Standard chemotherapy-induced oral mucositis review of literature

J Stoma 2011, 64, 5-6: 341-354 2011 Polish Dental Society http://www.czas.stomat.net Standard chemotherapy-induced oral mucositis review of literature Zapalenie błony śluzowej jamy ustnej związane z cykliczną standardową chemioterapią przegląd piśmiennictwa Maja Bendyk-Szeffer, Ryta Łagocka, Jadwiga Buczkowska-Radlińska Department of Conservative Dentistry, Pomeranian Medical University Head: J. Buczkowska-Radlińska DDS, PhD Summary Introduction: Cancer chemotherapy side effects frequently occur in the oral cavity. Direct, the most common and the most severe one is mucositis Aim of the study: To review present data on pathogenesis and the clinical presentation of oral mucositis accompanying standard chemotherapy. Material and methods: The basic information on cancer chemotherapy was described. Characteristics of the pathological changes occurring in each of mucositis phases were also discussed. Risk factors of oral mucositis and mucositis modifying factors were analysed. The study also described the clinical symptoms associated with mucositis, and the current classification of mucositis according to the WHO and Common Toxicity Criteria Scale (CTCS), according to the National Cancer Institute (USA). Conclusions: Due to the significant increase in the incidence of cancer in Poland, the knowledge of the pathogenesis and clinical symptoms of inflammation of the oral mucosa accompanying chemotherapy is necessary for the dentist. The dentist should share the responsibility for prepping the patient for cancer treatment, and demonstrate the ability to diagnose this complication during many months of therapy KEYWORDS: chemotherapy, mucositis, etiology, pathogenesis Streszczenie Wstęp: jama ustna jest miejscem, w którym relatywnie często obserwowane są powikłania chemicznego leczenia choroby nowotworowej. Bezpośrednim, najczęstszym i najcięższym powikłaniem chemioterapii jest mucositis. Cel pracy: opisano patogenezę i obraz kliniczny zapalenia błony śluzowej jamy ustnej towarzyszącego standardowej chemioterapii. Materiał i metody: przedstawiono podstawowe dane dotyczące leczenia chemicznego choroby nowotworowej oraz etiopatogenezę mucositis z charakterystyką zmian patologicznych występujących w poszczególnych jego fazach. Podano czynniki modyfikujące przebieg zapalenia błony śluzowej jamy ustnej oraz czynniki ryzyka wystąpienia mucositis. Opisano także objawy kliniczne towarzyszące mucositis oraz obecnie obowiązujące klasyfikacje tego typu zmian według WHO i Common Toxicity Criteria Scale (CTCS) według National Cancer Institute (USA). Podsumowanie: ze względu na istotny wzrost zachorowań na choroby nowotworowe w Polsce, znajomość patogenezy oraz objawów klinicznych zapalenia błony śluzowej jamy ustnej towarzyszącego chemioterapii, jest niezbędna dla lekarza stomatologa. Powinien on być lekarzem współodpowiedzialnym za odpowiednie przygotowanie chorego przed rozpoczęciem leczenia przeciwnowotworowego oraz wykazać się umiejętnością diagnostyki tego powikłania podczas trwającej wiele miesięcy terapii przeciwnowotworowej. HASŁA INDEKSOWE: chemioterapia, mucositis, etiologia, patogeneza 341

M. Bendyk-Szeffer et al. J Stoma Introduction There has been a significant increase in the incidence of cancer in the last decade. In 2006, Polish cancer registries received data on nearly 126,000 new cancer cases and over 91,500 deaths. Malignant tumors are the second major cause of death in Poland, with over 26% male and 23% female fatalities. 1 Malignant tumors are a major problem not only in the older population, but they are also the main cause of premature mortality before age 65. In this negative context Poland can be singled out from other European countries. 1 Four basic methods are most commonly used in cancer treatment: surgery, radiotherapy, chemotherapy and hormonal therapy. The choice of treatment depends on many factors cancer type, location, and growth rate type. Some cancers are cured using only one type of therapy, others require combining various methods and placing them in the correct order. Many side effects of these therapies are commonly observed in patients undergoing cancer treatment. Complications often occurring in the oral cavity are chemotherapy-induced ones, with mucositis as the most common. This ailment is reported by the patients as highly burdensome and lowering their life quality. 2 Mucositis occurs regardless of type of tumor or its location. Severe complications may result from interruption or postponement of therapy. 3 Due to the prevalence of cancer and its chronic course, a person on anticancer therapy is potentially a frequent dental attender, requiring the skills of dental practitioners in diagnosing and treating the cancer therapy-induced oral complications. Wstęp W ostatniej dekadzie odnotowano istotny wzrost zachorowań na choroby nowotworowe. W Polsce w 2006 roku do rejestrów nowotworów złośliwych wpłynęły informacje o prawie 126000 nowych zachorowaniach i stwierdzono ponad 91500 zgonów z tego powodu. Nowotwory złośliwe stanowiły drugą przyczynę zgonów w Polsce, powodując ponad 26% zgonów u mężczyzn i 23% zgonów u kobiet. 1 Nowotwory złośliwe stanowią istotny problem nie tylko w starszych grupach wieku, ale są główną przyczyną przedwczesnej umieralności przed 65 rokiem życia i na tym tle Polska negatywnie wyróżnia się wśród krajów europejskich. 1 W leczeniu choroby nowotworowej najczęściej stosowane są cztery podstawowe metody leczenie chirurgiczne, radioterapia, chemioterapia i hormonoterapia. Wybór metody leczenia zależy od bardzo wielu czynników rodzaju nowotworu, jego umiejscowienia, rodzaju i tempa wzrostu. Niektóre nowotwory udaje się wyleczyć stosując tylko jeden rodzaj terapii, inne wymagają kojarzenia różnych w odpowiedniej kolejności. U pacjentów, w trakcie leczenia przeciwnowotworowego, obserwuje się występowanie wielu skutków ubocznych. Powikłaniami często manifestującymi się w obrębie jamy ustnej są powikłania leczenia chemicznego, spośród których najczęstszym, bezpośrednio związanym z chemioterapią jest zapalenie błony śluzowej jamy ustnej mucositis. Dolegliwość ta jest przez chorych oceniana jako wysoce uciążliwa i obniżająca jakość ich życia. 2 Występuje niezależnie od rodzaju nowotworu i jego lokalizacji. Ciężka postać zapalenia błony śluzowej jamy ustnej może być przyczyną przerwania lub odroczenia terapii. 3 Ze względu na częstość występowania cho- 342

2011, 64, 5-6 Mucositis etiopathogenesis Aim of the study The aim of this study was to provide a description of the pathogenesis and clinical presentation of mucositis the most frequent, direct complication of standard chemotherapy occurring in the oral cavity. Basic data on cancer chemotherapy Chemotherapy, or chemical treatment of cancer, is the administration of drugs aimed at removing the cancer cells. Drugs used in cancer chemotherapy cytostatic drugs (cytostatics, cytotoxic drugs, anticancer drugs) are a group of natural and synthetic substances toxic to cancer cells characterized by rapid division. Unfortunately, these drugs also damage other fast-dividing, healthy cells (bone marrow, mucous membrane, reproductive cells, hair cells), hence their frequent side effects. Cytostatics have a low therapeutic index, which makes them dangerous. Only specialists in clinical oncology should use them. The general principle of cytostatics activity is to disturb the cell cycle causing cell death, or to inhibit normal cell growth and division. 4 The efficacy of treatment depends on the amount of cancer cells destroyed. Several chemotherapy drugs from different groups of cytostatics are normally used together in one single course of chemotherapy. This increases the effectiveness of treatment. Drugs are chosen to have varied mechanism of action, and induce different side effects. Thus, exacerbation of the same toxic effects is avoided. Chemotherapy can be used as an independent method of treatment (radical method), which aims at total tumor cells elimination, which guarantees the effectiveness of treatment. At present, chemical treatment on its own is used for certain types of cancers such as: testicular or ovary cancer, trophoblastic disease, leukemia, roby nowotworowej oraz jej przewlekły przebieg chory leczony onkologicznie jest potencjalnie częstym pacjentem gabinetu stomatologicznego, wymagającym od lekarza dentysty umiejętności diagnozowania i leczenia powikłań leczenia przeciwnowotworowego występujących w jamie ustnej. Cel pracy Celem pracy było przedstawienie patogenezy obrazu klinicznego mucositis najczęstszego, bezpośredniego powikłania standardowej cyklicznej chemioterapii, występującego w jamie ustnej. Podstawowe dane dotyczące leczenia chemicznego Chemioterapia, czyli leczenie chemiczne choroby nowotworowej, to podawanie leków, których celem jest likwidacja komórek o cechach nowotworowych. Leki używane w chemioterapii nowotworów leki cytostatyczne (cytostatyki, leki cytotoksyczne, leki przeciwnowotworowe) to grupa substancji naturalnych i syntetycznych działająca toksycznie na komórki nowotworowe charakteryzujące się szybkimi podziałami. Niestety leki te uszkadzają także inne szybko dzielące się, zdrowe komórki (szpiku kostnego, błony śluzowej, komórki rozrodcze, komórki włosów). Stąd częste ich działania niepożądane. Cytostatyki mają niski indeks terapeutyczny, przez co są lekami niebezpiecznymi i mogą być stosowane wyłącznie przez specjalistów onkologii klinicznej. Ogólna zasada działania cytostatyków polega na zaburzaniu cyklu komórkowego i powodowaniu śmierci komórki lub zahamowaniu jej rozwoju i podziałów. 4 Skuteczność leczenia zależy od stopnia w jakim populacja komórek nowotworowych zostanie zniszczona. Zwykle podczas jednej chemioterapii sto- 343

M. Bendyk-Szeffer et al. J Stoma Hodgkin s and non-hodgkin s lymphoma. 5 Chemotherapy can be used alongside surgery and radiotherapy, which are local cancer treatment methods. Mucositis definition, etiopathogenesis Mucositis is one of the most common complications observed during chemotherapy. It is the inflammation of the oral cavity and the mucous membrane of the digestive tract sometimes mistakenly referred to as stomatitis (inflammation in stomatitis, as opposed to mucositis also concerns dental pulp and periodontal tissues). 6 Mucositis affects 30 to 70% of chemotherapy patients, and this percentage increases to 90% in patients after bone marrow transplant. 3,7,8 In the past, mucositis used to be perceived as a relatively simple process, resulting from nonspecific damage to epithelial cells by cytotoxic drugs, and delayed replacement by new cells appearing in the epithelial basement membrane. It is currently considered that the etiology is complex and multifactorial. 9,10 A healthy mucous membrane is composed of epithelial cells, located above the germ layer called the basement membrane, which is renewed at regular intervals. An epithelial cell usually requires about two weeks to cover the distance from the basement membrane to the most superficial layer facing the external environment. 11 During chemotherapy, damaged epithelial cells are not replaced soon enough by new ones. As a result, erosive lesions and ulcers occur in the oral cavity. These lesions are the open gate to endo and exogenous pathogens infection. In patients with compromised immune systems, which includes patients treated with cytostatics, this creates a great risk of sepsis. 9 suje się kilka leków z różnych grup cytostatyków. Powoduje to zwiększenie skuteczności leczenia. Leki dobiera się tak, aby miały różny mechanizm działania i jednocześnie inne działania niepożądane. Dzięki temu unika się nasilenia tych samych efektów toksycznych. Chemioterapia może być stosowana jako samodzielna metoda leczenia (metoda radykalna), która ma na celu całkowitą eliminację komórek nowotworowych z organizmu, gwarantujących skuteczność leczenia. W chwili obecnej wyłącznie leczenie chemiczne jest stosowane w przypadku niektórych nowotworów, takich jak: nowotwory jądra i nowotwory zarodkowe jajnika, choroba trofoblastyczna, białaczki, ziarnica złośliwa i chłoniaki nieziarnicze. 5 Chemioterapia może być stosowana wspólnie z leczeniem chirurgicznym i radioterapią, które są metodami miejscowego leczenia nowotworów. Mucositis definicja, etiopatogeneza Najczęściej występującym w obrębie jamy ustnej powikłaniem chemioterapii jest mucositis. Jest to zapalenie błony śluzowej jamy ustnej oraz przewodu pokarmowego, które czasem błędnie jest określane terminem stomatitis (zapalenie w stomatitis w odróżnieniu od mucositis dotyczy również miazgi zębowej i tkanek przyzębia). 6 Mucositis dotyka od 30 do 70% chorych leczonych chemioterapeutykami i odsetek ten wzrasta, aż do 90% wśród pacjentów po przeszczepie szpiku kostnego. 3, 7, 8 Dawniej mucositis było postrzegane jako względnie prosty proces, rezultat niespecyficznego uszkodzenia komórek nabłonka przez leki cytotoksyczne oraz opóźnione zastępowanie ich nowymi komórkami powstającymi w okolicy błony podstawnej. Obecnie uważa się, że etiologia tego schorzenia jest skomplikowana i wieloczynnikowa. 9, 10 Zdrowa błona śluzowa jest zbudowana z odnawiających się w 344

2011, 64, 5-6 Mucositis etiopathogenesis Description of the pathological changes in various phases of mucositis In recent years, Sonis 9-12 has focused on the formation of mucositis. He defines this pathology as a complex process consisting of five phases with numerous biological interactions. His hypothetical five-stage model of mucositis development consists of: an initiation phase, hypersensitivity (increased number of membrane receptors, resulting in increased response to stimuli), a signaling and amplification phase, an ulceration phase, and a healing phase. 10 All of these phases can develop simultaneously in relation to others in various areas of the oral mucosa. Each of them stems from cytokines activity (specific intercellular mediators resulting from the contact of cytostatics with epithelial cells), the activity of oral bacteria and the condition of the patient s bone marrow. During the first phase the initiation of the process reactive oxygen species (RAS) are formed, causing direct damage to epithelial cells. 10, 11 In the second phase, the reactive oxygen species added to chemotherapeutics and/or radiation activate various transcription factors (regulators of gene transcription process), e.g. NF-κB, Wnt, and p53. Among the 200 genes whose expression is controlled by NF-κB, there are molecules associated with the pathogenesis of mucositis. They can induce and/or activate cytokines or pave the way to further, direct tissue damage. 10 During the third phase, the previously activated mechanisms interact with one another, leading to additional destruction. Up to this point, only minimal clinical changes can be observed. Ulcerations of the oral mucosa are a proof of the transformation of mucositis into phase four. The oral cavity microflora responsible for the incresed concentration of a variety of substances (e.g. lipopolysaccharide LPS), exacerbate the mucotoxic process. regularnych odstępach czasu komórek nabłonka, znajdujących się powyżej błony podstawnej, która stanowi warstwę rozrodczą. Zwykle komórka nabłonka potrzebuje około dwóch tygodni, aby przebyć drogę od błony podstawnej do warstwy najbardziej powierzchownej, zwróconej do środowiska zewnętrznego. 11 W trakcie leczenia chemicznego uszkodzone komórki nabłonka nie są w porę zastępowane nowymi. Wskutek tego dochodzi do powstania nadżerek i owrzodzeń w obrębie błony śluzowej jamy ustnej, które stanowią otwarte wrota infekcji dla endo i egzogennych patogenów. Dla pacjentów z obniżoną odpornością, do których należą pacjenci leczeni cytostatykami, stanowi to zagrożenie posocznicą. 9 Charakterystyka zmian patologicznych w poszczególnych fazach mucositis Sonis 9-12 w ostatnich latach poświęcił wiele uwagi procesowi powstawania mucositis, definiując je jako złożony proces składający się z pięciu faz, w których zachodzi wiele biologicznych interakcji. Hipotetyczny pięciofazowy model rozwoju mucositis składa się z: fazy inicjacji, nadwrażliwości (zwiększona liczba receptorów powodująca wzmożoną odpowiedź na bodźce), wzmocnienia, owrzodzenia i fazy gojenia. 10 Wszystkie te fazy mogą rozwijać się symultanicznie względem innych w różnych obszarach błony śluzowej jamy ustnej. Każda z nich jest wypadkową działalności cytokin, specyficznych mediatorów międzykomórkowych (powstających w wyniku kontaktu cytostatyku z komórkami nabłonka), wpływu bakterii jamy ustnej oraz stanu szpiku kostnego pacjenta. Podczas pierwszej fazy inicjacji procesu, powstają cząsteczki reaktywnego tlenu (reactive oxygen species RAS), które powodują bezpośrednie uszkodzenie komórek. 10, 11 W fazie drugiej za pośrednictwem cząsteczek reaktywnego tlenu, chemioterapeu- 345

M. Bendyk-Szeffer et al. J Stoma Furthermore, oral bacteria in this phase pose a huge threat to the patient with chemotherapyinduced lowered immune system functions. There appears a serious risk of developing sepsis, especially in leukemia patients. The last, fifth phase of mucositis includes the processes of healing and repairing damaged areas of the oral mucosa. 10-13 According to Sonis 10, mucositis etiopathogenesis seen as a five-stage process may allow future chemotherapy to control each phase individually. Sonis 9 also presented a morphological fourstage approach to mucositis etiopathogenesis including the inflammatory/vascular phase, epithelial phase, ulcerative/bacteriological phase and the healing phase. In his opinion, chemotherapy causes the release of two proinflammatory cytokines IL-1 and TNF-α. Ionizing radiation in doses not directly harmful to the mucosa, also causees the release of cytokines from epithelial cells and the underlying connective tissue. TNF- α is considered a factor directly damaging cells and possibly initiating or accelerating mucositis. Il-1 triggers off the inflammation process by increasing the number of blood vessels in the subepithelial layer, which in turn leads to increased local levels of the cytostatic in the area. Histological observations of animal tissue have revealed significant changes even within 24 hours after chemotherapy, manifested by increased vascularisation and migration of leukocytes into the subepithelial layer. 9 Inflammatory tissue response (phase one) may not be specific to one particular type of chemotherapy as the occurrence of complications within the epithelium (phase two). Phase two has been so far best identified. Dividing epithelial cells are nonspecifically irritated by anticancer drugs. However, not tyków i/lub radiacji, dochodzi do aktywacji różnych czynników transkrypcyjnych (regulatorów procesu transkrypcji genów) tj. NF-κB, Wnt i p53. Wśród 200 genów, których ekspresja jest kontrolowana przez NF-κB, znajdują się molekuły mające związek z patogenezą mucositis. Mogą one indukować i/lub aktywować cytokiny bądź innymi drogami prowadzić do dalszego, bezpośredniego uszkodzenia tkanek. 10 Podczas fazy trzeciej aktywowane wcześniej mechanizmy współdziałają ze sobą, prowadząc do dalszej destrukcji. Do tego momentu można zaobserwować klinicznie tylko minimalne zmiany. Pojawienie się owrzodzeń błony śluzowej jamy ustnej jest dowodem przejścia mucositis w fazę czwartą. W tej fazie drobnoustroje obecne w jamie ustnej, odpowiedzialne za zwiększenie stężenia różnorodnych substancji (np. lipopolisacharydu LPS), nasilają mukotoksyczny proces oraz stanowią ogromne zagrożenie dla pacjenta z obniżoną w trakcie terapii czynnością układu odpornościowego. Wzrasta ryzyko rozwoju posocznicy, zwłaszcza dla pacjentów leczonych z powodu białaczek. Ostatnia, piąta faza mucositis obejmuje procesy gojenia i naprawy uszkodzonych obszarów błony śluzowej jamy ustnej. 10-13 Według Sonis 10 ujęcie etiopatogenezy mucositis w pięciofazowy proces może dać w przyszłości możliwość zaproponowania terapii mogących sterować i modyfikować jego poszczególne etapy. Sonis 9 przedstawił także morfologiczny, czteroetapowy obraz mucositis, z podziałem na fazy: zapalno/naczyniową, nabłonkową, nadżerkowo/bakteryjną i fazę gojenia. Według niego, chemioterapia powoduje uwolnienie dwóch prozapalnych cytokin Il-1 i TNF α. Promieniowanie jonizujące w dawkach, bezpośrednio nie uszkadzających błony śluzowej, również powoduje uwolnienie tych cytokin z 346

2011, 64, 5-6 Mucositis etiopathogenesis all chemotherapeutic agents are equally toxic to the epithelial cells. Specifics affecting DNA synthesis (S phase cell cycle) seem to be the most harmful. Antimetabolites such as: methotrexate, 5-fluorouracil, cytarabine are more stomatotoxic than those not acting selectively on cell cycle phase. 9 Reports in literature refer to cytarabine, cyclophosphamide, daunorubicin, doxorubicin, cisplatin and bleomycin as specifics related to the induction of mucositis. 6,14 In the second phase, the cell division in epithelial basement membrane is stopped, resulting in its atrophy. Clinically, this phase may also manifest itself as redness of the mucosa resulting from increased number of blood vessels and reduced thickness of the epithelium. Drug-related cytokine release also directly exacerbates cell damage. The patient s oral hygiene procedures, food chewing, speaking, irritation from the sharp edges of teeth, fillings or dentures induce functional microtraumas causing damage to the atrophic epithelium and emergence of erosive lesions and ulcers. The third phase, ulcerative/bacteriological, is characterized by the presence of clinical symptoms. In this stage patients complaints concerning their oral cavity are at the highest. Most often erosions are clinically visible seven days after beginning chemotherapy. 9 During that time, patients also experience neutropenia. The most advanced neutropenia can be observed approximately 14 days following a chemotherapy cycle, while the critical point of mucositis can be usually seen three or four days earlier. 9 Later on, ulcers are secondarily infected by oral bacteria. Mostly Gram-negative species are detected in the oral microflora during the neutropenia period. 9, 15 They are responsible for the increased secretion of endotoxin (LPS) into the subepithelial tissue, thus increasing the komórek nabłonka i niżej leżącej tkanki łącznej. TNF α uważany jest za czynnik bezpośrednio uszkadzający komórki oraz mogący inicjować lub przyspieszać powstanie mucositis. Il-1, zaś rozpoczyna proces zapalny poprzez zwiększenie liczby naczyń krwionośnych w warstwie podnabłonkowej, co z kolei prowadzi do zwiększenia miejscowego stężenia cytostatyku w tej okolicy. Obserwacje histologiczne tkanek zwierzęcych wykazały istotne zmiany już w 24 godziny po podaniu chemioterapeutyku, objawiające się wzmożonym unaczynieniem oraz migracją leukocytów w okolicę podnabłonkową. 9 Zapalna odpowiedź tkanek (faza pierwsza) prawdopodobnie nie jest tak specyficzna dla określonego rodzaju chemioterapeutyku jak występowanie powikłań w obrębie nabłonka (faza druga). Faza druga jest jak dotąd najlepiej poznana. Dzielące się komórki są niespecyficznie drażnione przez leki przeciwnowotworowe. Nie wszystkie chemioterapeutyki są jednakowo toksyczne dla komórek nabłonka. Najbardziej szkodliwe są środki, które wpływają na syntezę DNA (fazę S cyklu komórkowego). Antymetabolity takie jak: metotreksat, 5-fluorouracyl, cytarabina są bardziej stomatotoksyczne niż leki, które nie działają wybiórczo na fazy cyklu komórkowego. 9 W piśmiennictwie wymienia się cytarabinę, cyklofosfamid, daunorubicynę, doxorubicynę, cisplatynę i bleomycynę jako środki związane z indukcją mucositis. 6, 14 W fazie drugiej dochodzi do zatrzymania podziałów komórek błony podstawnej nabłonka i jego atrofii. Klinicznie faza ta może również objawiać się jako zaczerwienienie błony śluzowej będące skutkiem wzmożonej liczby naczyń krwionośnych oraz zredukowanej grubości nabłonka. Uwalniane pod wpływem leków cytokiny ponadto cały czas bezpośrednio 347

M. Bendyk-Szeffer et al. J Stoma production of IL-1 and TNF-α and production of the RAS, resulting in local destruction of the oral mucosa. Twenty-one days after starting chemotherapy, the mucosa returns to its physiological state. The healing signal comes from the extracellular matrix, which initiates epithelial cell proliferation and differentiation. The level of white blood cells in the inflamed mucosa is normalized, and defense mechanisms begin to take control of the oral microflora. There are secondary changes remaining within the epithelium, which increases the risk of mucositis during the next cycle of chemoterapy. 16 Factors modifying inflammation of the oral mucosa The exacerbation of mucositis is undoubtedly due to bacterial flora with increased pathogenicity. 15 Transcription factors, may also play the same role by modifying gene expression, affecting the formation of cytokines and enzymes. Interestingly, some patients within the same age bracket, with the same diagnosis, receiving the same regimen and dose of chemotherapy, with comparable states of oral health, do not develop similar therapy complications. 10 The differences in the tolerance of the same regimen and similar doses of chemotherapeutic agents by individuals could be explained by different genetic determinants for the inflammatory response. 10,17,18 Risk factors for mucositis There are multifactor risks for the development of mucositis and other pathological changes during anticancer therapy. These are divided into patient-related factors and the factors associated with the type of therapy applied. Factors associated with the patient include: age, sex, body mass index, consumption of nasilają uszkodzenia komórek. Czynnościowe mikrourazy błony śluzowej jamy ustnej, będące wynikiem wykonywania przez chorego zabiegów higienicznych, żucia pokarmów, mówienia, drażnienia przez ostre krawędzie zębów lub uzupełnienia protetyczne, powodują uszkodzenie atroficznego nabłonka i powstanie nadżerek i owrzodzeń. Fazę trzecią, nadżerkowo-bakteryjną, cechuje obecność objawów klinicznych. Jest to okres, w którym chory najbardziej skarży się na dolegliwości ze strony jamy ustnej. Nadżerki stają się klinicznie widoczne najczęściej po upływie siedmiu dni od rozpoczęcia chemioterapii. 9 W tym czasie u pacjentów dodatkowo ujawnia się neutropenia. Najbardziej zaawansowana neutropenia obserwowana jest po około 14 dniach od rozpoczęcia cyklu chemioterapii, zaś krytyczny punkt mucositis przypada z reguły trzy, cztery dni wcześniej. 9 Owrzodzenia błony śluzowej następnie zostają wtórnie zainfekowane przez bakterie jamy ustnej. W okresie neutropenii w mikroflorze jamy ustnej przeważają bakterie Gram-ujemne. 9, 15 Są one odpowiedzialne za zwiększone wydzielanie endotoksyny (LPS) do tkanki podnabłonkowej, która nasila produkcję IL-1 i TNF α oraz produkcję RAS, powodujących miejscową destrukcję błony śluzowej jamy ustnej. Po 21 dniach od podania chemioterapii błona śluzowa powraca do stanu fizjologicznego. Sygnał do gojenia biegnie z macierzy pozakomórkowej, która zapoczątkowuje proliferację komórek nabłonka i ich różnicowanie. Normalizuje się również stężenie białych krwinek w obszarze zapalnym oraz mechanizmy obronne zaczynają mieć kontrolę nad mikroflorą jamy ustnej. Zmiany drugorzędowe w obrębie nabłonka pozostają, zwiększając ryzyko wystąpienia mucositis podczas następnego cyklu chemioterapii. 16 348

2011, 64, 5-6 Mucositis etiopathogenesis addiction forming substances (smoking) as well as the condition of the oral cavity, salivary gland function, genetic factors. 10,13,19 Factors associated with therapy include: type of drug (antimetabolite, antymitotic, alkylating agent, cytostatic antibiotics), dosage, other medication taken, type of transplant, or irradiation site. 13,19 Younger patients are more likely than the eldery to develop oral complications, while receiving the same dose of the same cytostatics. This is probably connected with increased cell division in the basal membrane and an increased number of membrane receptors. 13, 20 Also, faster healing of lesions occurring in the oral cavity is observed in younger patients. The course of mucositis is significantly affected by the oral health of patients. Patients with good oral hygiene without odontogenous foci of infection, are less likely to develop severe, difficult to treat inflammation of the oral mucosa, although mechanisms for determining the impact of these factors on the development and course of this complication are still unclear. 21,22 Delayed healing of the oral mucosa occurs in malnurished patients with low Body Mass Index (BMI). Smoking, which impairs microcirculation, adversely affects mucositis. 13 According to Dreizen et al. 14, the etiologic factor responsible for mucositis may be lack of folic acid in the patient s organism, caused by the intake of folic acid antagonists in certain chemotherapy regimens. The antagonists inhibit folic acid reductase an enzyme needed to convert vitamin B (folic acid) into the metabolically active tetrahydrofolic acid, involving DNA synthesis and cell division. A deficiency of this acid is associated with the inhibition of cell division in the basal membrane of the epithelium, and disturbing the maturation process of epithelial cells. The same author also explains mucotoxic activity of Czynniki modyfikujące przebieg zapalenia błony śluzowej jamy ustnej Przyczyną zaostrzenia przebiegu mucositis jest niewątpliwie obecność w jamie ustnej zmienionej flory bakteryjnej o wzmożonej patogeniczności. 15 Być może pewną rolę odgrywają także czynniki transkrypcyjne, które poprzez modyfikowanie ekspresji genów, wpływają na powstawanie cytokin i enzymów. Zwraca się uwagę, że chorzy w tym samym wieku, z tym samym rozpoznaniem, otrzymujący ten sam schemat i dawkę chemioterapii, o podobnym stanie zdrowia jamy ustnej nie rozwijają zbliżonych do siebie powikłań w jej obrębie. 10 Różnice w tolerancji przez pacjentów, tych samych schematów i dawek chemioterapeutyków, próbuje się tłumaczyć różnymi uwarunkowaniami genetycznymi dotyczącymi odpowiedzi zapalnej. 10,17,18 Czynniki ryzyka wystąpienia mucositis Czynniki ryzyka rozwoju mucositis w trakcie terapii przeciwnowotworowej są wieloaspektowe. Są one związane zarówno ze stanem zdrowia pacjenta jak i rodzajem stosowanej terapii. Na ciężkość przebiegu zapalenia błony śluzowej jamy ustnej ma wpływ: wiek i płeć chorego, jego waga, stosowanie używek (palenie papierosów) oraz stan zdrowia jego jamy ustnej i czynność gruczołów ślinowych, a także czynniki genetyczne. 10,13,19 Czynniki ryzyka związane z terapią to: rodzaj leku (antymetabolit, antymitotyk, środek alkilujący, antybiotyk cytostatyczny), jego dawka, inne przyjmowane leki, rodzaj przeszczepu, ewentualnie miejsce naświetlań. 13,19 Młodsi pacjenci są bardziej narażeni na wystąpienie powikłań w obrębie jamy ustnej aniżeli starsi, przyjmujący te same dawki tych samych cytostatyków. Prawdopodobnie ma to związek z częstszymi podziałami komórkowymi w błonie podstawnej oraz ze zwiększoną liczbą 349

M. Bendyk-Szeffer et al. J Stoma 5-fluorouracil on the basis of this drug-induced deficiency of thymine (pyrimidine), which also plays an important role in the synthesis of nucleic acids. 14 Patients with hematological malignancies are far more likely to suffer from severe oral mucositis than patients with solid tumors. 10,19 Combined radiotherapy (head and neck) increases the risk of developing mucositis and rapidly intensifies its course. 13 Clinical manifestations and classification of oral mucositis The most common subjective complaints from patients developing this type of complication are: burning and dry mouth, difficulty in speaking and eating, and taste disorders. 2,6 The congestion and slight swelling of the oral mucosa are the first clinical signs of the onset of inflammation. In the next stage, white fur appears, which consists of abundant deposits of exfoliated epithelium cells. Initially, inflammation is confined to the buccal mucosa. However, the process may progress to affect both non-keratinized and parakeratinized oral mucosa. The next stage leads to the production of massive coating lesions and erosions. 6,23 More severe lesions in the mouth, observed mainly during the chemical treatment of leukemia include additional deep ulcerations and necrotic lesions associated with severe pain, bleeding, true xerostomia, and dysgeusia. 7,8,23,24 The WHO (World Health Organization) fivegrade scale is frequently used in the description of mucositis clinical changes where: Grade 0: No pathological changes on the oral mucosa Grade 1: Redness, erythema with accompanying soreness Grade 2: Erythema, erosions, oral pain, patient can swallow solid diet Grade 3: Extensive erythema, ulcerations, receptorów błonowych. 13,20 Również szybsze gojenie się zmian patologicznych występujących w jamie ustnej obserwowane jest u młodszych pacjentów. Na przebieg mucositis w istotnym stopniu wpływa stan zdrowia jamy ustnej chorych. Pacjenci dbający o higienę jamy ustnej, bez zębopochodnych ognisk infekcji, są w mniejszym stopniu narażeni na rozwój ciężkiego, trudnego do leczenia zapalenia błony śluzowej jamy ustnej, mimo że nadal nie są jasne mechanizmy decydujące o wpływie wyżej wymienionych czynników na rozwój i przebieg tego powikłania. 21,22 Opóźnione gojenie zapalenia błony śluzowej jamy ustnej występuje u pacjentów niedożywionych, o niskim wskaźniku masy ciała (body mass index BMI). Także palenie papierosów, poprzez upośledzenie mikrokrążenia, wpływa niekorzystnie na przebieg mucositis. 13 Według Dreizen i wsp. 14 czynnikiem etiologicznym mucositis może być brak kwasu foliowego w organizmie chorego, spowodowanego przyjmowaniem antagonistów kwasu foliowego w pewnych schematach chemioterapii. Antagoniści hamują reduktazę kwasu foliowego enzymu potrzebnego do przekształcenia witaminy B (kwas foliowy) do metabolicznie aktywnego kwasu tetrahydrofoliowego, który bierze udział w syntezie DNA i podziałach komórkowych. Niedobór tego kwasu wiąże się z zahamowaniem podziałów komórkowych w błonie podstawnej nabłonka i z zaburzeniami dojrzewania jego komórek. Ten sam autor tłumaczy również mukotoksyczne działanie 5-fluorouracylu na zasadzie indukowanego przez ten lek niedoboru tyminy (pirymidyna), która również odgrywa istotną rolę w syntezie kwasów nukleinowych. 14 Pacjenci z nowotworem układu krwionośnego zdecydowanie częściej dotknięci są ciężką postacią mucositis niż pacjenci z guzami litymi. 10,19 Skojarzona 350

2011, 64, 5-6 Mucositis etiopathogenesis severe pain, liquid diet required because the patient cannot swallow solid diet Grade 4: severe oral mucositis, paraenteral nutrition because oral alimentation is no longer possible. 25 However, clinicians prefer using The Common Toxicity Criteria Scale created by the National Cancer Institute (USA) where: Grade 0: No pathological changes on the oral mucosa Grade 1: Painless erythema and erosions or tenderness of the oral cavity in the absence of lesions Grade 2: Painful erythema, ulcers but eating or swallowing remains possible Grade 3: Painful erythema and ulcers, pain makes swallowing difficult Grade 4: Severe ulceration with accompanying severe pain requiring parenteral or enteral nutrition. 20 Mucositis adversely affects the number and quality of patients meals and in extreme cases may even lead to malnutrition. 2 Oral mucosa inflammation caused by chemotherapy significantly lowers the patients both physical and mental quality of life, and is often reported as the most distressing and burdensome complication of chemotherapy. 2 Conclusion Oral mucositis etiology occurring during chemotherapy is multifactorial and not fully understood to date. It is difficult to assess if this pathology is linked to the neoplastic cell proliferative activity, cell necrosis, bone marrow dysfunction occurring during treatment, the patients decreased immunity, salivary gland dysfunction or drugs toxicity. Knowledge of the pathogenesis and symptoms associated with mucositis is essential for a dentist. Dentist should have co-responsibility radioterapia (okolic głowy i szyi) zwiększa ryzyko rozwoju mucositis oraz bardzo nasila jego przebieg. 19 Kliniczne objawy oraz klasyfikacja zmian o typie mucositis w obrębie jamy ustnej Najczęstsze skargi pacjentów cierpiących z powodu mucositis dotyczą pieczenia i suchości w obrębie jamy ustnej, trudności w mówieniu i spożywaniu pokarmów oraz zaburzeń smaku. 2,6 Pierwszym klinicznym objawem rozpoczynającego się stanu zapalnego błony śluzowej jamy ustnej jest jej przekrwienie i nieznaczny obrzęk. W kolejnym etapie pojawiają się białe naloty, będące złogami obficie złuszczającego się nabłonka. Początkowo zapaleniem może być objęta wyłącznie błona śluzowa policzków, niemniej proces może objąć swym zasięgiem zarówno nierogowaciejącą jak i rogowaciejącą błonę śluzową jamy ustnej. W kolejnym etapie dochodzi do wytworzenia masywnych nalotów włóknikowych i nadżerek. 6,23 Bardziej zaawansowane zmiany patologiczne w obrębie jamy ustnej, obserwowane głównie w trakcie chemicznego leczenia białaczek, obejmują ponadto głębokie owrzodzenia i zmiany martwicze oraz związane z nimi silne bóle w obrębie jamy ustnej, krwawienia, kserostomię prawdziwą oraz silnie wyrażone zaburzenia smaku. 7,8,23,24 Najczęściej do klinicznej charakterystyki zmian o typie mucositis używa się pięciostopniowej skali zaproponowanej przez WHO, gdzie: 0 oznacza brak jakichkolwiek zmian patologicznych na błonie śluzowej jamy ustnej, 1 zaczerwienienie, zmiany rumieniowe oraz towarzyszące im uczucie bólu, 2 zmiany rumieniowe, nadżerki, ból, możliwe przyjmowanie stałych pokarmów, 3 rozległy rumień, owrzodzenia, silny ból, wymagana dieta płynna, pacjent nie może przyjmować pokarmów o stałej konsystencji. 351

M. Bendyk-Szeffer et al. J Stoma in the adequate preparation of the patient s oral cavity before cancer therapy, and should be prepared for the diagnosis and treatment of this complication both during the ongoing anticancer therapy and through several months following its completion. 4 objawy ciężkiego zapalenia, pacjent nie może być żywiony doustnie, żywienie pozajelitowe. 25 Klinicyści jednak chętniej sięgają po opracowany przez National Cancer Institute (USA) Common Toxicity Criteria Scale, gdzie: 0 oznacza brak zmian patologicznych w obrębie błony śluzowej jamy ustnej, 1 bezbolesne zaczerwienienia i nadżerki lub tkliwość błony śluzowej jamy ustnej przy braku zmian patologicznych w jej obrębie, 2 bolesne zaczerwienienia i owrzodzenia, możliwe połykanie, 3 bolesne zaczerwienienia i owrzodzenia, ból utrudniający połykanie, 4 rozległe owrzodzenia, bardzo silny ból, żywienie dojelitowe lub pozajelitowe. 20 Mucositis negatywnie wpływa na liczbę oraz jakość spożywanych posiłków, często doprowadzając chorych do niedoborów pokarmowych, a w skrajnych przypadkach nawet do stanu niedożywienia. 2 Zapalenie błony śluzowej jamy ustnej powstałe jako efekt uboczny chemioterapii obniża w znacznym stopniu komfort życia pacjentów, zarówno w sferze fizycznej jak i psychicznej i jest często podawane przez nich jako najbardziej przykre i uciążliwe powikłanie stosowanej terapii. 2 Podsumowanie Etiologia zapalenia błony śluzowej jamy ustnej występującego w trakcie chemioterapii jest wieloczynnikowa i nie do końca poznana. Trudno jest ocenić w jakim stopniu do powstania tej patologii przyczynia się sama proliferacyjna aktywność komórek neoplastycznych, ich nekroza, czy zaburzenia czynności szpiku kostnego podczas terapii, spadek odporności pacjenta, zaburzenia czynności gruczołów ślinowych czy sama toksyczność stosowanych leków. 352

2011, 64, 5-6 Mucositis etiopathogenesis Znajomość patogenezy oraz objawów towarzyszących mucositis jest jednak niezbędna dla lekarza stomatologa, który powinien być lekarzem współodpowiedzialnym za odpowiednie przygotowanie jamy ustnej chorego przed rozpoczęciem leczenia przeciwnowotworowego oraz powinien być przygotowany do diagnostyki i leczenia tego powikłania podczas trwającej wiele miesięcy terapii przeciwnowotworowej oraz po jej zakończeniu. References 1. Wojciechowska U, Didkowska J, Zatoński W: Nowotwory złośliwe w Polsce w 2006 roku, Centrum Onkologii Instytut im. M. Skłodowskiej-Curie, Warszawa 2008. 2. Borbasi S, Cameron K, Quested B, Olver I, To B, Evans D: More than a sore mouth: patients experience of oral mucositis. Oncol Nurs Forum 2002, 29, 7: 1051 1057. 3. Wilder-Smith P, Hammer-Wilson M J, Zhang J, Wang Q, Osann K, Chen Z, Wigdor H, Schwartz J, Epstein J: In vivo imaging of oral mucositis in an animal model using optical coherence tomography and optical Doppler tomography. Clin Cancer Res 2007, 13, 8: 2449-2454. 4. Oliver R J, Clarkson J E, Conway D, Glenny A M, Macluskey M, Pavitt S, Sloan P, The CSROC Expert Panel, Worthington H V: Interventions for the treatment of oral cancer: chemotherapy. (Protocol) Cochrane Database of Systematic Reviews 2007, Issue 1. Art. No.: CD006386. DOI: 10.1002/ 14651858.CD006386. 5. Janiec W, Cegieła U, Pytlik M: Leki stosowane w leczeniu nowotworów. Red. Janiec W in: Kompendium farmakologii Wydanie II, Wydawnictwo Lekarskie PZWL, Warszawa 2006, 400-416. 6. Dose A M: The symptom experience of mucositis, stomatitis, and xerostomia. Semin Oncol Nurs 1995, 11, 4: 248-255. 7. Bogusławska-Kapała A, Balon J, Cackowska- Lass A, Hellmann A, Kochańska B: Opieka stomatologiczna nad pacjentem poddanym transplantacji szpiku kostnego. Czas Stomatol 2005, 58, 1: 18-26. 8. Bogusławska-Kapała A, Balon J, Cackowska- Lass A, Hellmann A, Kochańska B: Zmiany chorobowe w jamie ustnej u pacjentów poddanych transplantacji szpiku kostnego na podstawie piśmiennictwa. Czas Stomatol 2004, 57, 11: 706-714. 9. Sonis S T: Mucositis as a biological process: a new hypothesis for the development of chemotherapy-induced stomatotoxicity. Oral Oncol 1998, 34, 1: 39-43. 10. Sonis S T: Mucositis: The impact, biology and therapeutic opportunities of oral mucositis. Oral Oncol 2009, 45, 12: 1015-1020. 11. Sonis S T: Pathobiology of mucositis. Semin Oncol Nurs 2004, 20, 1: 11-15. 12. Sonis S T: Pathobiology of oral mucositis: novel insights and opportunities. J Support Oncol 2007, 5 (9 Suppl 4): 3-11. 13. Eilers J, Million R: Prevention and management of oral mucositis in patients with cancer. Semin Oncol Nurs 2007, 23, 3: 201- -212. 353

M. Bendyk-Szeffer et al. J Stoma 14. Dreizen S, Bodey G P, Rodriguez V: Oral complications of cancer chemotherapy. Postgrad Med 1975, 58, 2: 75-82. 15. Napeñas J J, Brennan M T, Bahrani-Mougeot F K, Fox P C, Lockhart P B: Relationship between mucositis and changes in oral microflora during cancer chemotherapy. Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol Endod 2007, 103, 1: 48-59. 16. Dyszkiewicz M, Shaw H: Ocena stanu błony śluzowej jamy ustnej u pacjentów leczonych radio i chemioterapią. Dent Med Probl 2009, 46, 1: 89-93. 17. Bowen J M, Keefe D M: New Pathways for Alimentary Mucositis. J Oncol 2008, 1-7. 18. Miller C R, McLeod H L: Pharmacogenomics of cancer chemotherapy-induced toxicity. J Support Oncol 2007, 5, 1: 9-14. 19. Pico J L, Avila-Garavito A, Naccache P: Mucositis: Its Occurrence, Consequences, and Treatment in the Oncology Setting. The Oncologist 1998, 3: 446-451. 20. Naidu M U, Ramana G V, Rani P U, Mohan I K, Suman A, Roy P: Chemotherapy-induced and/or radiation therapy induced oral mucositis complicating the treatment of cancer. Neoplasia 2004, 6, 5: 423 431. 21. Stokman M A, Spijkervet F K L, Boezen H M, Schouten J P, Roodenburg J L N, de Vries E G E: Preventive Intervention Possibilities in Radiotherapy and Chemotherapy induced Oral Mucositis: Results of Meta-analyses. J Dent Res 2006, 85, 8: 690-700. 22. Worthington H V, Clarkson J E, Eden T O B: Interventions for preventing oral mucositis for patients with cancer receiving treatment (Review). Cochrane Database Syst Rev 2007, 17, 4: CD000978. 23. Carl W: Local radiation and systemic chemotherapy: preventing and managing the oral complications. J Am Dent Assoc 1993, 124, 3: 119-123. 24. Raber-Durlacher J E, Barasch A, Peterson D E: Oral complications and management considerations in patients treated with high-dose chemotherapy. Support Cancer Ther 2004, 1, 4: 219-229. 25. WHO handbook for reporting the result of cancer treatment. WHO Offset Publications, Geneva 1979. Address: 70-111 Szczecin, Powstańców Wlkp. 72 Tel.: 91 4661648 e-mail: zstzach@sci.pam.szczecin.pl Paper received 28 August 2010 Accepted 20 July 2011 354