DIOKSYNY- CZYNNIKI ZABURZAJĄCE FUNKCJE ENDOKRYNNE E.L. Gregoraszczuk Zakład Fizjologii Zwierząt, Instytut Zoologii, Uniwersytet Jagielloński, Kraków Kilka słów o układzie endokrynnym. Układ endokrynny, określany także jako układ dokrewny, poprzez produkcję hormonów wydzielanych do krwi, integruje funkcje poszczególnych narządów z systemem nerwowym i immunologicznym. Kompleksowa interakcja pomiędzy systemem endokrynnym, nerwowym i immunologicznym utrzymuje homeostazę, rozród, rozwoju i zachowania zwierząt i ludzi. Hormony, wydzielane przez układ dokrewny, wywierają wpływ na organizm człowieka i funkcje poszczególnych komórek poprzez wiązanie ze specyficznym receptorem. W wyniki związania z receptorem dochodzi do całej kaskady reakcji biochemicznych. W wielu przypadkach ten kompleks hormon-receptor oddziaływuje bezpośrednio z DNA uruchamiając odpowiedzialne za pewne procesy geny. Gruczoły endokrynne wydzielają hormony które działają jak chemiczne przekaźniki wewnątrz organizmu. Poprzez wiązanie się z receptorem w komórce wywołują specyficzną odpowiedź w tych komórkach i w ten sposób kierują rozwojem, wzrostem, rozrodem, zachowaniem i innymi funkcjami życiowymi. Co określamy mianem endocrine disruptors: Powstaje pytanie co rozumiemy pod pojęciem endocrine disruptors. Mówimy bowiem wtedy nie o toksycznym działaniu związków chemicznych lecz o grupie związków chemicznych charakteryzujących się zdolnością do wpływania na funkcje endokrynne poprzez wpływ na poszczególne gruczoły endokrynne, a przez to na produkowane przez nie hormony. Związki chemiczne określane mianem endocrine disruptors wywołują odwracalne bądź nieodwracalne biologiczne efekty zarówno u pojedynczych osobników jak i w całych populacjach poprzez wpływ na funkcje hormonalne. Do takich związków należy zaliczyć dioksyny, polichlorowane bifenyle (PCB), polichlorowane naftaleny (PCN), pestycydy a także inne liczne syntetyczne związki chemiczne. 1
Skąd pochodzą dioksyny? Czynniki zaburzające funkcje endokrynne występują właściwie wszędzie w środowisku w którym żyjemy. Stosowanie pestycydów i innych syntetycznych związków chemicznych od lat 1950 zaowocowało zanieczyszczeniem powietrza, wody i gleby. Część z tych związków pozostaje wiele lat w przyrodzie nie ulegając biodegradacji. Wiele z tych związków akumuluje się w pożywieniu między innymi w mięsie rybach i produktach mlecznych. Obecnie, większość ludzi i zwierząt posiada pewna ilość zakumulowanych czynników zaburzających procesy endokrynne głównie w tkance tłuszczowej ale także w innych organach ciała. Jaki jest mechanizm ich działania? Dioksyny i inne wymienione wyżej czynniki mogą oddziaływać na komórkę poprzez szereg niezależnych od siebie mechanizmów. Mogą ingerować w syntezę, wydzielanie, transport, usuwanie, wiązanie lub działanie hormonów endogennych. Mogą okresowo lub permanentnie zaburzać proces sprzężenia zwrotnego w ten sposób włączając się w powiązanie z mózgiem, przysadką, gonadami, gruczołem tarczycowym i innymi gruczołami dokrewnymi. Jedną z dróg oddziaływania dioksyn jest możliwość łączenia się tych związków z receptorami niektórych hormonów i przez to naśladowanie działania naturalnych hormonów. Inna możliwość polega na tym, że po związaniu z receptorem hormonu blokują go i w ten sposób uniemożliwiają działanie naturalnych hormonów. Biorąc pod uwagę budowę dioksyn i fakt,że cząsteczka tych związków chemicznych jest bardzo podobna do cząsteczki hormonów steroidowych, głównymi miejscami ich działania są męski i żeński układ rozrodczy, tarczyca, endometrium macicy, gruczoł mlekowy oraz inne organy gdzie produkowane są lub gdzie działają hormony sterydowe. Należy jednak podkreślić, że działanie dioksyn nie ogranicza się tylko do wiązania z receptorem. Od czego zależy działanie dioksyn? Okres działania, długość ekspozycji na związek a także dawka są ważnymi czynnikami, które należy brać pod uwagę. Są pewne okresy podczas życia płodowego w których nawet niewielkie dawki mogą mieć nieodwracalny wpływ na rozwój i funkcję wielu organów, a którego nie zaobserwowano by gdyby działały na dorosłego osobnika. Ekspozycja podczas życia 2
płodowego może mieć nierzewidywalne skutki obserwowane u dorosłych osobników. Wykazały to między innymi badania przeprowadzone na myszach. Stwierdzono, że wewnątrzmaciczne podanie myszom czynników zaburzających procesy endokrynne podczas życia płodowego wpływa na poziom hormonów które regulują rozwój gonad, czas dojrzałości płciowej, odpowiedni rozwój drugorzędowych cech płciowych. Pojedyncza dawka dioksyn podanych myszom w 15 dniu ciąży powoduje zahamowanie rozwoju jąder, obniża produkcję plemników, obniża poziom testostosteronu u samców, a także zaburza zachowania behawioralne. U ludzi obserwowano częstsze nowotwory szyjki macicy w przypadku kobiet narażonych na kontakt z dioksynami podczas pierwszych 16 tygodni ciąży. Wpływ na zdrowie człowieka. Obserwowana coraz częściej zapadalność na niektóre choroby pojawiające się wraz z rozwojem cywilizacji nasuwa przypuszczenie, że odpowiedzialnymi za te procesy mogą być związki chemiczne odpowiedzialne za zaburzenia funkcji endokrynnych organizmu. Zwiększająca się w ostatniej dekadzie ilość przypadków nowotworów piersi, nowotworów jąder i prosty, przypadków wczesnych poronień, przedwczesnych porodów a także problemów z bezpłodnością oraz spadek jakości i ilości nasienia u mężczyzn nie pozwalają lekceważyć danych otrzymywanych przez naukowców w laboratorium. Większość bowiem danych dotyczących wpływu dioksyn na zdrowie człowieka pochodzi z badań laboratoryjnych, z badań prowadzonych na zwierzętach dziko żyjących lub badań epidemiologicznych. Badania prowadzone na zwierzętach wykazały że dioksyny są czynnikami zaburzającymi rozród. Wykazano że ekspozycja domaciczna zwierząt laboratoryjnych PCBs obniża płodność, redukuje wagę jąder samców, wpływa na zmianę poziomu hormonów sterydowych, a tym samym włącza się w sprzężenia zwrotne regulujące sekrecje hormonów endogennych. Podobne zmiany w poziomie hormonów steroidowych obserwowano u ludzi narażonych na działanie dioksyn. Niektóre dioksyny i PCBs zaburzają funkcję tarczycy działając w podobny sposób jak w przypadku hormonów płciowych. Obserwacje te mogą być doskonałym wyjaśnieniem obserwowanych zmian neurologicznych obserwowanych u noworodków, których matki narażone były na kontakt z dioksynami podczas ciąży. Hormony tarczycy są jednymi z ważniejszych 3
hormonów regulujących rozwój mózgu. Wpływają one na proliferację neuronów, tworzenie aksonów i dendrytów. Długoterminowe badania na ludziach wykazały, że nawet krótkotrwała niedoczynność tarczycy u noworodków manifestuje się zmniejszonym ilorazem inteligencji u dorosłego osobnika. Dioksyny są zakwalifikowane także jaki immunotoksyny. Ekspozycja zwierząt niskimi dawkami dioksyn zwiększa poddatnośc na zakażenia wirusowe, bakteryjne i parazytologiczne. Badania prowadzone w latach 70-tych na populacji osób narażonych na działanie dioksyn wykazały zmiany w układzie immunologicznym ze szczególnym uwzględnieniem obniżenia populację limfocytów T i B. Dioksyny są zakwalifikowane przez Międzynarodowa Agencję Badań nad Nowotworem jako znany czynnik nowotworowy. Są one przyczyna różnorodnych typów nowotworów. W badaniach prowadzonych na zwierzętach wykazano, że dioksyny już w niewielkich dawkach (1.4 ng/kg/dzień) wywołują procesy nowotworowe. Jest niezaprzeczalnym faktem, że nowotwór piersi jest wynikiem kompleksowego działania hormonów, predyspozycji genetycznych i czynników środowiskowych. Zagrożenie nowotworem piersi wzrosło w ciągu ostatnich kilkudziesięciu lat. Ekspozycja na dioksyny matki podczas ciąży odbija się na rozwoju gruczołu mlekowego u płodu. Normalny rozwój gruczołu mlekowego u dziewczynek mający miejsce podczas życia płodowego zależy od kompleksowego działania hormonów, między innymi estradiolu, progesteronu i prolaktyny. Jest wiele substancji chemicznych produkowanych przez człowieka, w tym także dioksyn, które naśladując endogenne hormony ingerują w prawidłowy rozwój gruczołu mlekowego u płodu. Zaburzenie metabolizmu hormonów, zwiększenie lub zmniejszenie ilości receptorów, zmiany w ilości białek wiążących to wszystko przyczyny późniejszego zagrożenia nowotworem piersi u dorosłych kobiet. Nowotwory jąder są także 4-5 krotnie częściej spotykane w ciągu ostatnich 30 lat.. Badania epidemiologiczne wykazały, że ekspozycja na dioksyny w czasie życia płodowego jest głównym czynnikiem ryzyka nowotworu jąder u dorosłych mężczyzn. Pierwszy urodzony przez kobietę chłopiec jest narażony na większe ryzyko nowotworu jąder niż następny. Nadwaga u matek ciężarnych jest dodatkowym ryzykiem późniejszego nowotworu jąder u chłopców. Te przedstawione problemy związane są z faktem, że pierwsze sygnały transformacji komórek płciowych w kierunku nowotworowym pojawiają się podczas życia płodowego. Komórki w tym stadium pozostają w stanie uśpienia aż do dojrzałości płciowej. 4
Powszechnie uważa się, że prawdopodobieństwo nowotworu gruczołu prostaty zwiększa się z wiekiem. Badania sekcji zwłok wykazały jednak, że nowotwór prostaty może pojawiać się w młodszym wieku.. Wykazano, że wśród 152 mężczyzn u których przyczyna zgonu była inna niż nowotwór prostaty, a którzy byli w wieku poniżej 50 lat u około 34% stwierdzono mikroskopowo nowotwór prostaty. W tej grupie 24 % stanowili mężczyźni poniżej 40 roku życia. Te obserwacje nasuwają przypuszczenie, że przyczyną były jakieś inne czynniki, które pojawiły się albo we wczesnym dzieciństwie albo nawet podczas życia płodowego. Seryjne badania populacji mężczyzn wykazały drastyczny spadek ilości i jakości nasienia. Mówienie o bezpłodności kobiet jest połowiczym problemem. W obecnych czasach ponad 50% bezpłodności związane jest z nieodpowiednią jakością nasienia mężczyzn. Brak ruchliwości plemników, zmiany genetyczne, zaburzenia spermatogenezy to tylko kilka przyczyn. W ostatnich latach zaburzenia w spermatotegenie czyli produkcji plemników wzrosła 8% do 20 %. Zalecane kompleksowe badania biologiczne : monitoring zanieczyszczenia środowiska. monitorowanie zwierząt dziko żyjących celem wskazania istnienia czystych ekologicznie terenów. monitorowanie akumulacji dioksyn i PCBs w tkankach (np. łożysku) które są bezpośrednim znacznikiem zagrożenia narażenia płodu na kontakt z tymi hormonozależymi związkami chemicznymi jest jednym z zaleceń na przyszłość. zbadanie interakcji pomiędzy układem endokrynnym, neurologicznym i systemem immunologicznym zbadanie interakcji pomiędzy czynnikami genetycznymi, środowiskowymi i czynnikami socjalnymi zbadanie wrażliwości osobniczych, gatunkowych i subpopulacji 5