(86) Data i numer zgłoszenia międzynarodowego: 16.03.2001, PCT/US01/40302 (87) Data i numer publikacji zgłoszenia międzynarodowego:

RZECZPOSPOLITA POLSKA (12) OPIS PATENTOWY (19) PL (11) 201762 (21) Numer zgłoszenia: 363157 (13) B1 Urząd Patentowy Rzeczypospolitej Polskiej (22) Data zgłoszenia: 16.03.2001 (86) Data i numer zgłoszenia międzynarodowego: 16.03.2001, PCT/US01/40302 (87) Data i numer publikacji zgłoszenia międzynarodowego: 27.09.2001, WO01/70208 PCT Gazette nr 39/01 (51) Int.Cl. A61K 31/565 (2006.01) A61K 31/57 (2006.01) A61P 15/12 (2006.01) (54) Zastosowanie sprzężonych estrogenów i octanu medroksyprogesteronu do wytwarzania pakietów farmaceutycznych oraz kompozycja farmaceutyczna, jednostka dawkowania i pakiet zawierające sprzężone estrogeny i octan medroksyprogesteronu (30) Pierwszeństwo: 20.03.2000,US,60/190,630 14.02.2001,US,60/268,607 (73) Uprawniony z patentu: WYETH,Madison,US (43) Zgłoszenie ogłoszono: 15.11.2004 BUP 23/04 (72) Twórca(y) wynalazku: James H. Pickar,Springfield,US (45) O udzieleniu patentu ogłoszono: 29.05.2009 WUP 05/09 (74) Pełnomocnik: Wydrzyńska Danuta, PATPOL Sp. z o.o. (57) Wynalazek dotyczy zastosowania sprzężonych estrogenów i octanu medroksyprogesteronu do wytwarzania pakietów farmaceutycznych zawierających dzienne jednostki dawkowania do leczenia lub hamowania zaburzeń menopauzalnych lub pomenopauzalnych u potrzebujących takiego leczenia kobiet okołomenopauzalnych, menopauzalnych i pomenopauzalnych, w których każda dzienna jednostka dawkowania zawiera kombinację sprzężonych estrogenów i dzienną dawkę 1,5 mg octanu medroksyprogesteronu. Wynalazek obejmuje także kompozycję farmaceutyczną do leczenia określonych wyżej zaburzeń oraz farmaceutyczną jednostkę dawkowania i pakiet farmaceutyczny. PL 201762 B1

2 PL 201 762 B1 Opis wynalazku Przedmiotem wynalazku jest zastosowanie sprzężonych estrogenów i octanu medroksyprogesteronu do wytwarzania pakietów farmaceutycznych oraz kompozycja farmaceutyczna, jednostka dawkowania i pakiet zawierające sprzężone estrogeny i octan medroksyprogesteronu. Menopauza jest na ogól definiowana jako ostatni naturalny okres miesiączkowy, charakteryzujący się ustaniem funkcji jajników, co prowadzi do znaczącego obniżenia poziomu estrogenu krążącego w krwiobiegu. Menopauzę stwierdza się zazwyczaj retrospektywnie, po 12 miesiącach braku miesiączki. Nie jest to wydarzenie nagłe, często poprzedza je okres nieregularnych miesiączek, po którym następuje zanik miesiączki. Spadek endogennego stężenia estrogenu, następujący po ustaniu miesiączki, jest zazwyczaj nagły. Poziom estrogenów w osoczu obniża się z wartości w zakresie 40-250 pg/ml estradiolu i 40-170 pg/ml estronu podczas cyklu owulacyjnego do mniej niż 15 pg/ml estradiolu i 30 pg/ml estronu u kobiet pomenopauzalnych. W miarę obniżania poziomów tych estrogenów w okresie poprzedzającym (okołomenopauza) i następującym po menopauzie (pomenopauzalnym), mogą zachodzić w ich wyniku rozmaite zmiany fizjologiczne, w tym zanik pochwy, wywołujący suchość pochwy, świąd i dyspareunię oraz niestabilność naczynioskurczową, objawiającą się uderzeniami gorąca. Do innych zaburzeń menopauzalnych można zaliczyć depresję, bezsenność i nerwowość. Długotrwałe efekty fizjologiczne pomenopauzalnej deprywacji estrogenowej mogą powodować znaczący wzrost zachorowalności i śmiertelności, ze względu na podwyższenie czynników ryzyka dla chorób sercowonaczyniowych i osteoporozy. Menopauzalne zmiany poziomów lipidów we krwi, główny czynnik patogenezy choroby wieńcowej serca (CWS), mogą powodować zwiększenie występowania niedokrwiennej choroby serca, arteriosklerozy i innych chorób sercowonaczyniowych. Gwałtowne obniżenie masy kości, zarówno warstwy korowej (kręgosłup), jak i gąbczastej (biodro) można zaobserwować bezpośrednio po menopauzie, z całkowitą utratą masy kostnej od 1% do 5% rocznie, przez 10 do 15 lat. Estrogenowa terapia zastępcza (ETZ) jest korzystna dla złagodzenia objawów uderzeń gorąca i zaniku pochwy oraz dla zapobiegania osteoporozie pomenopauzalnej. ETZ uznaje się za korzystny sposób leczenia objawów naczynioskurczowych. Nie istnieje akceptowalna alternatywa dla leczenia estrogenami w przypadku zmian zanikowych w pochwie; terapia estrogenowa wzmacnia błonę śluzową pochwy i obniża suchość pochwy. Długotrwała ETZ ma kluczowe znaczenie dla zapobiegania osteoporozie, ponieważ obniża ona utratę masy kości, ogranicza występowanie złamań kręgosłupa i kości biodrowej oraz zapobiega obniżeniu wzrostu. W dodatku wykazano skuteczność ETZ w podnoszeniu poziomu cholesterolu związanego z lipoproteiną o wysokiej gęstości (HDL-C) i obniżaniu poziomu cholesterolu związanego z lipoproteiną o niskiej gęstości (LDL-C), co może dawać ochronę przed CWS. ETZ może również dostarczać ochrony przeciwutleniaczowej w zaburzeniach i stanach chorobowych, w których pośredniczą wolne rodniki. Donoszono również, że estrogeny chronią układ nerwowy i hamują zaburzenia neurodegeneratywne, takie jak choroba Alzheimera (patrz opis patentowy USA 5554601,). Załączona tabela zawiera listę obecnie dostępnych preparatów estrogenowych. Estrogenowe terapie zastępcze dostępne w Stanach Zjednoczonych i /lub Europie. Nazwa niezastrzeżona Nazwa leku Dawka 1 2 3 Estrogeny doustne Sprzężone estrogeny konia (naturalne) Sprzężone estrogeny (syntetyczne) Estrogeny zestryfikowane (75-80% siarczanu estronu, 6-15% siarczanu ekwiliny otrzymanego ze steroli roślinnych Estropipat (siarczan piperazynoestronu) Premarin Cenestin Estratab Ogen Ortho-Est 0,3, 0,625, 1,25, 2,5 mg 0,625, 0,9 mg 0,3, 0,625, 1,25, 2,5 mg 0,625, 1,25, 2,5 mg Mikronizowany estradiol Estrace 0,5, 1,0, 2,0 mg

PL 201 762 B1 3 1 2 3 Raloksifen (wybiórczy modulator receptora estrogenowego) Estrogeny zestryfikowane i metyloestosteron Evista Estratest Estratest HS 60 mg cd. tabeli 1,25 mg estrogenu zestryfikowanego i 2,5 mg metyloestosteronu 0,625 mg zestryfikowanego estrogenu i 1,25 mg metyloestosteronu Walerianian estradiolu Climaval 1 mg, 2 mg Estradiol Elleste Solo 1 mg, 2 mg Estradiol Estrofem 2 mg Estradiol Estrofem Forte 4 mg Siarczan piperazyno-estronu Harmogen 1,5 mg Kombinacja: Estron Estradiol Estriol Hormonin 1,4 mg 0,6 mg 0,27 mg Walerianianian estradiolu Progynova 1 mg, 2 mg Estradiol Zumenon 1 mg, 2 mg Estrogeny przezskórne Estradiol Alora (dwa razy w tygodniu) Climara (co tydzień) Estraderm (2 x co tydzień) Fem Patch (tygodniowy) Vivelle (dwa w tygodniu) 0,025, 0,0375, 0,05, 0,075, 0,1 mg estradiolu uwolnionego dziennie (wersje dawkowania dla różnych produktów) Estradiol Dermestril 25, 50, 100 μg Estradiol Estraderm 25, 50, 100 μg Estradiol Evorel (Systen) 25, 50, 75, 100 μg Estradiol Fematrix 40, 80 μg Estradiol Estrogeny dopochwowe Menorest Progynova TS and TS Forte (Climara) 25, 37,5, 50, 75 μg 50, 100 μg Sprzężone estrogeny konia Premarin vaginal cream 0,625 mg/g Dienestrol Ortho dienestrol cream 0,1 mg/g Estradiol Estring 7,5 μg Estropipat Ogen vaginal cream 1,5 mg/g Mikronizowany estradiol Estrace vaginal cream 1,0 mg/g Aby zminimalizować występowanie związanych z estrogenami efektów ubocznych i zmaksymalizować wskaźnik korzyść-ryzyko, należy stosować najniższą dawkę skuteczną w łagodzeniu objawów i zapobiegania osteoporozie. Choć ETZ obniża ryzyko względne (RW) dla niedokrwiennej choroby serca (RW, 0,50) i osteoporozy (RW, 0,40), to ryzyko względne raka śluzówki macicy (endometrium) u kobiet pomenopauzalnych posiadających macicę może ulec zwiększeniu. Dostępne są wyczerpujące dane kliniczne, wykazujące, że ryzyko względne raka śluzówki macicy może zostać obniżone przez dodanie progestinu w sposób sekwencyjny lub ciągły. Dodanie progestinu do terapii estrogenowej zapobiega proliferacji śluzówki macicy (endometrium) wywoływanej przez estrogen. Wykazano, że ciągła, skojarzona hormonalna terapia zastępcza (HTZ) z odpowiednimi dawkami dziennymi estroge-

4 PL 201 762 B1 nu i progestinu skutecznie łagodzi zanik pochwy i objawy naczynioskurczowe, zapobiega osteoporozie i obniża ryzyko raka śluzówki macicy (endometrium) przez zapobieganie przerostowi śluzówki macicy (endometrium). Następująca tabela zawiera listę niektórych dostępnych obecnie doustnych produktów skojarzonej HTZ. Doustne produkty skojarzonej HTZ Nazwa produktu Estrogen/progestin Dawka Activelle Climagest Cyclo Progynova Elleste Duet Femoston Kliogest Improvera Nuvelle Premphase Prempro Trisequens i Triseguens Forte Ortho-Prefest Femhrt 1/5 Estradiol Octan noretysteronu (NETA) Walerianian estradiolu (Climaval) Noretysteron (NET) Walerianian estradiolu Lewonorgestrel Estradiol Octan noretysteronu Estradiol Dydrogesteron Estradiol Octan noretysteronu Siarczan piperazynowo-estronowy Octan medroksyprogesteronu (MPA) Walerianian estradiolu Lewonorgestrel Sprzężone estrogeny MPA Sprzężone estrogeny MPA Estradiol Noretysteron Estradiol Nogestimat Etynyloestradiol Octan noretyndronu 1 mg 0,5 mg 1 lub 2 mg 1 mg, dni 17-28 1 lub 2 mg, dni 1-21 150 lub 500 μg, dni 2-21 1 lub 2 mg 1 mg, dni 17-28 1 lub 2 mg 10 lub 20 mg 2 mg 1 mg 1,5 mg 10 mg, dni 17-28 2 mg 75 μg, dni 17-28 0,625 mg 5,0 mg 0,625 mg 2,5 lub 5,0 mg 2 lub 4 mg, dni 1-22 1 mg, dni 23-28 1 mg, dni 13-22 1,0 mg, dni 1-6 0,09 mg, dni 4-6 1,0 mg 5 μg Pożądanym celem jest dostarczenie najniższej dawki produktu HTZ estrogen plus progestin, która również ogranicza, lub eliminuje przerost śluzówki macicy (endometrium), gdyż możliwe jest, iż progestiny osłabiają korzystne efekty estrogenu na lipidy, a także mogą potencjalnie zaburzać tolerancję glukozy. Ponadto ważnym czynnikiem wpływającym na decyzję kobiety co do rozpoczęcia i kontynuacji stosowania HTZ jest krwawienie z pochwy, a wiele kobiet preferuje produkt nie wywołujący krwawień. Zatem kolejnym celem jest dostarczenie najniższej dawki skutecznej, która zapewnia akceptowalny tryb krwawień. Uprzednio stosowano w schematach ciągłej, nieprzerwanej HTZ dawki tak niskie, jak 0,5 mg NETA, 0,35 mg NET, 2,5 mg octanu medroksyprogesteronu (MPA), 0,25 mg lewonorgestrelu i 5 mg dydrogesteronu. Wynalazek dotyczy zastosowania sprzężonych estrogenów i octanu medroksyprogesteronu do wytwarzania pakietów farmaceutycznych zawierających dzienne jednostki dawkowania do leczenia lub hamowania zaburzeń menopauzalnych lub pomenopauzalnych u potrzebujących takiego leczenia kobiet okołomenopauzalnych, menopauzalnych i pomenopauzalnych, w których każda dzienna jednostka dawkowania zawiera kombinację sprzężonych estrogenów i dzienną dawkę 1,5 mg octanu medroksyprogesteronu.

PL 201 762 B1 5 Zastosowanie to obejmuje leczenie lub hamowanie objawów naczynioskurczowych u potrzebujących takiego leczenia kobiet okołomenopauzalnych, menopauzalnych i pomenopauzalnych, przy czym objawem naczynioskurczowym są uderzenia gorąca. Zastosowanie obejmuje leczenie bądź hamowanie osteporozy u potrzebujących takiego leczenia kobiet okołomenopauzalnych, menopauzalnych i pomenopauzalnych; hamowanie lub opóźnianie demineralizacji kości u potrzebujących takiego leczenia kobiet okołomenopauzalnych, menopauzalnych i pomenopauzalnych; leczenie bądź hamowanie zaniku pochwy lub sromu, zanikowego zapalenia pochwy, suchości pochwy, świądu, dyspareunii, bolesnego oddawania moczu, częstego oddawania moczu, nietrzymania moczu, infekcji dróg moczowych u potrzebujących takiego leczenia kobiet okołomenopauzalnych, menopauzalnych i pomenopauzalnych; obniżanie poziomu cholesterolu, triglicerydów, Lp(a) i LDL, hamowanie lub leczenie hipercholesterolemii, hiperlipidemii, choroby sercowonaczyniowej, ateriosklerozy, obwodowej choroby naczyniowej, restenozy i skurczu naczynia oraz hamowanie uszkodzenia ściany naczynia przez zdarzenia komórkowe prowadzące do uszkodzenia naczyń o podłożu immunologicznym u potrzebujących takiego leczenia kobiet okołomenopauzalnych, menopauzalnych i pomenopauzalnych. Zastosowanie według wynalazku, obejmuje leczenie lub hamowanie zaburzeń menopauzalnych lub pomenopauzalnych obejmuje leczenie lub hamowanie udziału wolnych rodników w rozwoju nowotworów, zaburzeń ośrodkowego układu nerwowego, choroby Alzheimera, chorób kości, starzenia, stanów zapalnych, obwodowej choroby naczyniowej, gośćca przewlekłego postępującego, chorób z autoagresji, zespołu zaburzeń oddechowych, odmy, zapobiegania uszkodzeniom przy reperfuzji, wirusowego zapalenia wątroby, przewlekłego aktywnego zapalenia wątroby, gruźlicy, łuszczycy, tocznia rumieniowatego uogólnionego, stwardnienia zanikowego bocznego, skutków starzenia, zespołu ostrego wyczerpania oddechowego dorosłych, urazów ośrodkowego układu nerwowego i udarów lub uszkodzenia podczas procedur reperfuzji u potrzebujących takiego leczenia kobiet okołomenopauzalnych, menopauzalnych i pomenopauzalnych; leczenie lub hamowanie demencji, zaburzeń neurodegeneratywnych i choroby Alzheimera, zapewniania neuroprotekcji i poprawy pojmowania u potrzebujących takiego leczenia kobiet okołomenopauzalnych, menopauzalnych i pomenopauzalnych; zwiększanie gęstości mineralnej kości u potrzebujących takiego leczenia kobiet okołomenopauzalnych, menopauzalnych i pomenopauzalnych; ograniczenie lub obniżenie poziomu bólu piersi u kobiet otrzymujących hormonalną terapię zastępczą, w których każda dzienna jednostka dawkowania zawiera kombinację sprzężonych estrogenów i dzienną dawkę około 1,5 mg octanu medroksyprogesteronu; ograniczenie plamienia lub krwawienia międzymiesiączkowego, lub osiąganie braku miesiączki u kobiet otrzymujących hormonalną terapię zastępczą i czas ograniczenia plamienia lub krwawienia międzymiesiączkowego, lub osiągania braku miesiączki jest przyspieszony. Zgodnie z wynalazkiem, sprzężonymi estrogenami są syntetyczne sprzężone estrogeny, A i sprzężone estrogeny konia, USP. Dzienna dawka sprzężonych estrogenów wynosi od 0,625 mg do 0,3 mg,korzystnie od 0,45 mg do 0,3 mg, korzystniej 0,45 mg a jeszcze korzystniej 0,3 mg. Pakiet farmaceutyczny zawiera stałe dzienne jednostki dawkowania; korzystnie pakiet farmaceutyczny zawiera co najmniej 28 dziennych jednostek dawkowania. Pakiet farmaceutyczny może zawierać do 180 dziennych jednostek dawkowania. Pakiet farmaceutyczny zawiera także co najmniej 30 dziennych jednostek dawkowania i może zawierać do 120 dziennych jednostek dawkowania. Zgodnie z wynalazkiem, octan medroksyprogesteronu jest mikronizowany. Dzienna jednostka dawkowania dostarczana jest raz dziennie korzystnie w postaci dla podawania doustnego. Dzienna jednostka dawkowania zawiera 0,45 mg sprzężonych estrogenów konia i 1,5 mg octanu medroksyprogesteronu korzystnie 0,3 mg sprzężonych estrogenów konia i 1,5 mg octanu medroksyprogesteronu. Wynalazek dotyczy także kompozycji farmaceutycznej do zastosowania w leczeniu zaburzeń menopauzalnych lub pomenopauzalnych u potrzebujących takiego leczenia kobiet okołomenopauzalnych, menopauzalnych i pomenopauzalnych, zawierającej sprzężone estrogeny, dawkę 1,5 mg octanu medroksyprogesteronu oraz nośnik farmaceutyczny, farmaceutycznej jednostki dawkowania, za-

6 PL 201 762 B1 wierającej sprzężone estrogeny, dawkę 1,5 mg octanu medroksyprogesteronu oraz nośnik farmaceutyczny oraz pakietu farmaceutycznego, obejmującego dzienne jednostki dawkowania, zawierające kombinację sprzężonych estrogenów i dzienną dawkę 1,5 mg octanu medroksyprogesteronu. W kompozycji, jednostce lub pakiecie według wynalazku sprzężonymi estrogenami są sprzężone estrogeny konia, USP lub syntetyczne sprzężone estrogeny, A. W kompozycji, jednostce lub pakiecie dawka wynosi od 0,45 mg do 0,30 mg. W kompozycji, jednostce lub pakiecie dawka wynosi 0,45 mg lub 0,30 mg. Stosowany w kompozycji, jednostce lub pakiecie octan medroksyprogesteronu jest mikronizowany. Pakiet farmaceutyczny zawiera do 180 stałych jednostek dawkowania, lub co najmniej 28 stałych jednostek dawkowania albo co najmniej 30 stałych jednostek dawkowania. Zatem zgodnie z wynalazkiem opracowano pakiet farmaceutyczny, zawierający dzienne jednostki dawkowania, zawierające kombinację sprzężonych estrogenów i dzienną dawkę około 1,5 mg octanu medroksyprogesteronu, a następnie zastosowanie sprzężonych estrogenów i octanu medroksyprogesteronu do wytwarzania takich pakietów farmaceutycznych do leczenia lub hamowania zaburzeń menopauzalnych lub pomenopauzalnych u potrzebujących takiego leczenia kobiet okołomenopauzalnych, menopauzalnych i pomenopauzalnych. Krótki opis rysunków Rys. 1 przedstawia średnią liczbę uderzeń gorąca na dzień u pacjentek otrzymujących kombinacje PREMARIN plus MPA lub placebo. Rys. 2 przedstawia średnią nasilenia uderzeń gorąca u pacjentek otrzymujących kombinacje PREMARIN plus MPA lub placebo. Rys. 3 przedstawia procent pacjentek z brakiem miesiączki u pacjentek otrzymujących kombinacje PREMARIN plus MPA lub placebo. Celem wynalazku jest utrzymanie znaczących korzyści dostarczanych przez produkt HTZ będący sukcesem handlowym, taki jak PREMPRO (0,625 mg sprzężonych estrogenów konia, USP plus 2,5 mg MPA), przy obniżeniu dawki MPA poniżej takiej, skuteczność której wykazano uprzednio, a w korzystnym przypadku również przy obniżeniu dawki sprzężonych estrogenów. Wynalazek zapewnia zastosowanie sprzężonych estrogenóow i MPA do wytwarzania pakietów farmaceutycznych do leczenia lub hamowania zaburzeń menopauzalnych lub pomenopauzalnych u potrzebujących takiego leczenia kobiet gdzie każda dzienna jednostka dawkowania zawiera kombinację sprzężonych estrogenów (naturalnych lub syntetycznych) i dzienna dawka zawiera około 1,5 mg MPA. Korzystne jest, gdy dawkę dostarcza się jako kompozycję farmaceutyczną dla stosowania w leczeniu zaburzeń menopauzalnych lub pomenopauzalnych, która zawiera kombinację sprzężonych estrogenów i dawkę około 1,5 mg MPA. Wynalazek zapewnia także pakiet farmaceutyczny, obejmujący dzienne jednostki dawkowania sprzężonych estrogenów i MPA dla ciągłego codziennego podawania. Sprzężone estrogeny to estrogenowe substancje sterydowe, w których jedna lub więcej grup funkcyjnych (zazwyczaj grup hydroksylowych) sterydu występuje w postaci sprzężonej (zazwyczaj z siarczanem lub glukuronidem). Sprzężone estrogeny mogą mieć postać pojedynczego sprzężonego estrogenu, lub też zawierać mieszaninę różnych sprzężonych estrogenów. Liczne sprzężone estrogeny, które można skomponować dla zastosowania w tym wynalazku albo jako estrogen pojedynczy, albo jako mieszaninę z innymi estrogenami syntetycznymi i/lub naturalnymi, zostały opisane w literaturze, bądź są dostępne w handlu. Sprzężone estrogeny mogą również zawierać inne związki sterydowe lub niesterydowe, które mogą, lub nie, mieć wkład do wypadkowego efektu biologicznego. Takie związki obejmują, lecz nie ograniczają się do estrogenów niesprzężonych, androstanów i pregnanów. Sprzężonymi estrogenami, których zastosowanie w tym wynalazku jest korzystne, są PREMARIN (sprzężone estrogeny konia, USP) i CENESTIN (syntetyczne sprzężone estrogeny, A). PREMARIN (tabletki sprzężonych estrogenów, USP) do stosowania doustnego zawiera mieszaninę estrogenów otrzymanych wyłącznie ze źródeł naturalnych, występujących w postaci soli sodowych rozpuszczalnych w wodzie siarczanów estrogenów, zmieszanych w taki sposób, by odpowiadać średniemu składowi materiału otrzymywanego z moczu ciężarnych klaczy. Jest to mieszanina siarczanu sodowo-estronowego i siarczanu sodowo-ekwilinowego oraz przynajmniej 8 współwystępujących składników, również w postaci sprzężonej z siarczanem sodowym: 17α-dihydroekwiliny, 17α- -estradiolu, Δ8,9-dehydroestronu, 17β-dihydroekwiliny, 17β-estradiolu, ekwileniny, 17α-dihydroekwileniny i 17β-dihydroekwileniny. Obecnie odbywa się analiza składu PREMARIN i trwa proces identyfikacji i charakteryzacji innych składników. PREMARIN wskazany jest w leczeniu umiarkowanych do silnych objawów naczynioskurczowych związanych z menopauzą, leczeniu zaniku sromu i pochwy

PL 201 762 B1 7 oraz zapobieganiu osteoporozie, a także przy innych wskazaniach, przy których dopuszczone jest stosowanie produktów estrogenowych. Tabletki dla podawania doustnego CENESTIN (syntetyczne sprzężone estrogeny, A) zawierają mieszaninę 9 syntetycznych substancji estrogenowych: siarczan estronowo-sodowy, siarczan 17α- -dihydroekwilinowo-sodowy, siarczan 17α-estradiolowo-sodowy, siarczan ekwileninowo-sodowy, siarczan 17α-dihydroekwileninowo-sodowy, siarczan ekwilinowo-sodowy, siarczan 17β-dihydroekwilinowo-sodowy, siarczan 17β-estradiolowo-sodowy, siarczan 17α-dihydroekwileninowo-sodowy. CENE- STIN wskazany jest w leczeniu umiarkowanych do silnych objawów naczynioskurczowych związanych z menopauzą. PREMARIN, CENESTIN i octan medroksyprogesteronu są dostępne ze źródeł handlowych (Wyeth-Ayerst - PREMARIN i octan medroksyprogesteronu; Duramed - CENESTIN). Dawkowanie MPA wynosi około 1,5 mg na dzień. Korzystne jest, gdy dawka PREMARIN wynosi około 0,625 mg na dzień lub mniej, a bardziej korzystne, gdy dawka PREMARIN wynosi albo około 0,45 mg na dzień albo około 0,30 mg na dzień. Stosowane w tym wynalazku określenie zaburzenie menopauzalne lub pomenopauzalne" dotyczy stanów, zaburzeń i chorób, które są przynajmniej częściowo wywołane przez obniżenie produkcji estrogenu, zachodzące na okołomenopauzalnym, menopauzalnym lub pomenopauzalnym etapie życia kobiety. Do takich zaburzeń zalicza się zazwyczaj, lecz nie wyłącznie, jedno lub więcej z poniższych: - niestabilność naczynioskurczowa, objawy naczynioskurczowe, takie jak uderzenia gorąca; - demineralizacja kości powodująca obniżenie gęstości mineralnej kości i zwiększone ryzyko rozwoju osteoporozy; - zanik sromu lub pochwy; zanikowe zapalenie pochwy; suchość pochwy; świąd; dyspareunia; bolesne oddawanie moczu; - częste oddawanie moczu; nietrzymanie moczu; infekcje dróg moczowych; - podwyższony poziom cholesterolu, triglicerydów, Lp(a) lub LDL; hipercholesteremia; hiperlipidemia; - choroba sercowonaczyniowa; aterioskleroza; obwodowa choroba naczyniowa; restenoza; skurcz naczynia; uszkodzenie ściany naczynia przez zdarzenia komórkowe prowadzące do uszkodzenia naczyń o podłożu immunologicznym; - udział wolnych rodników w rozwoju nowotworów, zaburzenia ośrodkowego układu nerwowego, choroba Alzheimera, choroby kości, starzenie, stany zapalne, obwodowa choroba naczyniowa, gościec przewlekły postępujący, choroby autoagresyjne, zespół zaburzeń oddechowych, odma, zapobieganie uszkodzeniom przy reperfuzji, wirusowe zapalenie wątroby, przewlekłe aktywne zapalenie wątroby, gruźlica, łuszczyca, toczeń rumieniowaty uogólniony, stwardnienie zanikowe boczne, skutki starzenia, zespół ostrego wyczerpania oddechowego dorosłych, uraz ośrodkowego układu nerwowego i udar lub uszkodzenie podczas procedur reperfuzji; - demencje, zaburzenia neurodegeneratywne i choroba Alzheimera. Zgodnie z użyciem tutaj, słowo menopauzalny" obejmuje również stany obniżonej produkcji estrogenu, które mogą być wywołane chirurgicznie, chemicznie lub też pojawić się w wyniku stanu chorobowego, który prowadzi do przedwczesnego osłabienia lub ustania funkcji jajników. Określenie dzienny" oznacza, że dawka ma być podawana przynajmniej raz dziennie. Korzystne jest, gdy częstotliwość podawania wynosi raz dziennie, ale może być to więcej niż raz dziennie, o ile nie przekracza się określonego dawkowania dziennego. Określenie kombinacja" sprzężonych estrogenów i MPA oznacza, że dawkowanie dzienne każdego ze składników kombinacji zachodzi w obrębie dnia leczenia. Korzystne jest, gdy składniki kombinacji podaje się jednocześnie, albo jako pojedynczą formę dawkowania, zawierającą obydwa składniki, albo jako osobne jednostki dawkowania; składniki kombinacji można podawać w różnych momentach w ciągu dnia, o ile osiąga się pożądaną dawkę dzienną. Określenie ciągły i nieprzerwany" oznacza, że nie ma przerw w trybie leczenia, podczas okresu leczenia. Zatem ciągłe i nieprzerwane podawanie" kombinacji oznacza, że kombinację podaje się przynajmniej raz dziennie podczas całego okresu leczenia. Oczekuje się, że okres leczenia dla kombinacji sprzężonych estrogenów i MPA wyniesie co najmniej 28 dni, korzystnie, 30 dni i korzystnie, jeżeli leczenie jest długotrwałe, być może bezterminowe, gdyż jedną z głównych przyczyn podawania kombinacji sprzężonych estrogenów i MPA jest leczenie lub hamowanie zaburzeń menopauzalnych lub pomenopauzalnych. Korzystne jest, gdy leczenie jest zapewniane przez co najmniej 120 dni, korzystniej 180 dni, a najkorzystniej jako leczenie bezterminowe. Pakiety farmaceutyczne dogodnie za-

8 PL 201 762 B1 wierają wystarczającą ilość dziennych jednostek dawkowania, odpowiednią do okresu leczenia lub w ilości, która ułatwia przestrzeganie przez pacjentkę trybu leczenia. Na przykład pakiet farmaceutyczny może zawierać od 28 do 180 dziennych jednostek dawkowania, na przykład w okresach 28-dniowych lub w okresach 30-dniowych. Okresy leczenia mogą się również zmieniać w zależności od leczonych objawów. Na przykład dla leczenia objawów naczynioruchowych korzystne jest, gdy leczenie trwa od jednego miesiąca do kilku lat, w zależności od nasilenia i długotrwałości objawów. Ustalenie długości trwania leczenia będzie wspomagane przez ocenę lekarza prowadzącego oraz reakcje pacjentki. Dla leczenia lub hamowania osteoporozy korzystne jest, gdy okres leczenia wynosi od sześciu miesięcy do kilku 17 lat, lub bezterminowo. Dzięki rozwiązaniom według wynalazku możliwe jest leczenie krótkoterminowe lub leczenie przez okres ustalony, który może być krótszy, niż korzystny 28- lub 30-dniowy okres leczenia. Przewiduje się, że pacjentka może opuścić lub zapomnieć wziąć jedną lub kilka dawek w trakcie cyklu leczenia, jednak taka pacjentka w dalszym ciągu uwzględniania jest jako pobierająca ciągłe i nieprzerwane podawanie leku. Określenie stała dawka dzienna" oznacza, że ta sama dawka podawana jest każdego dnia podczas okresu leczenia. Korzystne jest, jeżeli MPA podaje się w stałym dawkowaniu dziennym około 1,5 mg, wraz z odpowiednią dawką sprzężonych estrogenów, korzystne jest, gdy równoważną około 0,45 mg lub około 0,30 mg PREMARIN. Jeden z aspektów tego wynalazku obejmuje również sytuacje, gdy w pewnych dniach podczas okresu leczenia nie podaje się stałej dawki dziennej kombinacji sprzężonych estrogenów plus MPA. Na przykład dawkowanie u pacjentki może wymagać dostosowania (w górę lub w dół), aby osiągnąć pożądany efekt w środku okresu leczenia. Określenie dostarczanie" w odniesieniu do dostarczania dawki jednego lub obydwu składników tego wynalazku oznacza albo bezpośrednie dostarczanie takiego składnika tego wynalazku, albo podawanie proleku, pochodnej, albo analogu, który wytworzy równoważną ilość składnika w organizmie. Korzystne jest, gdy dzienna jednostka dawkowania podawana jest w postaci odpowiedniej dla podawania doustnego, zawierającej zarówno sprzężone estrogeny, jak i MPA. Zdolność kombinacji sprzężonych estrogenów plus MPA tego wynalazku do leczenia lub hamowania zaburzeń menopauzalnych lub pomenopauzalnych potwierdzono w podwójnie ślepym badaniu klinicznym kobiet pomenopauzalnych, z zastosowaniem kombinacji PREMARIN plus MPA lub placebo. W tym badaniu pacjentki otrzymywały leczenie ciągłe i nieprzerwane przez 13 cykli (1 rok). Podczas badania mierzono złagodzenie objawów naczynioruchowych, zapobieganie przerostowi endometrium oraz wpływ na lipidy i krwawienia z pochwy. Dodatkowo u pacjentek, które otrzymywały ciągłe i nieprzerwane leczenie w okresie do 26 cykli (2 lat) oceniono efekt na gęstość mineralną kości. Niestabilność naczynioruchowa jest zaburzeniem menopauzalnym lub pomenopauzalnym, które objawia się często pod postacią uderzeń gorąca. W badaniu klinicznym opisanym wyżej złagodzenie objawów naczynioruchowych analizowano u podgrupy pacjentek, które doświadczały średnio przynajmniej 7-8 umiarkowanych do silnych uderzeń gorąca dziennie w ciągu 7-dniowego okresu bezpośrednio poprzedzającego rozpoczęcie leczenia w tym badaniu. Uzyskane wyniki przedstawione są w tabelach. Pierwsza tabela przedstawia średnią liczbę uderzeń gorąca, a druga tabela przedstawia średnie dzienne nasilenie uderzeń gorąca. Wyniki te przedstawiono również na Rys. 1 i 2. Średnia liczba (± S.E.) uderzeń gorąca dziennie tydzień Grupa badania Placebo 0,625 P + 2,5 M* 0,45 P + 1,5 M 0,3 P + 1,5 M 1 9,41 ± 0,81 9,50 ± 0,73 9,99 ± 0,79 10,60 ± 0,76 2 8,55 ± 0,80 6,38 ± 0,72 6,98 ± 0,80 6,88 ± 0,74 3 8,51 ± 0,76 4,47 ± 0,69 4,47 ± 0,76 4,62 ± 0,71 4 8,09 ± 0,72 3,38 ± 0,66 3,23 ± 0,72 3,84 ± 0,67 8 7,10 ± 0,65 1,55 ± 0,61 1,49 ± 0,65 2,41 ± 0,60 12 5,36 ± 0,55 1,16 ± 0,49 0,94 ± 0,53 1,13 ± 0,50 * Dawki dzienne P (PREMARIN) i M (MPA)

PL 201 762 B1 9 Średnie nasilenie (± S.E.) uderzeń gorąca tydzień Grupa badania Placebo 0,625 P + 2,5 M* 0,45 P + 1,5 M 0,3 P + 1,5 M 1 2,10 ± 0,10 2,08 ± 0,09 2,14 ± 0,10 2,07 ± 0,10 2 2,06 ± 0,13 1,75 ± 0,12 1,78 ± 0,13 1,73 ± 0,12 3 1,97 ± 0,14 1,36 ± 0,13 1,42 ± 0,15 1,48 ± 0,14 4 2,03 ± 0,15 1,07 ± 0,14 1,21 ± 0,15 1,45 ± 0,14 8 1,75 ± 0,16 0,54 ± 0,14 0,70 ± 0,16 0,87 ± 0,14 12 1,57 ± 0,16 0,51 ± 0,14 0,51 ± 0,16 0,56 ± 0,14 * Dawki dzienne P (PREMARIN) i M (MPA) Jak wykazano w tabelach i na rysunkach, wszystkie dawki PREMARIN plus MPA obniżyły liczbę i nasilenie uderzeń gorąca, doświadczanych przez kobiety w tym badaniu klinicznym, w porównaniu z kobietami otrzymującymi placebo. Wszystkie różnice w stosunku do placebo były znaczące (p < 0,05) począwszy od tygodnia 3-4. Nie oczekiwano jednak, że niższe dawki PREMARIN (0,45 i 0,3 mg) i MPA (1,5 mg) szybko obniżą liczbę i nasilenie uderzeń gorąca w tym samym stopniu, co kombinacja wyższych dawek, zawierająca 0,625 mg PREMARIN plus 2,5 mg MPA. Zanik pochwy jest typowym zaburzeniem menopauzalnym i pomenopauzalnym, prowadzącym do suchości pochwy, świądu i dyspareunii. Zanik pochwy jest spowodowany oddzielaniem martwiczych komórek nabłonka pochwy, które nie są zastępowane, co prowadzi do zmniejszenia grubości wyściółki pochwy. Efekt niższej dawki kombinacji sprzężonych estrogenów plus MPA na zanik pochwy oceniono porównując pochwowy wskaźnik dojrzewania komórek powierzchniowych w punkcie wyjściowym oraz po cyklu 6 i 13 leczenia. Pochwowy wskaźnik dojrzewania jest miarą liczby komórek powierzchniowych nabłonka pochwy. Wzrost (liczba dodatnia) pochwowego wskaźnika dojrzewania wskazuje na cofnięcie (owocne leczenie) zaniku pochwy. Następująca tabela streszcza otrzymane wyniki. Pochwowy wskaźnik dojrzewania dla komórek powierzchniowych - zmiana mediany w stosunku do wartości wyjściowej Grupa badania Cykl 6 Cykl 13 0,625 P + 2,5 M* 10 10 0,45 P + 1,5 M 10 10 0,3 P + 1,5 M 10 10 Placebo 0 0 * Dawki dzienne P (PREMARIN) i M (MPA) Dane te wykazują, że wszystkie oceniane dawki sprzężonych estrogenów plus MPA dały znaczącą (p < 0,001) poprawę pochwowego wskaźnika dojrzewania w stosunku do placebo, wykazując ich zdolność skutecznego leczenia lub hamowania zaniku pochwy. Należy zauważyć, że niższe dawki sprzężonych estrogenów plus MPA równie skutecznie, jak dawka 0,625 mg PREMARIN plus 2,5 mg MPA, wspomagały wzrost komórek powierzchniowych pochwy. W badaniu klinicznym oceniono występowanie przerostu endometrium u pacjentek leczonych PREMARIN plus MBA oraz w grupie placebo, gdyż wykazano, że HTZ stosująca wyłącznie estrogeny zwiększa ryzyko względne przerostu śluzówki macicy (endometrium). Dwóch niezależnych patologów badało biopsje śluzówki macicy (endometrium) w trybie zaślepionym. Uznawano, że pacjentka wykazuje przerost endometrium, gdy obaj patolodzy pierwszego rzutu zgadzali się w diagnozie. Jeśli nie byli zgodni, to konsultowano trzeciego patologa, a diagnozę przerostu opierano na diagnozie większości. Następująca tabela sumuje wyniki uzyskane po 13 cyklach leczenia. Grupa badania* Liczba przerostów Liczba pacjentów/grupa Wskaźnik przerostu (%) Placebo 0 261 0,00 PREMARIN/MPA (0,625/2,5) 0 278 0,00 PREMARIN/MPA (0,45/1,5) 1 272 0,37 PREMARIN/MPA (0,3/1,5) 1 272 0,37 * Wszystkie dawki w mg/dzień

10 PL 201 762 B1 Te wyniki ukazują, że zastosowanie sprzężonych estrogenów konia/mpa w dawce 0,625/2,5 mg/dzień skutecznie zapobiegło rozwojowi rozrostu śluzówki macicy (endometrium). Pojawił się również nieoczekiwany wynik, świadczący, że dawka MPA obniżona do 1,5 mg/dzień w kombinacjach PREMARIN plus MBA również wystarczyła do zahamowania rozwoju rozrostu śluzówki macicy (endometrium). Różnica między wynikami uzyskanymi w grupach badania 1,5 mg MPA i grupie badania 2,5 mg MPA nie jest znacząca statystycznie. Przy dostarczaniu trybu HTZ, który byłby akceptowalny przez kobiety menopauzalne i w szczególności pomenopauzalne jest szczególnie pożądane, by tryb ten dawał dużą wartość wskaźnika braku miesiączki, gdyż zdecydowana większość tych kobiet preferuje produkt, który nie powoduje plamienia lub krwawienia międzymiesiączkowego. Następująca tabela przedstawia procent kobiet doświadczających cykli bezmiesiączkowych podczas cykli 1, 3, 6, 9 i 13. Procent cykli bezmiesiączkowych cykl Grupa badania Placebo 0,625 P + 2,5 M* 0,45 P + 1,5 M 0,3 P + 1,5 M 1 91,1 51,3 71,1 75,2 3 96,4 54,9 70,3 80,4 6 91,8 68,4 72,8 85,1 9 93,6 70,8 80,5 86,6 13 95,2 77,4 79,8 88,4 * Dawki dzienne P (PREMARIN) i M (MPA) Wyniki ukazują, że ponad 90 procent kobiet otrzymujących placebo pozostawała w stanie bezmiesiączkowym w trakcie badania. O ile procent kobiet bez miesiączki, otrzymujących dawki dzienne 0,625 mg PREMARIN plus 2,5 mg MPA, jest zadowalający, co można ocenić w świetle sukcesu handlowego PREMPRO (0,625 mg sprzężonych estrogenów konia plus 2,5 mg MPA), to obniżenie dawek PREMARIN do 0,45 mg lub 0,3 mg i MPA do 1,5 mg dało równy, jeśli nie znacząco lepszy (0,3 mg PREMARIN plus 1,5 mg MPA) procent kobiet osiągających stan bezmiesiączkowy, przy tym zachowując inne korzyści HTZ. Dodatkowo, jak przedstawiono w powyższej tabeli i na Rys. 3, wyższy procent braku miesiączki osiągano szybciej, przy użyciu kombinacji niższych dawek. Dobrze wiadomo, że dodanie progestinów do terapii ETZ może osłabiać niektóre spośród korzystnych efektów ochrony serca, wywieranych przez estrogen, lub nawet wywierać efekty szkodliwe na poziomy lipidów. W tym badaniu mierzono poziomy cholesterolu całkowitego (TC), HDL, HDL 2 i LDL. Otrzymano ogólny trend dawka-odpowiedź pomiędzy grupami badania, z lepszymi profilami lipidowymi przy wyższych dawkach PREMARIN i niższych dawkach MPA. Pacjentki otrzymujące 0,625 mg PREMARIN + 2,5 mg MPA wykazały niewielkie obniżenie TC, znaczący wzrost HDL i HDL 2 oraz znaczący spadek poziomu LDL. Dawka 0,45 mg PREMARIN + 1,5 mg MPA wywołała podobny korzystny profil (lecz o mniejszej skali efektu), co u kobiet otrzymujących 0,625 mg PREMARIN + 2,5 mg MPA. Kobiety leczone 0,3 mg PREMARIN + 1,5 mg MPA miały mniej korzystny profil lipidowy (TC, HDL, HDL 2 i LDL) niż kobiety leczone 0,625 mg PREMARIN + 2,5 mg MPA, jednakże ten profil był wciąż lepszy niż u kobiet otrzymujących placebo. Podczas tego badania zarejestrowano i zanalizowano zdarzenia niepożądane. Zdarzenia niepożądane pojawiające się podczas leczenia były spójne z tymi, które obserwowano w terapii hormonalnej. Z wyjątkiem bólu piersi, profil efektów ubocznych był porównywalny pomiędzy grupami badania PREMARIN plus MPA. Kobiety otrzymujące dzienną dawkę 0,3 mg PREMARIN plus 1,5 mg MPA doświadczyły znaczącego zmniejszenia bólu piersi w porównaniu z kobietami otrzymującymi 0,625 mg PREMARIN plus 2,5 mg MPA. Podsumowując, wyniki badania klinicznego wykazały, że tryby HTZ z użyciem sprzężonych estrogenów, obejmujące dawki 1,5 mg/dzień MPA, są równie skuteczne w leczeniu zaburzeń menopauzalnych i pomenopauzalnych, co tryby zawierające wyższą dawkę 2,5 mg MPA (w szczególności 0,625 mg PREMARIN plus 2,5 mg MPA). Wyższy odsetek braku miesiączki osiągano również szybciej. W dodatku u kobiet otrzymujących 0,3 mg PREMARIN plus 1,5 mg MPA obserwowano mniej bolesności piersi niż u kobiet otrzymujących dostępną w handlu kombinację 0,625 mg PREMARIN plus 2,5 mg MPA.

PL 201 762 B1 11 Dobrze wiadomo, że bezpośrednio po menopauzie można zaobserwować gwałtowne obniżenie masy kości, zarówno warstwy korowej (kręgosłup), jak i gąbczastej (biodro), z całkowitą utratą masy kostnej od 1% do 5% rocznie, przez 10 do 15 lat. W badaniu klinicznym opisanym wyżej, za pomocą pomiarów absorpcjometrii rentgenowskiej o podwójnej energii (DEKA) określono gęstość mineralną kości (BMD) odcinka lędźwiowego kręgosłupa (L2-L4), szyjki kości udowej, krętarza i całego ciała. Pomiary BMD wykonano przynajmniej dwukrotnie w okresie poprzedzającym badanie (w odstępie 7-14 dni, lecz nie więcej niż 3 tygodni), podczas cykli 6, 13, 19 i dwukrotnie podczas cyklu 26 (w odstępie 7-14 dni, lecz nie więcej niż 3 tygodni). Wyniki przy wizycie końcowej (cykl 26) są streszczone w poniższej tabeli. Procentowa zmiana BMD (± S.E.) w stosunku do wartości wyjściowej przy wizycie końcowej Grupa badania* Kręgosłup lędźwiowy Szyjka kości udowej Krętarz Całe ciało Placebo -2,63 ± 0,37 + -1,97 ± 0,46 + 0,82 ± 0,58-1,56 ± 0,17 + 0,625 P + 2,5 M* 3,77 ± 0,37 +,# 1,67 ± 0,46 +,# 4,05 ± 0,59 +,# 0,96 ± 0,18 +,# 0,45 P + 1,5 M 2,45 ± 0,37 +,# 1,43 ± 0,47 ++,# 3,60 ± 0,59 +,# 0,56 ± 0,18 +,# 0,3 P + 1,5 M 1,77 ± 0,36 +,# 1,51 ± 0,44 +,# 4,66 ± 0,56 +,# 0,55 ± 0,17 +,# * Dawki dzienne P (PREMARIN) i M (MPA) + Znacząca statystycznie (p < 0,001) zmiana w stosunku do wartości wyjściowej ++ Znacząca statystycznie (p = 0,004) zmiana w stosunku do wartości wyjściowej # Znacząca statystycznie (p < 0,01) zmiana w stosunku do grupy placebo Wyniki wykazały, że wszystkie dawki PREMARIN plus MPA znacząco podniosły BMD w stosunku do wartości wyjściowej i grupy placebo w kręgosłupie lędźwiowym, szyjce kości udowej, krętarzu i całym ciele, wykazując że kombinacje sprzężonych estrogenów plus MPA zahamowały lub opóźniły demineralizację kości. Dane te ukazują również, że kombinacje sprzężonych estrogenów plus MPA w rzeczywistości zwiększyły gęstość mineralną kości w stosunku do wartości wyjściowej przed rozpoczęciem badania i również w stosunku do pacjentek otrzymujących placebo. W oparciu o wyniki uzyskane w badaniu klinicznym opisanym wyżej ustalono, że ciągłe i nieprzerwane podawanie kombinacji sprzężone estrogeny plus dawka około 1,5 mg octanu medroksyprogesteronu jest przydatna do leczenia lub hamowania zaburzeń menopauzalnych lub pomenopauzalnych u kobiet okołomenopauzalnych, menopauzalnych i pomenopauzalnych (zwłaszcza u tych ostatnich). Bardziej szczegółowo, kombinacje opisane tutaj są przydatne w leczeniu lub hamowaniu zaniku sromu lub pochwy; zanikowego zapalenia pochwy; suchości pochwy; świądu; dyspareuni; bolesnego oddawania moczu; częstego oddawania moczu; nietrzymania moczu; infekcji dróg moczowych; objawów naczynioskurczowych, w tym uderzeń gorąca; mięśniobóli, bóli stawów, bezsenności, nerwowości i podobnych; hamowaniu lub opóźnianiu demineralizacji kości, zwiększania gęstości mineralnej kości oraz leczeniu lub hamowaniu osteoporozy. Kombinacje według wynalazku wywierają również efekt ochrony serca u kobiet okołomenopauzalnych, menopauzalnych i pomenopauzalnych, będąc zatem użytecznymi w obniżaniu poziomu cholesterolu, triglicerydów, Lp(a) i LDL; hamowaniu lub leczeniu hipercholesteremii; hiperlipidemii; choroby sercowonaczyniowej; ateriosklerozy; obwodowej choroby naczyniowej; restenozy i skurczu naczynia oraz hamowaniu uszkodzenia ściany naczynia przez zdarzenia komórkowe prowadzące do uszkodzenia naczyń o podłożu immunologicznym. Kombinacje według wynalazku są przeciwutleniaczami, będąc zatem użytecznymi w hamowaniu zaburzeń i stanów chorobowych, w których udział biorą wolne rodniki. Bardziej szczegółowo, kombinacje takie przydatne są do leczenia lub hamowania udziału wolnych rodników w rozwoju nowotworów, zaburzeń ośrodkowego układu nerwowego, choroby Alzheimera, chorób kości, starzenia, stanów zapalnych, obwodowej choroby naczyniowej, gośćca przewlekłego postępującego, chorób z autoagresji, zespołu zaburzeń oddechowych, odmy, zapobiegania uszkodzeniom przy reperfuzji, wirusowego zapalenia wątroby, przewlekłego aktywnego zapalenia wątroby, gruźlicy, łuszczycy, tocznia rumieniowatego uogólnionego, stwardnienia zanikowego bocznego, skutków starzenia, zespołu ostrego wyczerpania oddechowego dorosłych, urazów ośrodkowego układu nerwowego i udarów lub uszkodzenia podczas procedur reperfuzji.

12 PL 201 762 B1 Kombinacje według wynalazku są użyteczne w leczeniu lub hamowaniu demencji, zaburzeń neurodegeneratywnych i choroby Alzheimera; zapewniania neuroprotekcji i poprawy funkcji kognitywnych. Sprzężone estrogeny i octan medroksyprogesteronu, opisane w tym wynalazku mogą zostać skomponowane albo jako oddzielne tabletki, albo jako pojedyncza tabletka kombinowana. Każdy ze składników, lub ich kombinacja, może zostać skomponowany osobno lub też dla podawania z jednym lub więcej farmaceutycznie akceptowalnym nośnikiem. Na przykład nośniki stałe obejmują skrobię, laktozę, fosforan diwapniowy, celulozę mikrokrystaliczną, sacharozę i kaolin, gdy do nośników ciekłych należą sterylna woda, glikole polietylenowe, niejonowe środki powierzchniowo czynne i oleje jadalne, takie jak olej kukurydziany, arachidowy i sezamowy, w miarę zgodności z charakterem składnika aktywnego i szczególną, pożądaną formą podawania. Można korzystnie włączyć środki wspomagające, zazwyczaj stosowane do wytwarzania kompozycji farmaceutycznych, takie jak czynniki zapachowe, czynniki barwiące, czynniki konserwujące i przeciwutleniacze, na przykład witamina E, kwas askorbinowy, BHT i BHA. Z punktu widzenia łatwości wytwarzania i podawania, korzystnymi kompozycjami farmaceutycznymi są kompozycje stałe, szczególnie tabletki oraz kapsułki wypełnione ciałem stałym lub cieczą. Korzystne jest doustne podawanie związków. Sprzężone estrogeny i MPA można skomponować na szereg sposobów dla dostarczenia pojedynczej kombinowanej formy dawkowania. Sprzężone estrogeny można wprowadzić do rdzenia sprasowanej tabletki, a progestin można umieścić w powłoce, składającej się z otoczki cukrowej sprasowanej, bądź w postaci filmu, jak opisano w opisie patentowym USA 5547948, który jest tu włączony przez odniesienie. Tabletki opisane w opisie patentowym USA 5547948 są odpowiednie dla sformułowania sprzężonych estrogenów i MPA, opisanych w tym wynalazku, w postaci pojedynczej tabletki. Opis patentowy USA 5908638, który jest tu włączony przez odniesienie, opisuje również tabletki kombinowane, które są odpowiednie dla sformułowania sprzężonych estrogenów i MPA, opisanych w tym wynalazku, w postaci pojedynczej tabletki. Sprzężone estrogeny mogą zostać sformułowane w rdzeniu, zawierającym sprzężone estrogeny oraz kilka składników, w tym alkohol, hydroksypropyloetylocelulozę, monowodzian laktozy, stearynian magnezu i skrobię. Rdzeń można pokryć otoczką, wykonaną z takich składników, jak etyloceluloza i cytrynian trietylowy. Oba składniki można zawrzeć w rdzeniu tabletki sprasowanej lub w płaszczu tabletki, sformułowane tak, by podtrzymać trwałość leku i zapewnić odpowiednią biodostępność doustną. Na przykład progestin można mikronizować. Sprzężone estrogeny można zawrzeć w granulach, dyskach lub innych formach wielocząstkowych oraz, jeśli konieczne, pokryć otoczką dla uzyskania odpowiedniej trwałości. Te formy wielocząstkowe można połączyć w odpowiednich proporcjach z mieszaniną proszkową, granulatem lub formą wielocząstkową, zawierającą progestin i umieścić wewnątrz kapsułek z twardej żelatyny. Wynalazek zapewnia również pakiet farmaceutyczny, zawierający dowolną ilość dziennych farmaceutycznych jednostek dawkowania. Typowo i korzystnie jest, gdy pakiet zawiera 28 tabletek lub ich wielokrotność. Pakiet powinien wskazywać, że jednostki dawkowania należy brać kolejno, codziennie, aż do zakończenia okresu leczenia, lub do wyczerpania zawartości pakietu. Następny pakiet należy rozpocząć w kolejnym dniu. Dla preparatów zawierających pojedyncze tabletki zawierające dawkę sprzężonych estrogenów i MPA korzystne jest, gdy pakiet zawiera po jednej tabletce, odpowiadającej każdemu dniu podawania. Dla kombinacji zawierających osobne jednostki dawkowania sprzężonych estrogenów i MPA korzystne jest, gdy każda tabletka każdego ze związków odpowiada danemu dniu podawania, jak wskazano na pakiecie pigułek. Zastrzeżenia patentowe 1. Zastosowanie sprzężonych estrogenów i octanu medroksyprogesteronu do wytwarzania pakietów farmaceutycznych zawierających dzienne jednostki dawkowania do leczenia lub hamowania zaburzeń menopauzalnych lub pomenopauzalnych u potrzebujących takiego leczenia kobiet okołomenopauzalnych, menopauzalnych i pomenopauzalnych, w których każda dzienna jednostka dawkowania zawiera kombinację sprzężonych estrogenów i dzienną dawkę 1,5 mg octanu medroksyprogesteronu.

PL 201 762 B1 13 2. Zastosowanie według zastrz. 1, znamienne tym, że obejmuje leczenie lub hamowanie objawów naczynioskurczowych u potrzebujących takiego leczenia kobiet okołomenopauzalnych, menopauzalnych i pomenopauzalnych. 3. Zastosowanie według zastrz. 2, znamienne tym, że objawem naczynioskurczowym są uderzenia gorąca. 4. Zastosowanie według zastrz. 1, znamienne tym, że obejmuje leczenie bądź hamowanie osteporozy u potrzebujących takiego leczenia kobiet okołomenopauzalnych, menopauzalnych i pomenopauzalnych. 5. Zastosowanie według zastrz. 1, znamienne tym, że obejmuje hamowanie lub opóźnianie demineralizacji kości u potrzebujących takiego leczenia kobiet okołomenopauzalnych, menopauzalnych i pomenopauzalnych. 6. Zastosowanie według zastrz. 1, znamienne tym, że obejmuje leczenie bądź hamowanie zaniku pochwy lub sromu, zanikowego zapalenia pochwy, suchości pochwy, świądu, dyspareunii, bolesnego oddawania moczu, częstego oddawania moczu, nietrzymania moczu, infekcji dróg moczowych u potrzebujących takiego leczenia kobiet okołomenopauzalnych, menopauzalnych i pomenopauzalnych. 7. Zastosowanie według zastrz. 1, znamienne tym, że obejmuje obniżanie poziomu cholesterolu, triglicerydów, Lp(a) i LDL, hamowanie lub leczenie hipercholesterolemii, hiperlipidemii, choroby sercowonaczyniowej, ateriosklerozy, obwodowej choroby naczyniowej, restenozy i skurczu naczynia oraz hamowanie uszkodzenia ściany naczynia przez zdarzenia komórkowe prowadzące do uszkodzenia naczyń o podłożu immunologicznym u potrzebujących takiego leczenia kobiet okołomenopauzalnych, menopauzalnych i pomenopauzalnych. 8. Zastosowanie według zastrz. 1, znamienne tym, że leczenie lub hamowanie zaburzeń menopauzalnych lub pomenopauzalnych obejmuje leczenie lub hamowanie udziału wolnych rodników w rozwoju nowotworów, zaburzeń ośrodkowego układu nerwowego, choroby Alzheimera, chorób kości, starzenia, stanów zapalnych, obwodowej choroby naczyniowej, gośćca przewlekłego postępującego, chorób z autoagresji, zespołu zaburzeń oddechowych, odmy, zapobiegania uszkodzeniom przy reperfuzji, wirusowego zapalenia wątroby, przewlekłego aktywnego zapalenia wątroby, gruźlicy, łuszczycy, tocznia rumieniowatego uogólnionego, stwardnienia zanikowego bocznego, skutków starzenia, zespołu ostrego wyczerpania oddechowego dorosłych, urazów ośrodkowego układu nerwowego i udarów lub uszkodzenia podczas procedur reperfuzji u potrzebujących takiego leczenia kobiet okołomenopauzalnych, menopauzalnych i pomenopauzalnych. 9. Zastosowanie według zastrz. 1, znamienne tym, że leczenie lub hamowanie zaburzeń menopauzalnych lub pomenopauzalnych obejmuje leczenie lub hamowanie demencji, zaburzeń neurodegeneratywnych i choroby Alzheimera, zapewniania neuroprotekcji i poprawy pojmowania u potrzebujących takiego leczenia kobiet okołomenopauzalnych, menopauzalnych i pomenopauzalnych. 10. Zastosowanie według zastrz. 1, znamienne tym, że leczenie lub hamowanie zaburzeń menopauzalnych lub pomenopauzalnych obejmuje zwiększanie gęstości mineralnej kości u potrzebujących takiego leczenia kobiet okołomenopauzalnych, menopauzalnych i pomenopauzalnych. 11. Zastosowanie według zastrz. 1, znamienne tym, że leczenie lub hamowanie zaburzeń menopauzalnych lub pomenopauzalnych obejmuje ograniczenie lub obniżenie poziomu bólu piersi u kobiet otrzymujących hormonalną terapię zastępczą, w których każda dzienna jednostka dawkowania zawiera kombinację sprzężonych estrogenów i dzienną dawkę około 1,5 mg octanu medroksyprogesteronu. 12. Zastosowanie według zastrz. 1, znamienne tym, że leczenie lub hamowanie zaburzeń menopauzalnych lub pomenopauzalnych obejmuje ograniczenie plamienia lub krwawienia międzymiesiączkowego, lub osiąganie braku miesiączki u kobiet otrzymujących hormonalną terapię zastępczą. 13. Zastosowanie według zastrz. 12, znamienne tym, że czas ograniczenia plamienia lub krwawienia międzymiesiączkowego, lub osiągania braku miesiączki jest przyspieszony. 14. Zastosowanie według zastrz. 1-13, znamienne tym, że sprzężonymi estrogenami są syntetyczne sprzężone estrogeny, A. 15. Zastosowanie według zastrz. 1-13, znamienne tym, że sprzężonymi estrogenami są sprzężone estrogeny konia, USP. 16. Zastosowanie według zastrz. 1-13, znamienne tym, że dzienna dawka sprzężonych estrogenów wynosi od 0,625 mg do 0,3 mg. 17. Zastosowanie według zastrz. 1-13, znamienne tym, że dzienna dawka sprzężonych estrogenów wynosi od 0,45 mg do 0,3 mg.

14 PL 201 762 B1 18. Zastosowanie według zastrz, 1-13, znamienne tym, że dzienna dawka sprzężonych estrogenów wynosi 0,45 mg. 19. Zastosowanie według zastrz, 1-13, znamienne tym, że dzienna dawka sprzężonych estrogenów wynosi 0,3 mg. 20. Zastosowanie według zastrz. 1-13, znamienne tym, że pakiet farmaceutyczny zawiera stałe dzienne jednostki dawkowania. 21. Zastosowanie według zastrz 1-13, znamienne tym, że pakiet farmaceutyczny zawiera przynajmniej 28 dziennych jednostek dawkowania. 22. Zastosowanie według zastrz 1-13, znamienne tym, że pakiet farmaceutyczny zawiera do 180 dziennych jednostek dawkowania. 23. Zastosowanie według zastrz 1-13, znamienne tym, że pakiet farmaceutyczny zawiera przynajmniej 30 dziennych jednostek dawkowania. 24. Zastosowanie według zastrz 1-13, znamienne tym, że pakiet farmaceutyczny zawiera do 120 dziennych jednostek dawkowania. 25. Zastosowanie według zastrz. 1-13, znamienne tym, że octan medroksyprogesteronu jest mikronizowany. 26. Zastosowanie według zastrz. 1-13, znamienne tym, że dzienna jednostka dawkowania dostarczana jest raz dziennie. 27. Zastosowanie według zastrz. 1-13, znamienne tym, że dzienna jednostka dawkowania dostarczana jest dla podawania doustnego. 28. Zastosowanie według zastrz. 1-13, znamienne tym, że dzienna jednostka dawkowania zawiera 0,45 mg sprzężonych estrogenów konia i 1,5 mg octanu medroksyprogesteronu. 29. Zastosowanie według zastrz. 1-13, znamienne tym, że dzienna jednostka dawkowania zawiera 0,3 mg sprzężonych estrogenów konia i 1,5 mg octanu medroksyprogesteronu. 30. Kompozycja farmaceutyczna do zastosowania w leczeniu zaburzeń menopauzalnych lub pomenopauzalnych u potrzebujących takiego leczenia kobiet okołomenopauzalnych, menopauzalnych i pomenopauzalnych, znamienna tym, że zawiera sprzężone estrogeny, dawkę 1,5 mg octanu medroksyprogesteronu oraz nośnik farmaceutyczny. 31. Farmaceutyczna jednostka dawkowania, znamienna tym, że zawiera sprzężone estrogeny, dawkę 1,5 mg octanu medroksyprogesteronu oraz nośnik farmaceutyczny. 32. Pakiet farmaceutyczny, znamienny tym, że obejmuje dzienne jednostki dawkowania, zawierające kombinację sprzężonych estrogenów i dzienną dawkę 1,5 mg octanu medroksyprogesteronu. 33. Kompozycja, jednostka lub pakiet według zastrz. 30 albo 31 albo 32, znamienne tym, że sprzężonymi estrogenami są sprzężone estrogeny konia, USP. 34. Kompozycja, jednostka lub pakiet według zastrz. 30 albo 31 albo 32, znamienne tym, że sprzężonymi estrogenami są syntetyczne sprzężone estrogeny, A. 35. Kompozycja, jednostka lub pakiet według zastrz. 33 albo 34, znamienne tym, że dawka wynosi od 0,45 mg do 0,30 mg. 36. Kompozycja, jednostka lub pakiet według zastrz. 33 albo 34, znamienne tym, że dawka wynosi 0,45 mg lub 0,30 mg. 37. Kompozycja, jednostka lub pakiet według zastrz. 30 albo 31 albo 32, znamienne tym, że octan medroksyprogesteronu jest mikronizowany. 38. Pakiet farmaceutyczny według zastrz. 32, znamienny tym, że zawiera do 180 stałych jednostek dawkowania. 39. Pakiet farmaceutyczny według zastrz. 38, znamienny tym, że zawiera co najmniej 28 stałych jednostek dawkowania. 40. Pakiet farmaceutyczny według zastrz. 38, znamienny tym, że zawiera co najmniej 30 stałych jednostek dawkowania.

PL 201 762 B1 15 Rysunki

16 PL 201 762 B1

PL 201 762 B1 17

18 PL 201 762 B1 Departament Wydawnictw UP RP Cena 4,00 zł.