III Sympozjum Szkoleniowe Medycyny Rozrodu i Endokrynologii Ginekologicznej pt. osiągnięcia i wyzwania ośrodków medycyny rozrodu Wybrane streszczenia 1
Spis treści: Szamatowicz M., Rola endometrium w procesie implantacji 3 Smitz J., A Tale of 3 Hormones: hcg, Progesterone and AMH.4 Spaczyński R., Nieprawidłowości jamy macicy: leczenie operacyjne i postępowanie pooperacyjne 5 Montag M., Current achievements and trends in PGD/PGS 6 Gozdek Piekarska A., Świat emocjonalny pacjentów leczących niepłodność...7 Nowaczyk G., Prawne uwarunkowania leczenie niepłodności 8 2
Marian Szamatowicz Rola endometrium w procesie implantacji Klinika Rozrodczości i Endokrynologii Ginekologicznej UM w Białymstoku i Instytut Medyczny PWSIiP w Łomży Skuteczność leczenia za pomocą metod rozrodu wspomaganego medycznie /ART/ mierzy się różnymi wskaźnikami. Jednak nadal złotym standardem pozo-staje odsetek porodów na rozpoczęty cykl leczniczy. Wśród zastępczych mierników klinicznych wymienia się: żywe ciąże rozwijające się (+FH), ciąże kliniczne (+FH) oraz ciąże biochemiczne. Biologiczne wskaźniki zastępcze to: liczba pęcherzyków, stężenie estradiolu w piku /E2/, liczba zaaspirowanych komórek jajowych, odsetek zapłodnień, a także odsetek podziałów i morfologię zarodków. Są również mierniki bezpieczeństwa leczenia za pomocą ART takie jak odsetek zespołów OHSS, poronień, ciąż wielopłodowych i pozamacicznych. Jeśli w leczeniu niepłodności za pomocą IVF około 72% niepowodzeń przypisuje się nieprawidłowościom implantacji to powstaje problem: w jakim stopniu za te nieprawidłowości odpowiada endometrium?, a w jakim zarodek? Implantacja zarodka jest procesem bardzo złożonym, który obejmuje trzy głów-ne fazy: a/apposition /niestabilna adhezja/, b/attachement /stabilna adhezja/ c/penetration /inwazja zarodka do błony śluzowej macicy/. Rozważa się i ocenia morfologiczne wykładniki funkcji endometrium takie jak grubość, echogenność i przepływy krwi oraz biochemiczne, wśród których wymienia się molekuły adhezyjne, molekuły anty-adhezyjne, cytokiny, czynniki wzrostu, markery immunologiczne, glikodelinę, IGF i LIF. Leczenie zaburzeń funkcji endometrium /tzw. recurrent implantation failure RIF/ ma charakter bardzo złożony. Korek-ta nieprawidłowości jamy macicy za pomocą histeroskopii /usuwanie przegród, zrostów, mięśniaków podśluzówkowych/ znamiennie podwyższa odsetek ciąż i porodów. Leczenie przypadków RIF, w których rozpoznaje się cienkie endometrium obejmuje poprawę przepływu krwi poprzez stosowanie niskich dawek aspiryny, sildenafilu, nitrogliceryny, dopochwowe podanie mikronizowanego estradiolu i progesteronu. Zaleca się przeprowadzenie transferu zarodka w następnym cyklu. Wykonywanie biopsji endometrium bądź też uszkodzenie endometrium w cyklu poprzedzającym embriotransfer podwaja odsetek ciąż i porodów. Wreszcie w przypadkach chronicznego zapalenia błony śluzowej macicy korzystną rolę spełnia antybiotykoterapia. Na obniżenie odsetka ciąż duży wpływał ma niepoprawnie przeprowadzony transfer zarodka. Zaleca się maksymalną relaksację pacjentki, minimalizowanie ryzyka krwawienia endometrium, hamowanie kurczliwości macicy, optymalne umieszczenie embrionu pod kontrolą USG, transfer przy wypełnionym pęcherzu i przy odpowiednim ułożeniu pacjentki. Odsetek ciąż na cykl oscylujący w granicach 30% stanowi bardzo dobry wskaźnik sukcesu / good success rate/, ale w tym samym czasie mamy około 70% niepowodzeń / failure rate /. Wyzwanie dla medycyny roz-rodu stanowi nadal poprawa wskaźnika sukcesu ale, również opracowanie takich jednoznacznych predykatorów, które wskazywałyby w jakich przy-padkach nie należy proponować ART. 3
Johan Smitz A Tale of 3 Hormones: hcg, Progesterone and AMH Free University Brussels ( VUB) Laarbeeklaan 101, B-1090 Brussel, Belgium The relationship between hcg driven LH bioactivity during ovarian stimulation and live birth rates is complex and involves factor interacting at the follicular and endometrial level. In the MERiT trial, a higher number of top quality embryos were retrieved from women stimulated with HP-hMG compared with rfsh. Furthermore, comparing good quality embryos from women treated by rfsh or HP-hMG, embryos from HP-hMG women resulted in higher rates of live births (Andersen et al., 2006).This increase in live birth rates could be linked to improved embryo quality; indeed, in the MERiT trial, more top quality embryos per oocyte retrieved were detected in women receiving HP-hMG stimulation versus rfsh (Andersen et al., 2006). Increased serum concentration levels of hcg on Day 6 of treatment were also correlated with greater numbers of top quality embryos per patient (Ziebe et al., 2007), and improved ongoing pregnancy rates (Smitz et al., 2007), adding further evidence to relation between hcg activity and embryo quality. Although HCG and LH have been considered equal stimulators of the LHCGR (receptor), clinical outcomes suggest that HCG has a higher efficacy in ART treatment when used in combination with FSH. Its longer half-life and thus its better bioavailability at the LH receptor level over 24 hours appears to induce an endocrine climate favoring outcome. Besides pharmacokinetic differences, recent work from Casarini et al. (2012) demonstrates also mobilization of other second messenger pathways and camp kinetics after receptor binding of HCG compared to LH. It has been hypothesised that during ART treatment cycles low LH activity, high gonadotrophin dose and high ovarian follicular cell mass leads to premature progesterone elevation causing asynchronous endometrial development reducing the embryo implantation (Fleming and Jenkins, 2010). The results of the MERiT study demonstrated that a significantly higher proportion of patients with a progesterone level greater than 1.3 ng/ml (4.0 nmol/l) had a hyperechogenic endometrium compared with those with a progesterone level less than or equal to 1.3 ng/ml (4.0 nmol/l) (Andersen et al., 2006). These results indicate that over a certain threshold progesterone levels could be associated with a more advanced endometrium, decreasing the chance of implantation. Results from MERiT and MEGASET studies indicated that over a certain threshold progesterone levels could be associated with a more advanced endometrium, decreasing the chance of implantation. More recent studies have added to the body of evidence indicating that increased progesterone levels have a negative effect on pregnancy outcomes. A systematic review and meta-analysis of more than 60,000 ART cycles supports the negative association of progesterone elevation on the day of hcg (Venetis et al., 2013). The serum level of Antimullerian Hormone (AMH) is a marker of the ovarian reserve and has been shown to be more strongly correlated with the number of antral follicles than the serum level of FSH (Fanchin et al., \2003a).Recent large prospective studies suggested that an AMH-based approach to individualize treatment strategies for COS may result in a reduced risk for hyperresponse with maintained pregnancy rates. Recent data investigating the differences in follicular response between HP-hMG and rfsh stimulation, pointed out that the use of HPhMG led to less clinical interventions made to avoid the development of OHSS. 4
Nieprawidłowości jamy macicy: leczenie operacyjne i postępowanie pooperacyjne Robert Z. Spaczyński Klinika Niepłodności i Endokrynologii Rozrodu Uniwersytetu Medycznego w Poznaniu Wśród wad macicy wyróżniamy wady wrodzone oraz nabyte. Wady wrodzone macicy stwierdzane są u około 2-7% kobiet w populacji ogólnej, 2-10% kobiet niepłodnych, a w populacji kobiet z niemożnością donoszenia ciąży u około 13-25%. W badaniach epidemiologicznych wykazano poważne konsekwencje położnicze w przypadku występowania wad macicy. Kobiety z rozpoznaną przegrodą w jamie macicy mają ponad 2-3 krotnie większe ryzyko wystąpienia poronienia i porodu przedwczesnego. Podobnie podwyższone ryzyko zaobserwowano w przypadku macicy jednorożnej i dwurożnej. Istnieją dane dokumentujące związek pomiędzy występowaniem przegrody w jamie macicy a niepłodnością i niemożnością zajścia w ciążę. Resekcja przegrody macicy znacząco zmniejsza ryzyko wystąpienia poronienia, jednakże brak jednoznacznych danych potwierdzających, że resekcja przegrody zwiększa szansę na zajście w ciążę. Tym samym nadal pozostaje kwestią otwartą czy wycinać przegrodę u kobiety bez obciążonego wywiadu położniczego. Wady nabyte macicy (polipy, mięśniaki, zrosty wewnątrzmaciczne) stwierdzane są u około 10-20% niepłodnych kobiet. Wiele z tych wad ma subtelny charakter i rozpoznawanych jest tylko podczas histeroskopii. Polipy macicy znacząco zmniejszają szansę na uzyskanie ciąży, poprzez niekorzystne, mechaniczne, endokrynna i humoralne, oddziaływanie na endometrium. W jedynym, aczkolwiek wysokiej jakości, badaniu randomizowanym wykazano, że histeroskopowa polipektomia ponad dwukrotnie zwiększa szansę na zajście w ciążę. Dostępne metaanalizy wskazują, że mięśniaki macicy znacząco obniżają odsetek implantacji, ciąż klinicznych i żywych urodzeń oraz zwiększają odsetek poronień. Jednak szczegółowa analiza badań interwencyjnych wykazała, że tylko w przypadku mięśniaków podśluzówkowych, histeroskopowa miomektomia zwiększa odsetek ciąż klinicznych. Zrosty wewnątrzmaciczne występują od1 do 20% kobiet niepłodnych (w przypadku infertilitas nawet do 40%). Nie dysponujemy badaniami randomizowanymi dotyczącymi usuwania zrostów, jednak w prospektywnych badaniach obserwacyjnych wykazano, że efekt operacji zależy od zawansowania zmian i w większości przypadków synechiotomia skutkuje uzyskaniem ciąży w 30-100% przypadkach. 5
Markus Montag Current achievements and trends in PGD/PGS ilabcomm GmbH Eisenachstr. 34 D-53757 St. Augustin What are the most important developments in the field of PGD/PGS? Currently we see a change in the way, how PGD/PGS is performed compared to the time when this technology was implemented in 1990. From a diagnostic perspective, the fluorescence insitu hybridization (FISH) technique is considered to have limited value. The current established methodology is comprehensive chromosome screening by array-comparative genomic hybridization (acgh) or by quantitative polymerase chain reaction (qpcr). However, we can see the next step at the horizon that will become a routine clinical application sooner or later, which is next generation sequencing (NGS). From a biopsy perspective, blastomere biopsy on day 3 is less frequently used and instead trophectoderm biopsy on day 5 is the preferred method with the advantage of having more cellular and thus genetic material for analysis. What is the value of polar body biopsy and subsequent diagnosis? Since the shortcomings of blastomere biopsy were apparent, trophectoderm biopsy and polar body biopsy (PBB) were considered as alternative approaches. In the US with a long history of embryo culture to day 5, trophectoderm biopsy is the preferred technology. In Europe ESHRE is in the process of running a prospective randomized trial to assess the potential and accuracy of this technology in the field of PGD/PGS. Fact is, that PBB has limitations due to the nature of the genetic material that is accessible by PBB. Within the frame of these limitations PBB offers a certain value and avoids certain ethical constraints. However, as PBB and diagnosis is based on single cell analysis, the technology has to be established and performed under optimal conditions in order to be of clinical value. To what extend does time-lapse imaging influence PGD/PGS? This discussion dates back to a publication that proposed that time-lapse imaging could help to identify aneuploid embryos. However, nature is not black and white and we have now good evidence, that time-lapse imaging has a certain value in a PGD/PGS program and should be considered to compliment such a program rather than being a substitute. 6
Świat emocjonalny pacjentów leczących niepłodność Aleksandra Gozdek Piekarska Psycholog, certyfikowany psychoterapeuta Polskiego Towarzystwa Psychoterapii Poznawczo-Behawioralnej, specjalizująca się w psychologii prokreacyjnej Kim jest pacjent leczący się z powodu niepłodności? Co przeżywa, z jakimi problemami emocjonalnymi mierzy się każdego dnia? Jak sobie z nimi może poradzić? Odpowiedź na te pytania jest ważna w celu stworzeniu obrazu postrzegania świat wewnętrznego i zewnętrznego pacjenta niepłodnościowego. Niepłodność jest to choroba, która wpływa na każdy aspekt życia niepłodnej pary. Kłopoty z poczęciem dziecka przekładają się na relacje w związku, w życiu towarzyskim, w pracy zawodowej, w środowisku rodzinnym. Problem ten często jest bagatelizowany przez otoczenie osób niepłodnych, brak wsparcia powoduje wycofywanie się z kontaktów, izolację społeczną co z kolei paradoksalnie jeszcze bardziej potęguję mechanizm ucieczki i ukrywania się ze swoimi problemami. Doświadczenia pokazują, że wsparcie otoczenia i poczucie akceptacji jest bardzo ważne w procesie leczenia. Osoby z problemem niepłodności muszą zmierzyć się z wieloma emocjami, negatywnymi uczuciami, które pojawiają się podczas kolejnych prób walki o dziecko. Wstyd, złość, smutek, poczucie beznadziei, rozgoryczenie, lęk to tylko niektóre z emocji które są codziennością pary starającej się bezskutecznie o dziecko. Pierwszym elementem jest akceptacja, a więc przyznanie się przez pacjenta, że mam problem z poczęciem dziecka, jestem w grupie, która nie może zajść w ciążę. Pojawia się stres, negatywne przekonania na temat własnej osoby, obniżenie poczucia własnej wartości. Konieczne jest zaakceptowanie problemu i podjęcie działania. Rozpoczyna się tu etap diagnostyki, wielu badań, które wymagają czasu i zaangażowania. Akceptacja diagnozy i zaproponowanego przez lekarza sposobu leczenia jest bardzo ważna, dobrze wyedukowany pacjent, który posiada informacje o przebiegu leczenia, ma poczucie kontroli tego co i dlaczego się dzieje, łatwiej akceptuje poszczególne etapy, odczuwa mniejszy lęk, niepokój i napięcie. Ważne jest tu podejście lekarza, który pozostawia pacjentom przestrzeń na zadanie pytań, wyjaśnienie wszystkich wątpliwości, nie ma złych pytań, wszystkie są dobre jeśli otrzymanie na nie odpowiedzi pozytywnie wpłynie na pacjenta. Zabieg zapłodnienia pozaustrojowego jest odczuwany przez pacjentów jako trudny emocjonalnie i fizycznie. Intensywne badania, wizyty lekarskie, przyjmowane leki, oczekiwanie na wynik stymulacji, punkcja, embriotransfer i wreszcie uznawany przez pacjentów za najtrudniejszy moment - oczekiwanie na wynik. Poziom stresu jest bardzo wysoki, badania pokazują, że niewielki wpływ na wynik leczenia dodatkowo potęguje przeżywany stres, wywołuje również lęk i często w konsekwencji dochodzi do pojawienia się objawów depresji. Do leczenia trzeba być przygotowanym od strony psychicznej, bardzo ważne jest tu pozytywne myślenie. A.T.Beck twórca modelu terapii poznawczej wskazuje, że zniekształcone lub nieprzystosowawcze myślenie, wpływa na nastrój i zachowanie pacjenta. Realistyczna ocena i zmiana myślenia prowadzi do poprawy nastroju i modyfikacji zachowania, co ma bezpośrednie przełożenie na zwiększenie szans na powodzenie w procesie leczenia. Chodzi o to, aby znając swoje szanse, realnie oceniać sytuację, koncentrować się na pozytywach. Para musi też zawsze być przygotowana emocjonalnie na niepowodzenie i posiadać plan awaryjny na taką sytuację. 7
mec. Grzegorz Nowaczyk Prawne uwarunkowania leczenie niepłodności W odbiorze społecznym leczenie niepłodności kojarzone jest z procesem obejmującym - obok diagnostyki przyczyn niepłodności oraz zachowawczych działań farmakologicznych wdrożenie medycznie wspomaganej prokreacji, uznawanej jako ostateczne remedium walki z niemożnością zajścia w ciąże. Społeczny sposób postrzegania procesu leczenia niepłodności koresponduje z wizją prezentowaną przez środowisko lekarzy z tym jednak zastrzeżeniem, iż grono tej grupy zawodowej wiąże dodatkowo leczenie niepłodności ze skomplikowanym łańcuchem następujących po sobie etapów, z których każdy podlega ścisłym uwarunkowaniom prawnym, mogących aktualizować odpowiedzialność lekarza podlegającą reżimowi przepisów prawa cywilnego lub karnego. Jak postępować zatem, aby wdrożony, zgodnie z oczekiwaniami pacjenta oraz wiarą w Państwa niczym nieskrępowane zdolności medyczne, proces leczenia niepłodności nie pozostawał w kolizji z normami powszechnie obowiązującego prawa? Na powyższe oraz szereg innych pytań postaram się odpowiedzieć w ramach wykładu poświęconego tematyce prawnych uwarunkowań leczenia niepłodności. 8
Biuro Koordynatora Ośrodka Studiów nad Płodnością Człowieka Ul. Dolna 17/6,00-773 Warszawa t. 22 100 32 70, e: osrodek@osrodekstudiow.pl 9