Nowe możliwości leczenia przewlekłego wirusowego zapalenia wątroby typu C Dr hab. n. med. Michał Kukla Klinika Gastroenterologii i Hepatologii w Katowicach
Rozmieszczenie zakażeń WZW C na świecie Ameryka Płn. i Pd. 14 mln* Europa 18 mln* Bliski Wschód 16 mln* Region Azji i Pacyfiku 83 mln* Częstość występowania zakażeń WZW C >10% 5 10% 2 5% 1 2% <1% Brak danych Afryka 28 mln* * Szacunkowa liczba osób przewlekle zakażonych (2010). Lavanchy D. Clin Microbiol Infect. 2011; 17:107 115; CDC: http://wwwnc.cdc.gov/travel/yellowbook/2012/chapter-3-infectious-diseases-related-to-travel/hepatitis-c.htm; Inicjatywa WHO: Zapobieganie zakażeniom wirusowym zapaleniem wątroby i ich kontrola http://who.int/csr/disease/hepatitis/ghp_framework_en.pdf?ua=1.
Wystepowanie anty-hcv w polskich badaniach epidemiologicznych n=2 561 n=143 n=1 069 n=26 057 n=4 824 anty-hcv(+), %
Narażenie na zakażenie WZW C Naturalny przebieg zakażenia WZW C u pacjentów nieleczonych Przewlekłe zakażenie 85% Marskość wątroby 10 15% Niewyrównana czynność wątroby 6,4%/rok HCC 3,4%/rok Ustąpienie objawów 15% 10 20 Przeszczep/zgon 4,6%/rok Spożycie alkoholu, otyłość i współzakażenie HIV lub HBV powodują przyspieszenie progresji zakażenia WZW C % = odsetek poprzedniej grupy; ESLD krańcowa niewydolność wątroby (End-Stage Liver Disease). Di Bisceglie AM, et al. Hepatology. 2000;31:1014 1018; Chen SL, Morgan TR. Int J Med Sci. 2006;3:47 52; Alazawi, et al. Aliment pharmacol Ther. 2010;32:344 355.
Polska Grupa Ekspertów HCV (2010) Występowanie anty-hcv HCV RNA wśród pacjentów i personelu zakładów opieki zdrowotnej, nie realizujących programów terapii wirusowych zapaleń wątroby wszyscy zbadani anty-hcv 26 057 230 730 000 000 anty-hcv (+) anty-hcv (+) 496 31% HCV RNA (+) 1,9% Flisiak R i wsp. Eur J Gastroenterol Hepatol 2011; 23: 1213-1217
Wirus zapalenia wątroby typu C jest wirusem zmiennym genetycznie 6 1 4 Wyróżnia się 7 różnych genotypów i 67 podtypów wirusa zapalenia wątroby typu C 2 7 5 3 HCV jest wirusem z rodziny Flaviviridae, którego materiał genetyczny zawarty jest w jednoniciowym RNA. Smith DB, et al. Hepatology. 2014;59:318 327. Baza danych sekwencji wirusa zapalenia wątroby typu C (http://hcv.lanl.gov).
7
Rozmieszczenie geograficzne genotypów 1 6* wirusa zapalenia wątroby typu C KANADA NIEMCY WIELKA BRYTANIA FRANCJA STANY ZJEDNOCZONE HISZPANIA CHINY EGIPT WŁOCHY ARGENTYNA INDIE BRAZYLIA AUSTRALIA Brak danych * Region, w którym wirus o genotypie 7 (GT7) występuje endemicznie, nie został jeszcze ostatecznie ustalony; 1. Alberti A, Negro F. Liver Int. 2011;31(Suppl. 2):1 3; 2. Kershenobich D et al. Liver Int. 2011;31(Suppl. 2):18 29; 3. Cornberg M et al. Liver Int. 2011;31(Suppl. 2):30 60; 4. Smith DB et al. Hepatology. 2014;59:318 327.
Genotypy HCV w Polsce 14 651 pacjentów kwalifikowanych do leczenia w latach 2003-2012 Panasiuk A, Flisiak R, Mozer-Lisewska I i wsp. Przeg Epidemiol 2013, 67. 9
Zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu C (WZW C) jest znaczącym ogólnoświatowym obciążeniem dla zdrowia publicznego oraz główną przyczyną śmiertelności ludzi na całym świecie* Szacunkowa liczba zgonów w 2010 r. spowodowanych zakażeniem HCV 499 000 Z powodu niewydolności wątroby związanej z WZW C 287 400 Z powodu HCC 195 700 W latach 1990 2010 nastąpił: wzrost o 97,1% liczby zgonów związanych z WZW C wzrost o 73,3% liczby zgonów wywołanych HCC w przebiegu WZW C wzrost o 35,6% liczby zgonów spowodowanych marskością w przebiegu WZW C *Na podstawie badania Global Burden of Disease 2010. Cowie BC, et al. Antivir Ther. 2013;18:953 954; Lozano R, et al. Lancet. 2012;380:2095 2128.
Celem leczenia jest eradykacja HCV SVR 12 lub SVR 24 (sustained virologic response, trwała odpowiedź wirusologiczna) 11
Skumulowany 10-letni odsetek częstości występowania (%) SVR ma duże znaczenie, gdyż wiąże się z mniejszą liczbą powikłań związanych z WZW C 530 pacjentów z zaawansowanym zwłóknieniem lub marskością wątroby obserwowano przez 8,4 lat (mediana) 30 25 26,0 Pacjenci z SVR 27,4 Pacjenci bez SVR 21,8 29,9 20 15 10 8,9 5 1,9 5,1 2,1 0 Śmiertelność Śmiertelność z dowolnej przyczyny związana z chorobą lub przeszczepieniem wątroby HCC Niewydolność wątroby van der Meer AJ, et al. JAMA. 2012;308:2584 2593.
Prawdopodobieństwo potwierdzonej regresji zwłóknienia wątroby SVR może doprowadzić do regresji zwłóknienia wątroby u pacjentów ze współzakażeniem HIV/WZW C Regresję włóknienia uzyskano u 71% pacjentów z SVR, w porównaniu z 44% pacjentów bez SVR (p<0,01) 1,0 0,8 Pacjenci, u których uzyskano SVR Analiza 216 pacjentów leczonych p/wzw C, którzy mieli 3 elastografie impulsowe (TE) w czasie wizyty kontrolnej Regresję zwłóknienia wątroby określa się jako obniżenie o 1 punkt wyniku w skali METAVIR, bez pogorszenia stanu przy kolejnej TE 0,6 0,4 0,2 0,0 Czas (w latach) Pacjenci, u których nie uzyskano SVR 0 2 4 6 8 10 12 Casado JL, et al. J Viral Hepat. 2013;20:829 837.
Kogo leczyć? Clinical Practice Guidelines. EASL Recommendations on Treatment of Hepatitis C 2015. 14
Postęp w leczeniu zakażeń WZW C. Wzrost wskaźnika SVR Trwałą odpowiedź wirusologiczną (ang. sustained virologic response, SVR) zdefiniowano jako niewykrywalne stężenie RNA WZW C po przynajmniej 12 tygodniach od zakończenia leczenia. 1. 100 80 1989 2011 2013 66 75 80 90 >95 60 40 28 42 46 20 0 7 IFN IFN + RBV P/R TVR/BOC SMV/SOF Doustne 48 tyg. 2 48 tyg. 2 48 tyg. 3,4 + P/R 5,6 + P/R 7,8 schematy leczenia 9,10 1. AASLD/IDSA. Recommendations for Testing, Managing, and Treating HCV. http://www.hcvguidelines.org 2. McHutchison JG, et al. N Engl J Med 1998; 339:1485 1492; 3. Manns MP, et al. Lancet 2001; 358:958 965; 4. Fried MW, et al. N Engl J Med 2002; 347:975 982; 5. Poordad F, et al. N Engl J Med 2011; 364:1195 1206; 6. Jacobson IM, et al. N Engl J Med 2011; 364:2405 2416; 7. Simeprewir, Informacja o leku, listopad 2013 r.; 8. Lawitz E, et al. N Engl J Med 2013; 368:1878 1887; 9. Afdhal N, et al. N Engl J Med 2014; 370:1889 1898; 10. Ferenci P, et al. N Engl J Med 2014; 370:1983 1992.
Cykl replikacyjny wirusa HCV Składa się z sześciu etapów. Każdy może być potencjalnym celem leków przeciwwirusowych. przyłączenie wirionu do komórki gospodarza endocytoza i fuzja wirionu inicjacja translacji wirusowego RNA i syntezy prekursorowej poliproteiny zależnej od miejsca wiązania rybosomu (IRES) proteolityczne cięcia wirusowego polimeru białkowego przez proteazy wirusowe i komórkowe replikacja HCV-RNA składanie nukleokapsydu, formowanie wirionu w retikulum endoplazmatycznym (ER), transport i dojrzewanie wirionu w ER i kompleksie Golgiego, fuzja z błoną lipidową komórki gospodarza i uwolnienie dojrzałych wirusów. 16
co wiemy o możliwości wpływu na kluczowe etapy replikacji HCV NS3 (aktywność helikazy) - współtworzy kompleks replikacyjny HCV RNA; blokuje szlaki sygnałowe TRIF i RIG-I hamuje indukcję IFN zahamowanie utrudni replikację, może wspomóc odbudowę naturalnych mechanizmów odpowiedzi immunologicznej NS3/4A (aktywność proteazy) blokowanie miejsca aktywnego (inhibitory liniowe lub makrocykliczne) silny wpływ hamujący na replikację HCV; NIE są stosowane w monoterapii - selekcja mutantów
co wiemy o możliwości wpływu na kluczowe etapy replikacji HCV NS5B (aktywność polimerazy) możliwe zahamowanie aktywności przez fałszywe substraty (analogi nukleozydowe) lub inhibicję miejsc aktywnych enzymu (nienukleozydowe inhibitory, potencjalnie 4 miejsca wiązania) TYLKO w terapii złożonej NS5A (udział w replikacji wzmożenie aktywności NS5B, składaniu wirionów i uwalnianiu z hepatocyta, modulacja szlaków sygnałowych - udział w oporności na IFN) inhibitory aktywne wobec różnych genotypów TYLKO w terapii złożonej
Leki o bezpośrednim działaniu przeciwwirusowym Inhibitory proteazy NS3/4A - telaprewir (Incivo) - boceprewir (Victrelis) - symeprewir (Olysio) - parytaprewir (wchodzi w skład Viekiraxu) - asunaprevir (BMS-650032) Symeprewir inhibitor proteazy serynowej NS3/4A. Aktywność wobec genotypów 1, 2, 4-6 HCV
Leki o bezpośrednim działaniu przeciwwirusowym Inhibitory polimerazy NS5B - RNA-zależnej polimerazy RNA, która ma podstawowe znaczenie dla replikacji wirusa. nukleotydowe: sofosbuwir (Sovaldi) inhibitor pangenetyczny nienukleotydowe: dazabuvir (Exviera)
Leki o bezpośrednim działaniu przeciwwirusowym Inhibitory NS5A, która ma podstawowe znaczenie dla replikacji RNA i formowania wirionów HCV. - daklataswir (Daklinza) - ledipaswir (wchodzi w skład Harvoni) - ombitaswir (wchodzi w skład Viekiraxu)
Leki o bezpośrednim działaniu przeciwwirusowym Leki złożone: - sofosbuwir + ledipaswir (Harvoni) - parytaprewir/ritonawir + ombitaswir (Viekirax)
Rodzaj terapii genotyp 1 terapia dwulekowa PegIFNalfa2a + RBV terapia trójlekowa Telaprevir + PegIFNa2a + RBV 74 79 70% Telaprewir (TVR) Inhibitor Proteazy NS3 n/n = 166/361 683/903 Jacobson I et al. N Engl J Med 2011; 364; 25: 2405-2416
Coś za coś Leczenie skuteczniejsze lecz trudniejsze
SVR12 (%) SVR12 (%) Inhibitory proteazy NS3/4A 2 fali I generacji Symeprewir zakażenie genotypem 1b 100 80 Pacjenci wcześniej nieleczeni 80 81 100 80 Pacjenci z nawrotem 79 SMV + P/R P/R 60 50 50 60 40 40 37 20 0 210/ 264 65/ 130 209/ 257 67/ 134 QUEST-1 [1] QUEST-2 [2] 20 0 206/ 260 49/ 133 PROMISE [3] 1. Jacobson I, et al. EASL 2013. Abstract 1425. 2. Manns M, et al. EASL 2013. Abstract 1413. 3. Lawitz E, et al. DDW 2013. Abstract 869b.
SVR12 (%) Inhibitor polimerazy NS5B SOFOSBUWIR NEUTRINO: Sofosbuwir + P/R przez 12 tygodni Pacjenci wcześniej nieleczeni: 17% marskość; 89% GT1; 9% GT4; < 1% GT5; 2% GT6 100 80 90 89 96 100 100 80 92 80 60 60 40 40 20 0 n/n = 295/327 261/292 27/28 7/7 Wszyscy GT1 GT4 GT5/6 Lawitz E, et al. N Engl J Med. 2013;368:1878-1887. 20 0 252/273 43/54 Bez marskości Marskość
Inhibitor NS5A Daklatasvir + P/R Genotypy HCV (subgenotypy 1a vs. 1b) Hezode C et al., AASLD 2012, 755
Czy interferon jest niezbędny?
Symeprewir 150mg + SOF 400 mg +/- RBV Odsetki odpowiedzi w badaniu COSMOS GT1b GT1a bez Q80K GT1a z Q80K SVR12 (%) Kohorta1 (F0-F2 NR)* [1] Kohorta 2 (F3-F4 nieleczeni/nr)* [2] 100 80 100 100 89 100 100 100 100 100 89 100 100 83 100 100 89 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100 93 88 88 95 96 60 40 20 0 4/ 4 7/ 7 8/ 9 SMV/SOF + RBV 3/ 3 7/ 7 3/ 3 SMV/SOF 6/ 6 12/ 12 8/ 9 SMV/SOF+ RBV SMV/SOF SMV/SOF ± RBV 24 Wks 12 Wks Overall 4/ 4 4/ 4 5/ 6 7/ 17 30/ 30 24/ 27 6/ 6 11/ 11/ 11 11 SMV/SOF + RBV 4/ 4 7/ 7 4/ 4 SMV/SOF 5/ 5 13/ 14 7/ 8 SMV/SOF + RBV SMV/SOF SMV/SOF ± RBV 24 Wks 12 Wks Overall 3/ 3 7/ 8 3/ 3 18/ 18 38/ 25/ 40 26 1. Sulkowski M, et al. EASL 2014. Abstract O7. 2. Lawitz E, et al. EASL 2014. Abstract O165.
Daklataswir + Sofosbuwir +/- Rybawiryna Wcześniej nieleczeni: GT 2 lub 3 Wcześniej nieleczeni: GT 1a lub 1b DCV = daklataswir; SOF = sofosbuwir; RBV = rybawiryna Sulkowski MS, et al. N Engl J Med. 2014;370:211-21.
Daklataswir + Sofosbuwir +/- Rybawiryna Wcześniej nieleczeni: GT 1a lub 1b Po nieskutecznym P/R + BOC/TEL GT 1a lub 1b DCV = daklataswir; SOF = sofosbuwir; RBV = rybaviryna Sulkowski MS, et al. N Engl J Med. 2014;370:211-21
HARVONI (400 mg SOF / 90 mg LDV) Odsetki odpowiedzi w badaniu ION-3 Dorośli uprzednio nieleczeni bez marskości wątroby LDV/SOF 8 tygodni (n = 215) LDV/SOF+RBV 8 tygodni (n = 216) LDV/SOF 12 tygodni (n = 216) SVR 94% (202/215) Genotyp Genotyp 1a 93% (159/171) Genotyp 1b 98% (42/43) 93% (201/216) 92% (159/172) 95% (42/44) 96% (208/216) 96% (165/172) 98% (43/44) Kowdley KV et al. N Eng J Med 2014; 370(20):1879-88 32
HARVONI (400 mg SOF / 90 mg LDV) Odsetki odpowiedzi w badaniu ION-1 Dorośli uprzednio nieleczeni bez lub z marskością wątroby LDV/SOF 12 tygodni (n = 214) LDV/SOF + RBV 12 tygodni (n = 217) LDV/SOF 24 tygodnie (n = 217) LDV/SOF + RBV 24 tygodnie (n = 217) SVR 99% (210/213) 97% (211/217) 98% (213/217) 99% (215/217) Genotyp Genotyp 1a 98% (142/145) 97% (143/148) 99% (144/146) 99% (141/143) Genotyp 1b 100% (67/67 99% (67/68) 97% (67/69) 100% (72/72 Marskość Nie 99% (176/177 97% (177/183) 98% (181/184) 99% (178/180) Tak 94% (32/34) 100% (33/33) 97% (32/33) 100% (36/36) Kowdley KV et al. N Eng J Med 2014; 370(20):1879-88 33
SVR12 (%) Sofosbuwir + Ledipaswir (Harvoni) badanie ION-2 100 93 94 96 97 100 98 98 100 80 60 Nieskuteczność P/R 40 20 0 40/ 43 62/ 66 LDV/SOF 45/ 47 62/ 64 LDV/SOF + RBV 58/ 58 49/ 50 LDV/SOF 58/ 59 51/ 51 LDV/SOF + RBV Nieskuteczność Terapii 3L 12 tyg. 24 tyg. Afdhal N, et al. EASL 2014. Abstract O109. Afdhal N, et al. N Engl. J Med. 2014;370:1483-1493.
składowe schematu terapii 3D firmy AbbVie Wiązanie receptora i endocytoza Fuzja i odpłaszczenie Transport i uwalnianie NS5A OBV ombitaswir Składanie wirionów Translacja i przetwarzanie poliprotein Replikacja RNA Inhibitor proteazy PTV/r parytaprewir/r * Inhibitor polimerazy DSV dazabuwir * Właściwości farmakokinetyczne parytaprewiru wzmacnia rytonawir (parytaprewir/r); rytonawir nie wykazuje aktywności przeciwko WZW C.
SVR12 (%) SAPPHIRE I: 3DAA u chorych wcześniej nieleczonych Parytaprewir/ombitasvir + dasabuvir + RBV 100 96.2 95.3 98.0 75 50 25 0 455/ 473 All Patients 307/ 322 GT1a GT1b 1. Feld JJ, et al. EASL 2014. Abstract O60. Reproduced with permission. 2. Feld JJ, et al. N Engl J Med. 2014;370:1594-1603. 148/ 151
SVR12 (%) SAPPHIRE II: 3DAA u chorych po nieskutecznej terapii P/R 100 95.3 100 95.2 94.0 100 100 95.4 97.2 94.9 80 60 40 Wynik leczenia P/R Nawrót Odp. częściowa Brak odpowiedzi 20 0 Wszyscy GT1a GT1b Zeuzem S, et al. EASL 2014. Abstract O1. Zeuzem S, et al. N Engl J Med. 2014;370:1604-1614.
SVR12 (%) TURQUOISE II: 3 DAAs + RBV u chorych z marskością 100 92.2 92.9 GT1a 93.3 100 100 100 80.0 92.9 12 tyg. 24 tyg. 100 100 100 GT1b 100 100 85.7 100 100 100 80 80 60 60 40 40 20 20 0 59/ 64 52/ 56 Naive 14/ 15 13/ 13 11/ 11 10/ 10 40/ 50 39/ 42 Relapse Partial Null Response Response 0 22/ 22 18/ 18 Naive 25/ 25 20/ 20 6/7 3/3 14/ 10/ 14 10 Relapse Partial Response Null Response Poordad F, et al. EASL 2014. Abstract O163. Reproduced with permission. Poordad F, et al al. N Engl J Med. 2014;370:1973-1982.
Leki zarejestrowane w Unii Europejskiej do leczenia pzwc w 2015r Clinical Practice Guidelines. EASL Recommendations on Treatment of Hepatitis C 2015. 39
Clinical Practice Guidelines. EASL Recommendations on Treatment of Hepatitis C 2015 40
Rekomendacje do leczenia pacjentów z infekcją HCV lub koinfekcją HCV/HIV bez marskości wątroby wcześniej nieleczonych lub leczonych nieskutecznie PegIFN-α i RBV Clinical Practice Guidelines. EASL Recommendations on Treatment of Hepatitis C 2015. 41
Rekomendacje do leczenia pacjentów z infekcją HCV lub koinfekcją HCV/HIV z marskością wątroby skompensowaną (Child-Pugh A) wcześniej nieleczonych lub po niepowodzeniu terapii PegIFN-α i RBV. Clinical Practice Guidelines. EASL Recommendations on Treatment of Hepatitis C 2015. 42
PODSUMOWANIE Opracowanie metod namnażania HCV umożliwiło dokładne poznanie struktury wirusa oraz rozpoczęcie prac nad lekami o bezpośrednim działaniu przeciwwirusowym Od roku 2010 akceleracja badań nad lekami anty-hcv Terapie stają się coraz skuteczniejsze i bezpieczniejsze Zakażenie HCV będzie prawdopodobnie pierwszą w pełni wyleczalną chorobą przewlekłą Możliwa jest eradykacja zakażenia w skali globalnej Zapewnienie szerokiego dostępu do terapii bezinterferonowych Genotyp 3? 43
Skuteczność Skuteczność 100% Stosowanie doustne Proste dawkowanie (1 tabletka dziennie) Krótki czas trwania terapii Jeden lek/zestaw leków dla wszystkich genotypów Bez objawów niepożądanych Nie powodujący lekooporności NISKA CENA Peg/RBV + BOC/TVR Peg/RBV + 2 DAAs Peg/RBV + 2-gen DAA Co dalej? Idealna terapia IFN-free DAA combos 1 tabl, 1 x dz. Perfectovir No AEs, 100% SVR Peg/RBV IFN-free DAA combo Bezpieczeństwo
Faldaprevir Symeprevir Telaprevir Boceprevir Ledipasvir Daclatasvir Sofosbuvir AbbVie Parytaprewir/ rytonawir Ombitasvir Dazabuvir Schemat 3D Viekirax Exviera