chłopców i brak odchyleń w badaniu przedmiotowym (rozwój narządów płciowych odpowiedni do wieku metrykalnego). Pozostali pacjenci prezentują zróżnicowany obraz w zakresie poziomu gonadotropin i testosteronu. U D.W. i Ł.C. stwierdzono niskie wartości LH i patologicznie niskie stężenia testosteronu względem wieku metrykalnego stan świadczący co najmniej o braku gotowości hormonalnej do dojrzewania. Wygląd zewnętrznych narządów płciowych odpowiadał stadium I według Tannera. Dalsza obserwacja pozwoli ocenić, czy mamy tu do czynienia z upośledzeniem czynności podwzgórza. Chłopcy H.W. i M.K. mieli wręcz wysokie poziomy testosteronu i prawidłowe wartości stężeń gonadotropin. W obu przypadkach następował normalny rozwój, oceniany według wyglądu zewnętrznych narządów płciowych. Przedstawieni pacjenci wskazują na możliwość znacznego zróżnicowania czynności hormonalnej osi podwzgórze przysadka jądra u chorych z adrenoleukodystrofią, co zgodne jest z opisami w tym zakresie u dorosłych. Z drugiej strony, chłopcy zazwyczaj charakteryzują się znacznymi różnicami indywidualnymi w zakresie dojrzewania. Żaden ze zbadanej szóstki pacjentów nie miał objawów hiperprolaktynemii, jednak biorąc pod uwagę złożony i pozostający w ścisłym związku z różnymi strukturami OUN, sposób regulacji wydzielania prolaktyny, ocena jej stężenia we krwi wydała się jak najbardziej celowa. U części chorych poziom tego hormonu nie budził zastrzeżeń, natomiast u niektórych okazał się nieco podwyższony. Nie stwierdzono, aby wyższe stężenia PRL były w 78

11 Fichna P. i inni Endokrynologiczna charakterystyka adrenoleukodystrofii... sposób stały skorelowane z podwyższonymi poziomami TSH, co można by przypisać efektowi nasilonego działania TRH. Powtórne oznaczenia, wykonane w odstępie rocznym, wykazały zmienność stężenia prolaktyny u tych samych pacjentów. U pacjentów z X-ALD nie można więc mówić o jednoznacznej hiperprolaktynemii, a jedynie o wahaniach stężeń, które przejściowo przekraczają wartości referencyjne. U badanych chłopców nie stwierdzono objawów zaburzeń ze strony gruczołu tarczowego. Ocena funkcji tarczycy przez pryzmat uzyskanych wyników laboratoryjnych sugeruje, co najwyżej, możliwość ewolucji w kierunku subklinicznej niedoczynności tarczycy u niektórych z nich. Oznaczenia stężeń tyreotropiny oraz wolnej tyroksyny wykazały wartości w zakresie prawidłowym, choć w wynikach czwórki pacjentów wydaje się zaznaczać pewna tendencja do wyższego poziomu TSH, przy wartościach ft 4 oscylujących blisko dolnej granicy normy. Problem wymaga zatem okresowych badań kontrolnych. Ocena procesu wzrastania oraz badania wydzielania hormonu wzrostu umożliwiły stwierdzenie u przedstawionych chorych dość zróżnicowanych zaburzeń. W badaniu przedmiotowym wzrost dwóch (H.W. i M.K.) spośród sześciu chłopców nie budził zastrzeżeń. Podobnie ich wiek kostny odpowiadał wiekowi metrykalnemu, a zbadane u M.K. stężenie IGF-1 w surowicy było zgodne z normą. Oba przypadki są jednak dość nietypowe na tle pozostałych. U pacjenta H.W. już w momencie rozpoznania adrenoleukodystrofii występowały objawy neurologiczne, których szybki postęp doprowadził w krótkim czasie do głębokiego kalectwa, a następnie śmierci chorego. Przeprowadzony u niego test stymulacyjny z insuliną wykazał niski wyrzut hgh max. 6,3 mu/l. Nie wykonano natomiast kolejnego testu z klonidyną, uznając, że wobec ciężkiego stanu neurologicznego chłopca, dodatkowe zaburzanie poważnie zachwianej już równowagi w OUN, mogłoby jeszcze pogorszyć jego stan. Również u chorego M.K. test stymulacyjny z insuliną, wykonany tuż po diagnozie X-ALD, dał niskie wyniki wydzielania hgh max. 3,4 mu/l. U pacjenta nie stwierdzono zaburzeń neurologicznych ani zmian demielinizacyjnych w OUN. Jednocześnie wywiad rodzinny wskazywał, iż mutacja, którą jest obciążony, skutkowała trzema przypadkami zgonów, a jeden spośród żyjących chorych kuzynów ma wstępne cechy demielinizacji. Zatem ryzyko przejścia w postać mózgową wydawało się bardzo duże. Z tych powodów zdecydowano o przeszczepie szpiku kostnego, tym bardziej, że spośród dwójki zdrowych braci M.K. jeden idealnie nadawał się na dawcę szpiku. Przeszczep wykonano bez większych powikłań w Klinice Hematologii i Onkologii Instytutu Pediatrii w Poznaniu. Testy stymulacyjne wydzielania hgh przeprowadzone ponad rok po transplantacji wykazały lepszą odpowiedź hormonu wzrostu na insulinę, a także na klonidynę odpowiednio max. 17,9 i 45,5 mu/l. Dane z piśmiennictwa wskazują, że u pacjentów z X-ALD, u których dostatecznie wcześnie przeszczepiono szpik kostny, objawy demielinizacji stabilizowały się, a nawet cofały [18]. Dlatego istnieje szansa, że u chorego M.K. uda się zatrzymać postęp choroby. Od przeszczepu minęły niemal dwa lata, stan ogólny chłopca jest dobry, choć jego nadnercza nadal są niewydolne i pacjent wymaga suplementacji glikokortykosteroidów. U pozostałej czwórki pacjentów wzrost jest albo niski (Ł.C., Ar.K.), albo w kolejnych badaniach stwierdzić można tendencję do przechodzenia do niższych przedziałów centylowych: wzrost D.W. w momencie diagnozy mieścił się w przedziale 10 25c, dwa lata później odpowiadał już 3c. Z kolei Ad.K. miał w chwili rozpoznania wysokość ciała w zakresie 10-25c, a 1,5 roku potem już tylko 3 10c. U całej czwórki stwierdzono opóźnienie wieku kostnego względem metrykalnego o 1,5 do 4 lat (średnio o 2,375 roku).szczegółowa ocena zdjęć radiologicznych ręki, przeprowadzona na podstawie Radiographic Atlas of Skeletal Development of Hand and Wrist W. W. Greulich i S. I. Pyle, wykazała, że u dwójki chorych (D.W. i Ł.C. wyniki oznaczone gwiazdką w tabeli VII) zaznacza się wyraźna dysharmonia kostnienia. U pacjenta D.W. różnice w wieku kostnym poszczególnych elementów szkieletu ręki wynoszą 2 lata (8-10 lat), u chorego Ł.C. aż 3 lata (9,5 12,5 lat). W ich przypadku wartości podane w tabeli VII są swego rodzaju wypośrodkowaniem. Przeprowadzone u chorych testy stymulacyjne z insuliną oraz z klonidyną dały wyniki zróżnicowane, często patologiczne. Należy jednak pamiętać, iż odzwierciedlają one sytuację zmodyfikowaną farmakologicznie, co oznacza, że za ich pomocą oceniamy co najwyżej rezerwę przysadkową w zakresie zdolności do wydzielania hormonu wzrostu, a nie jest to jednoznaczne z rzeczywistą sekrecją hgh u danego pacjenta. Dlatego właściwsze wydają się być nocne profile wyrzutu somatotropiny, ewentualnie próby wysiłkowe. W przypadku opisywanych pacjentów badań tych nie wykonano, ma- 79

12 Praca kazuistyczna Endokrynol. Ped., 3/2004;1(6):69-81 jąc na względzie, że są to dzieci obciążone poważną chorobą, u których możliwość zaburzeń wydzielania hgh nie była dotąd rozeznana, wobec cze- go nie chciano obciążać ich w krótkim przedziale czasowym nadmierną ilością badań. Na podstawie uzyskanych dotąd wyników można jednak uznać, że zaburzenie wydzielania hgh jest u nich bardzo prawdopodobne, co potwierdzają również dane auksologiczne. Niektórzy spośród pacjentów nie prezentowali objawów pogorszenia wzrastania ani niskorosłości, co można tłumaczyć tym, że ewentualne zaburzenie wydzielania hgh nastąpiło u nich stosunkowo późno. Wykonane oznaczenia stężeń IGF-1 w surowicy krwi wskazują na dobre, ewentualnie sytuujące się w dolnych granicach normy (pacjent D.W.), stężenia czynnika wzrostowego. Stąd nie można wykluczyć czynnościowego zaburzenia odpowiedzi komórek docelowych na IGF-1. U dwójki pacjentów (M.K. i Ar.K.), z najlepiej zachowaną czynnością kory nadnerczy, wyniki testów stymulacyjnych wykazały wyraźną rozbieżność odpowiedzi na insulinę i klonidynę. Wiemy, że optymalny poziom glikokortykosteroidów jest ważny również dla sekrecji hgh. Wymienieni chorzy byli pod tym względem w najlepszej sytuacji. Powstaje pytanie o przyczyny rozbieżności w wynikach przeprowadzonych testów. Prawdopodobnie u tej dwójki chorych mamy do czynienia z odmienną reakcją podwzgórza na stymulację hipoglikemiczną i na klonidynę. W obrazie endokrynologicznym pacjentów z X- ALD znane były dotąd zaburzenia dotyczące kory nadnerczy i gonad nie opisywano zaburzeń wydzielania hgh. Jedyne znane doniesienie na ten temat dotyczy pochodzącego z 1982 roku przypadku pacjenta z adrenomieloneuropatią, u którego stwierdzono złożoną wielohormonalną dysfunkcję układu podwzgórzowo-przysadkowego [19]. Nie jest ono jednak przekonujące, ponieważ diagnostyka X-ALD opierała się wówczas głównie na objawach klinicznych, a dodatkowo autorzy opisują całkowitą remisję zaburzeń neurologicznych (spastyczna parapareza, obwodowa polineuropatia) po włączeniu terapii glikokortykosteroidami. Tymczasem powszechnie uznaje się, że takie leczenie jest u chorych konieczne ze wskazań życiowych, ale nie wpływa na ich stan neurologiczny. Wnioski 1. W wieku dziecięcym i młodzieńczym w obrazie zaburzeń endokrynologicznych u chorych z adrenoleukodystrofią dominuje niewydolność kory nadnerczy o różnej ciężkości przebiegu. Jej dokładne określenie, także za pomocą czynnościowych testów stymulacyjnych, jest ważne dla odpowiedniej ochrony pacjentów przed stresem w przebiegu dodatkowych chorób. 2. Pacjenci z X-ALD w wieku rozwojowym powinni być szczególnie obserwowani w zakresie wzrastania oraz poddani diagnostyce zmierzającej do określenia wydolności przysadki względem wydzielania hgh. Zaburzenia wydzielania somatotropiny wydają się bardzo częste. 3. U chłopców z X-ALD nie stwierdza się wyraźnych i powtarzalnych zaburzeń w zakresie wydzielania TSH i PRL, jednakże zaznacza się tendencja do podwyższonych stężeń obu hormonów. 4. Mimo że adrenoleukodystrofia jest chorobą niewyleczalną, zagrażającą życiu, rozszerzona diagnostyka endokrynologiczna ma uzasadnienie: umożliwia rozeznanie pełnego zakresu koniecznej terapii substytucyjnej. W przypadku substytucji hydrokortyzonem ma podstawowe znaczenie życiowe. PIŚMIENNICTWO/REFERENCES [1] Van Geel B.M., Assies J., Wanders R.J.A., Barth P.G.: X-linked aderenoleukodystrophy: clinical presentation, diagnosis and therapy. J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry, 1997:63, [2] Singh I., Moser A.E., Moser H.W., Kishmoto Y.: Aderenoleukodystrophy: impaired oxidation of very long chain fatty acids in white blood cells, cultured skin fibroblasts and amniocytes. Pediatr. Res., 1984:18, [3] Moser H.W., Moser A.B., Frayer K.K. et al.: Aderenoleukodystrophy: increased plasma content of saturated very long chain fatty acids. Neurology, 1981:31, [4] Migeon B.R., Moser H.W., Moser A.B. et al.: Aderenoleukodystrophy: evidence for X-linkage, inactivation and selection favoring the mutant allele in heterozygous cells. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1981:78, [5] Mosser J., Lutz Y., Stoeckel M.E. et al.: The gene responsible for aderenoleukodystrophy encodes for a peroxisomal membrane protein. Hum. Mol. Genet., 1994:3, [6] 80

13 Fichna P. i inni Endokrynologiczna charakterystyka adrenoleukodystrofii... [7] Kemp S., Ligtenberg M.J., van Geel B.M. et al.: Identification of two base pair deletion in five unrelated families with aderenoleukodystrophy: a possible hot spot for mutations. Biochem. Biophys. Res. Commun., 1994:202, [8] Assies J., van Geel B.M., Gooren L.J.G, Barth PG.: Signs of testicular insufficiency in adrenomyeloneuropathy and neurologically asymptomatic X-linked adrenoleukodystrophy: a retrospective study. Int. J. Andrology, 1997:20, [9] Moser H.W.: Aderenoleukodystrophy: phenotype, genetics, pathogenesis and therapy. Brain, 1997:120, [10] Kumar A.J., Köhler W., Kruse B. et al.: MR findings in adult-onset adrenoleukodystrophy. Am. J. Neuroradiol., 1995:16, [11] Sadeghi-Nejad A., Senior B.: Adrenomyeloneuropathy presenting as Addison s disease in childhood. N. Eng. J. Med., 1990: 322, [12] Kok F., Neumann S., Sarde C. et al.: Mutational analysis of patients with X-linked adrenoleukodystrophy. Hum. Mutat., 1995: 6, [13] Powers J.M., Schaumburg H.H., Adrenoleukodystrophy (sex-linked Schilder disease): a pathogenetic hypothesis based on ultrastructural lesions in adrenal cortex, peripherial nerve and testis. Am. J. Pathol., 1974:78, [14] Igarashi M., Schaumburg H.H., Powers J. et al.: Fatty acid abnormality in aderenoleukodystrophy. J. Neurochem., 1976:26, [15] Whitcomb R.W., Linehan W.M., Knazek R.A.: Effects of long-chain, saturated fatty acids on membrane microviscosity and adrenocorticotropin responsiveness of human adrenocortical cells in vitro. J. Clin. Invest., 1988:81, [16] Fichna P. Małe dawki Synacthenu w krótkich testach stymulacyjnych u dzieci. Endokrynol. Pol., 2002:53 (supl. 1 do z. 2), [17] Libber S.M., Migeon C.J., Brown III F.R. et al.: Adrenal and testicular function in 14 patients with adrenoleukodystrophy or adrenomyeloneuropathy. Hormone Res., 1986:24, 1-8. [18] Shapiro E., Krivit W., Lockman L. et al.: Long-term of bone-morrow transplantation for childhood-onset cerebral X-linked adrenoleukodystrophy. The Lancet, 2000:356, [19] Peckham R.S., Marshall M.C., Rosman P.M. et al.: A variant of adrenomyeloneuropathy with hypothalamic-pituitary dysfunction and neurologic remission after glucocorticoid replacement therapy. Am. J. Med., 1982:72,