Bezinterferonowa terapia zakażenia HCV nowe możliwości leczenia w aktualnym programie lekowym Krzysztof Tomasiewicz

Transkrypt

1 Bezinterferonowa terapia zakażenia HCV nowe możliwości leczenia w aktualnym programie lekowym Krzysztof Tomasiewicz Katedra i Klinika Chorób Zakaźnych Uniwersytetu Medycznego w Lublinie

2 SVR [%] Porównanie skuteczności leczenia zakażeń różnymi genotypami HCV PegIFN + RBV PegIFN + RBV + DAA 1 gen. PegIFN + RBV + DAA 2 gen. IFN-free > McHutchison J et al. NEJM 2009; 361: Andriulli A et al. Aliment. Pharmacol. Ther. 2008;28: El Raziky M et al. Hepat Month 2013; 13: e10069 Seto WK et al. J Viral Hepatol 2013; 20: Mauss S et al. Z Gastroenterol 2012; 50: Hassanein T, et al. AASLD 2012; Boston. # ~100 >95 ~ ~100 G1 G2 G3 G4 G5 G6 91 Lawitz E, et al. APASL 2013 LB-02 Lawitz E, et al. N Eng J Med 2013: 368: Jacobson IM, et al. N Engl J Med. 2013;368: Zeuzem S, et al. AASLD Washington, DC. #1085 Jaroszewicz J et al. Liver Int. 2014; 34(1):6-11. Flisiak R et al. Expert Opin. Emerging Drugs 2013; 18(4): Hezode C et al. EASL 2014

3 Rekomendacje EASL

4 Obecne możliwości terapeutyczne w Polsce (terapia interferonowa, ICD-10 B 18.2, od ) - Załącznik B Kryteria kwalifikacji do leczenia: Świadczeniobiorcy z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu C i spełniający poniższe kryteria: obecność wiremii HCV RNA w surowicy krwi lub w tkance wątrobowej; obecność przeciwciał anty-hcv; zmiany zapalne i włóknienie w obrazie histopatologicznym wątroby (pacjenci z pozawątrobową manifestacją zakażenia HCV mogą być kwalifikowani do leczenia niezależnie od zaawansowania choroby w obrazie histopatologicznym wątroby) Od biopsji wątroby, na rzecz badania elastograficznego można zawsze odstąpić u pacjentów z G2 lub G3 oraz po uzyskaniu zgody konsultanta wojewódzkiego u pacjentów z G1 lub G4 w przypadku przeciwwskazań do wykonania biopsji. Wiek leczonych, którzy mogą być kwalifikowani do programu: > 3 r.ż. : Pegylowany interferon-α lub rekombinowany α +/- RBV >18 r.ż. Pegylowany interferon-α + RBV, plus: Telaprewir, lub Boceprewir, lub Symeprewir

5 Obecne możliwości terapeutyczne w Polsce (terapia interferonowa, ICD-10 B 18.2, od ) - Załącznik B.2. Chorzy zakażeni dotychczas nieleczeni lub po niepowodzeniu leczenia: Genotyp 1 Pegylowany interferon-α + RBV, plus: Telaprewir, lub Boceprewir, lub Symeprewir (SIM z wyłączeniem pacjentów zakażonych genotypem 1a u których stwierdza się mutację Q80K) Pegylowany interferon-α lub rekombinowany α +/- RBV Genotyp 4 Pegylowany interferon-α + RBV, plus: Symeprewir Pegylowany interferon-α lub rekombinowany α +/- RBV Genotypy 2,3 Pegylowany interferon-α lub rekombinowany α +/- RBV Stosowane długości leczenia w terapii interferonowej: 24, 48, 72 tygodnie

6 Dostępne : 6

7 Dostępne :

8 Dostępne :

9 Obecne możliwości terapeutyczne w Polsce (terapia BEZinterferonowa, ICD-10 B 18.2, od ) - Załącznik B.71. Chorzy zakażeni dotychczas nieleczeni lub po niepowodzeniu leczenia: Genotyp 1 Ombitaswir/Parytaprewir/Rytonawir + Dazabuwir +/- RBV (3D AbbVie) Daklataswir + Asunaprewir - tylko pacjenci z G1b (Asunaprewir zarejestrowany jedynie w Japonii. W Polsce dopuszczony do obrotu na podstawie decyzji Ministra Zdrowia) Genotyp 4 Ombitaswir/Parytaprewir/Rytonawir + RBV (2D AbbVie) Stosowane długości leczenia w terapii BEZinterferonowej: tygodni

10 Opracowywanie leków przeciwwirusowych działających bezpośrednio na wirusa przeciwko 3 kluczowym docelowym białkom wirusa w celu osiągnięcia jak najlepszej odpowiedzi wirusologicznej Odkrycie Niekliniczne Faza I Faza IIa Faza IIb Faza III parytaprewir/rytonawir (inhibitor proteazy NS3/4A) parytaprewir/r ombitaswir (inhibitor NS5A) ombitaswir dazabuwir (inhibitor polimerazy NS5B) dazabuwir PI następnej gen. (ABT-493) Inhibitor NS5A następnej gen. (ABT-530) Wiązanie receptora i endocytoza Transport i uwalnianie Fuzja i odpłaszczenie parytaprewir, ombitaswir i dazabuwir blokują 3 różne elementy niezbędne w cyklu replikacyjnym wirusa WZW C i łącznie stanowią schemat 3D firmy AbbVie. Gen. = generacja; PI = inhibitor proteazy (+) RNA Translacja i przetwarzanie poliprotein Inhibitor proteazy Składanie wirionów Replikacja RNA Inhibitor polimerazy

11 Schemat DAA firmy AbbVie stosowany w genotypie 1 Viekirax (ombitaswir/parytaprewir/rytonawir, dawniej ABT-450/r/ABT-267) - Preparat złożony (dawkowanie: 2 tabl. raz na dobę) - Każda tabletka zawiera: Parytaprewir 75 mg Rytonawir 50 mg Ombitaswir 12,5 mg Exviera (dazabuwir, dawniej ABT-333) 250 mg (dawkowanie: 1 tabl. 2 razy na dobę) RBV w oparciu o masę ciała (2 razy na dobę) RBV RBV Schemat przyjmowany razem z jedzeniem DAA = bezpośrednio działający lek przeciwwirusowy Clinicaltrials.gov. Dostęp do wszystkich dokumentów: : A study to evaluate chronic hepatitis C infection. Materiał dostępny pod adresem: A study to evaluate chronic hepatitis C infection in treatment experienced adults. A Study to Evaluate the Safety and Effect of the Experimental Drugs parytaprewir/ritonavir/ombitaswir (parytaprewir/r/ombitaswir) and dazabuwir in People With Chronic Hepatitis C (PEARL-II). A study to evaluate chronic hepatitis C infection in treatment experienced adults with genotype 1b infection. A study to evaluate chronic hepatitis C infection in treatment experienced adults with genotype 1a infection. A study to evaluate the safety and effect of parytaprewir, Ritonavir and ombitaswir (parytaprewir/r/ombitaswir) and dazabuwir coadministered with Ribavirin (RBV) in hepatitis C virus (HCV) genotype 1-infected adults with compensated cirrhosis (TURQUOISE-II)

12 SVR12 (%) Podsumowanie badania rejestracyjnego III fazy firmy AbbVie 100 SAPPHIRE-I SAPPHIRE-II 2 0, PEARL-III 0,5 0 PEARL-II 0 0 PEARL-IV TURQUOISE-II , Ogółem GT1a GT1b Ogółem GT1a GT1b Z RBV Bez Z RBV Z RBV Bez Z RBV Z RBV Bez Z RBV 12 tyg. 24 tyg. lecz. lecz. Marskość wątroby Leczenie Wcześniej nieleczeni Wcześniej leczeni Wcześniej nieleczeni Wcześniej leczeni Wcześniej Wcześniej nieleczeni/leczeni Podtyp GT1a/b GT1a/b GT1b GT1b nieleczeni GT1a/b GT1a 1.Feld J, et al. NEJM 2014; 2. Zeuzem S, et al. NEJM; 2014; 3. Andreone, et al. Gastro 2014; 4.Ferenci P, et al. NEJM 2014; 5.Ferenci P, et al. NEJM 2014; 6. PooPoordad F, et al. NEJM 2014.

13 SVR 12 % Badania III fazy firmy AbbVie: Pearl II 1 i III 2, Turquoise-II 3 Ogólna skuteczność schematu 3D ± RBV Pacjenci z wirusem o genotypie 1 b, N=419 Pacjenci bez marskości wątroby Pacjenci z marskością wątroby tyg. 3D 12 tyg. 3D + RBV 24 tyg. 3D + RBV 99² 100¹ 100¹ 100¹ ** * **N=2 wcześniej nieleczonych pacjentów nie stawiło się na wizytę kontrolną 12 tygodni po zakończeniu leczenia, lecz uzyskało SVR24. *N=1 osoba z marskością wątroby wykazująca częściową odpowiedź doświadczyła nawrotu. 1. Andreone, et al. Gastro 2014; 2. Ferenci P, et al. NEJM 2014; 2; 3. PooPoordad F, et al. NEJM 2014.

14 SVR12, % pacjentów Wyniki badania TURQUOISE-II: pacjenci z marskością wątroby z wirusem o genotypie 1 (N=380) Odsetek SVR12 wg podtypu wirusa WZW C D + RBV Grupa leczenia 12-tygodniowego Grupa leczenia 24-tygodniowego / /121 67/68 51/51 GT1a GT1b PooPoordad F, et al. NEJM 2014.

15 SVR12, % pacjentów Wyniki badania TURQUOISE-II: Pacjenci z marskością wątroby z wirusem o genotypie 1 (N=380) Odsetek SVR12 w populacji ITT wg wyników zastępczych: nadciśnienia wrotnego i czynności wątroby D + RBV Grupa leczenia 12-tygodniowego Grupa leczenia 24-tygodniowego /45 32/33 151/163133/139 21/25 16/18 170/183149/154 < <35 35 Liczba płytek krwi na początku badania (x 10 9 /l) Stężenie albumin na początku badania Liczba (g/l) PooPoordad F, et al. NEJM 2014.

16 SVR12, % PEARL-II i PEARL-III: wcześniej nieleczeni i leczeni pacjenci z wirusem o genotypie 1b Skuteczność według podgrup 120 Analiza ITT: 3D + RBV n N Bernstein D, et al. ICAAC 2014

17 % pacjentów CORAL-I M12-999: Pacjenci z wirusem o genotypie 1 po przeszczepieniu wątroby Wstępne wyniki dotyczące skuteczności /34 34/34 33/34 33/34 RVR (Tydzień 4) EOTR (Tydzień 24) SVR4 SVR12 U żadnego pacjenta nie nastąpił przełom wirusologiczny; a u jednego nastąpił nawrót (w 3. dniu po zakończeniu leczenia). W momencie nawrotu u pacjenta tego wykryto: R155K w proteazie NS3, M28T+Q30R w NS5A i G554S+G557R w NS5B na początku badania ich nie było. Mantry P, et al. WTC 2014

18 Zdarzenie, % Badania III fazy: SAPPHIRE I 1 &II 2 Pacjenci z wirusem o genotypie 1 bez marskości wątroby Zdarzenia niepożądane w postaci marskości wątroby występujące u 10% pacjentów SAPPHIRE-I 1 Wcześniej nieleczeni pacjenci SAPPHIRE-II 2 Pacjenci wcześniej leczeni Peg/RBV 3D + RBV, N=473 Placebo, N=158 3D + RBV, N=297 Placebo, N = * * 17* 13 14* 14* 12* * * *P < 0,05 1.Feld J, et al. NEJM Zeuzem S, et al. NEJM 2014.

19 Chorzy już leczeni w Polsce terapią bezinterferonową Badanie AMBER 193 chorych w wieku od 22 do 76 lat (109 mężczyzn i 84 kobiet) 184 zakażonych genotypem 1, a 9 z genotypem 4, 77% z niepowodzeniem wcześniejszej terapii opartej na PegIFN/RBV, 61% z dostępną oceną włóknienia było ono na poziomie F4 (marskość wątroby), 10% po przeszczepieniu wątroby, 100% 90% 80% 70% 60% 50% 40% 30% 20% 10% 0% dzień 0 n= dzień 1 n=51 23% dzień 7 n=69 59% tydz. 4 n= EOT n= SVR n=24 TND TD 2 TD-102 IU/mL IU/mL IU/mL IU/mL Na leczenie nie odpowiedział 1 pacjent przerwał terapię po 2 tygodniach. 98% 96% 19

20 AMBER: baseline disease characteristics Genotypes, n=196 GT1 ukn GT GT1a 13 Fibrosis in GT1, n=186 ukn F0 F F GT1b Treatment history in GT1, n=186 discont unknown (21%) naive F4 107 (58%) 33 F3 null 71 (38%) relapse 20 post OLTx: n=20 (10%) F4 + null resp.: n=53 (27%) partial

21 CORAL-I: Biopsja wątroby w 12. tygodniu leczenia wykazała mniejszy stan zapalny niż na początku badania. Wizyta przesiewowa Mniejsza aktywność martwiczo-zapalna w obszarach wrotnych/blaszce granicznej wątroby Zapalenie ograniczone do dróg wrotnych (PT) 12. tydzień leczenia Mantry P, et al. WTC 2014

22 Obecne możliwości terapeutyczne w Polsce (terapia BEZinterferonowa, ICD-10 B 18.2, od ) - Załącznik B.71. Chorzy zakażeni dotychczas nieleczeni lub po niepowodzeniu leczenia: Genotyp 1 Ombitaswir/Parytaprewir/Rytonawir + Dazabuwir +/- RBV (3D AbbVie) Daklataswir + Asunaprewir - tylko pacjenci z G1b (Asunaprewir zarejestrowany jedynie w Japonii. W Polsce dopuszczony do obrotu na podstawie decyzji Ministra Zdrowia) Genotyp 4 Ombitaswir/Parytaprewir/Rytonawir + RBV (2D AbbVie) Stosowane długości leczenia w terapii BEZinterferonowej: tygodni

23 Skuteczność DCV + ASV w badaniach fazy 2 i 3 u chorych z marskością i bez marskości wątroby marskość wątroby bez marskości a HCV RNA < lower limit of assay quantitation (25 or 15 IU/mL). b Patients with missing data counted as treatment failures (mitt). c In the AI study, 2 patients (1 with and 1 without cirrhosis) were inadvertently assigned instead of randomized to treatment and were included in safety analyses but were excluded from efficacy analyses; both patients achieved SVR12. DCV + ASV treatment was equally effective in patients with and without cirrhosis 3. Lok AS, et al. J Hepatol 2014;60: Suzuki Y, et al. J Hepatol 2013;58: Kumada H, et al. Hepatology 2014;59: Ikeda K, et al. Hepatol Res 2000;18: Manns M, et al. Lancet 2014; 384: ; Jensen D i wsp. AASLD 2014:

24 Tolerancja i bezpieczeństwo DCV + ASV w badaniach fazy 2 i 3 u chorych z marskością i bez marskości wątroby Pacjenci, n (%) Marskość Bez marskości a On-treatment events for deaths and AEs and treatment-emergent events for laboratory abnormalities. b Events in 1 patient (cirrhotic vs noncirrhotic): hepatocellular carcinoma (5 vs 2), pyelonephritis (0 vs 2), pyrexia (0 vs 3), ALT increased (0 vs 2). c Of the 23 patients, 19 (cirrhotic, 2; noncirrhotic, 17) had events related to liver function test elevations; 2 of 2 cirrhotic and 14 of 17 noncirrhotic patients achieved SVR. 24 Jensen D i wsp. AASLD 2014: 1955

25 HCV RNA <LLOQ (%) DCV + ASV Phase 3 AI : SVR12 Study Results Treatment-naive N=203 Previous non-responder N=205 Ineligible/intolerant N=235 SVR 12 status of patients with a missing HCV RNA measurement at post-treatment week 12 was established with the next available measurement. Manns M, et al. Lancet 2014; 384: ;

26 SVR 12 (% ± 95% CI) Skuteczność wirusologiczna(svr12) DCV + ASV w poszczególnych grupach pacjentów w zależności od obecności/braku marskości wątroby (badanie miedzynarodowe HALLMARK-DUAL) marskość wątroby bez marskości Pacjenci łącznie Nieleczeni Wcześniejszy brak odpowiedzi Przeciwwskazania/ nietolerancja INF SVR 12 documented on or after post-treatment Week 12 CI, confidence interval; TE, treatment-experienced. Kao et al. EASL 2014, Poster P-1300.

27 10-year cumulative occurrence rate (%) Wpływ SVR na all-cause mortality u pacjentów z zaawansowanym włóknieniem pacjentów obserwowanych przez średnio 8.4 lat 8.9 Pts z SVR 26.0 All-cause mortality Liver-related mortality or liver transplant 5.1 Non-SVR pts HCC Liver failure Parametry wyjściowe zwiększające śmiertelność Starszy wiek Genotyp 3 (2-krotny wzrost śmiertelności i HCC) Wyższe włóknienie w skali Ishaka Cukrzyca Nadużywanie alkoholu van der Meer A, et al. JAMA 2012; 308:

28 Decyzje terapeutyczne I. Postęp i zaawansowanie włóknienia wątroby II. Wysokie ryzyko rozwoju powikłań oraz manifestacje pozawątrobowe III. Względy epidemiologiczne

29 Osoby, u których (natychmiastowe) korzyści terapii uzasadniają jak najszybsze jej włączenie Zaawansowane włóknienie (Metavir F3) lub stabilna marskość wątroby (Metavir F4) Zalecenie: klasa I, poziom A Osoby po przeszczepie narządu I B Typ 2 lub 3 mieszanej krioglobulinemii z manifestacją narządową prowadzącą do niewydolności (np, vasculitis) I B Proteinuria, zespół nerczycowy, lub błoniasto-rozplemowe zapalenie nerek IIa B AASLD/IDSA recommendations (updated June 2015)

30 Wskazania do priorytetowego włączenia??? Włóknienie (Metavir F2) I B Koinfekcja HIV-1 I B Koinfekcja HBV IIa C Inne choroby wątroby (np. NASH) IIa C Debilitating fatigue IIa B Cukrzyca typu II (insulinooporna) IIa B Porphyria cutanea tarda IIb C AASLD/IDSA recommendations (updated June 2015)

31 Wskazania do priorytetowego włączenia??? MSM oraz osoby z ryzykownymi zachowaniami seksualnymi Aktywni narkomani dożylni Więźniowie Osoby hemodializowane Kobiety w wieku rozrodczym planujące ciążę Pracownicy opieki medycznej wykonujący procedury mogące sprzyjać transmisji HCV AASLD/IDSA recommendations (updated June 2015)

32 Genotyp 3 Czy nie zapominamy, że jedną z najbardziej skutecznych opcji terapeutycznych jest terapia oparta na PEG-IFN alfa?

33 Overall mortaility GT 3 związany z szybszą progresją włóknienia i zwiększoną umieralnością GT 1 no SVR GT 1 SVR GT 2 no SVR GT 2 SVR GT 3 no SVR GT 3 SVR GT 3, no SVR GT 2, no SVR GT 1, no SVR GT 1, 2 and 3 SVR Patients at risk: GT 1 No SVR SVR GT 2 No SVR SVR GT 3 No SVR SVR Years GT: genotype; SVR: sustained virologic response Copyright 2014 Reprinted with permission from Elsevier Backus LI, et al. Clin Gastroenterol Hepatol 2011;9:509 16

34 EASL 2015 HCV: Pacjenci z GT2 lub 3 Regimen No Cirrhosis Compensated Cirrhosis (Child-Pugh A) GT2 GT3 GT2 GT3 SOF + PR 12 wks 12 wks 12 wks 12 wks SOF + RBV 12 wks 24 wks wks Not recommended SOF + DCV 12 wks, no RBV 12 wks, no RBV 12 wks, no RBV 24 wks + RBV EASL HCV Guidelines. April 2015.

35 Podsumowanie 1. Wskazania do terapii zakażenia HCV są bardzo szerokie. Terapia powinna obejmować każdą osobę zakażoną HCV, niezależnie od stopnia zaawansowania choroby i manifestacji klinicznych. 2. Indywidualna dla każdego pacjenta historia naturalna zakażenia HCV wymaga ostrożnego podejścia do kwestii przewidywania przebiegu zakażenia. 3. W związku z ograniczoną dostępnością terapii akceptowalne jest ustalanie priorytetów leczenia, przy czym czesc z nich dostępnych w rekomendacjach jest dyskusyjna. 4. Nadal istnieją wskazania do stosowania terapii opartych na PEG-IFN alfa (Genotyp 2 i 3) 5. Bezpieczeństwo i skuteczność terapii nowymi lekami w niektórych grupach pacjentów nie została w sposób jednoznaczny określona