AUTOMATYKA 2007 Tom 11 Zeszyt 3 Joanna Grabska-Chrz¹stowska*, Jan Kulpa**, Urszula Rychlik** Zastosowanie sieci neuronowych do predykcji prze ycia w przypadku raka jajnika*** 1. Wprowadzenie Rak jajnika zajmuje drugie miejsce co do czêstoœci wystêpowania wœród nowotworów narz¹du rodnego (po raku szyjki macicy), a powoduje najwiêcej zgonów spoœród nowotworów z³oœliwych narz¹du p³ciowego. Rozpoznanie raka jajnika w jego mo liwie najwczeœniejszym, niezaawansowanym stopniu rozwoju oraz optymalne leczenie w stopniu tzw. wczesnego i póÿnego zaawansowania to jeden z najwa niejszych problemów wspó³czesnej ginekologii. U ponad 70% chorych rozpoznawany jest w II-III-IV stopniach klinicznego zaawansowania. St¹d zaledwie ok. co trzecia chora z zaawansowanym rakiem jajnika prze ywa piêæ lat od chwili rozpoznania choroby. Kiedy guz zostaje wykryty w I stopniu klinicznego zaawansowania i odpowiednio leczony 80% kobiet ma szansê prze ycia 5 lat i wiêcej. Celem niniejszej publikacji jest stwierdzenie, w jakim stopniu na podstawie wstêpnych badañ wykonanych po interwencji chirurgicznej mo na przewidzieæ, które pacjentki mog¹ nie prze yæ dwóch lat (24 miesiêcy), licz¹c od daty pierwszej operacji. Taka wiedza jest niezbêdna do podjêcia decyzji o dodatkowym leczeniu po obowi¹zkowym I rzucie chemioterapii (6 seriach). Z kolei pacjentki maj¹ce pewnoœæ prze ycia wystarczy monitorowaæ i nie obci¹ aæ dodatkowym bardzo inwazyjnym leczeniem. Badaniami objêto 156 pacjentek Centrum Onkologii w Krakowie. Brano pod uwagê parametry krwi przed i po chemioterapii. Do wstêpnych badañ krwi (HB, RBC, HCT i MVC) dochodzi³ parametr uzyskany w klasyfikacji FIGO, a do koñcowych wyników krwi po leczeniu kodowany parametr oceny klinicznej. Obliczenia wykonano za pomoc¹ pakietu Statistica Neural Networks. Uzyskane wyniki w znacz¹cym stopniu poprawi³y jakoœæ prognozy w stosunku do prostej statystyki oceniaj¹cej prze ycie albo na podstawie parametru FIGO (International * Katedra Automatyki, Akademia Górniczo-Hutnicza w Krakowie; asior@agh.edu.pl ** Zak³ad Analityki i Biochemii Klinicznej, Centrum Onkologii, Instytut im. M. Sk³odowskiej Curie Oddzia³ w Krakowie *** Pracê sfinansowano z funduszu badañ w³asnych (umowa AGH nr 10.10.120.39) 345
346 Joanna Grabska-Chrz¹stowska, Jan Kulpa, Urszula Rychlik Federation of Gynecology and Obstetrics), albo na podstawie oceny klinicznej po leczeniu. Dodatkowo, otrzymane rezultaty daj¹ szansê wykorzystania dwóch otrzymanych sieci do stworzenia systemu oceniaj¹cego prze ycie. Po³¹czenie w jedn¹ ca³oœæ informacji z wstêpnego i koñcowego badania mog³oby przynieœæ jeszcze wiêksz¹ pewnoœæ predykcji prze ycia pacjentek [1]. 2. Opis przeprowadzonych badañ medycznych W przypadku stwierdzenia raka jajnika w pierwszej kolejnoœci wykonuje siê zabieg chirurgiczny, maj¹cy na celu usuniêcie guza lub jego czêœci oraz dokonanie oceny œródoperacyjnej. W celu oceny klinicznego stopnia zaawansowania nowotworów z³oœliwych opracowano klasyfikacjê kliniczn¹ (FIGO w 1986 r.) [2]. Federacja FIGO wprowadzi³a 4 g³ówne stopnie zaawansowania nowotworów: I guz ograniczony do jajników; II guz jednego lub obu jajników z zajêciem miednicy mniejszej; III guz jednego lub obu jajników z przerzutami; IV guz jednego lub obu jajników z odleg³ymi przerzutami. W ka dej z trzech pierwszych grup rozró nia siê po trzy podgrupy a, b i c. Grupa IV jest wewnêtrznie nierozró nialna. W dalszej czêœci artyku³u stopnie zaawansowania w powy szej klasyfikacji bêd¹ wzmiankowane jako parametry FIGO. Standardowo po interwencji chirurgicznej bez wzglêdu na uzyskany parametr FIGO przeprowadza siê leczenie chemioterapi¹ tzw. I rzutu, który obejmuje szeœæ serii leczenia (co dwa tygodnie). Po zakoñczeniu leczenia na podstawie badania obrazowego (CT, USG lub NMR) [2] i badania palpacyjnego dokonuje siê tzw. oceny klinicznej w klasyfikacji wed³ug WHO, tj. Œwiatowej Organizacji Zdrowia. Ocena kliniczna ogranicza siê do 4 g³ównych klas: CR (Complete Response) ca³kowita odpowiedÿ na leczenie; PR (Partial Response) czêœciowa odpowiedÿ na leczenie; NC (no change) stabilizacja choroby PD (Progressive Disease) progres choroby W ka dym momencie leczenia (po operacji, a przed leczeniem chemioterapi¹, po ka - dym rzucie chemioterapii i po jej zakoñczeniu) wykonuje siê analizy krwi, z czego naistotniejsze wed³ug klinicystów s¹ badania: HB iloœæ hemoglobiny; RBC iloœæ czerwonych krwinek; HCT hematokryt; MCV œrednia objêtoœæ krwinki czerwonej. Wszystkie przedstawione rezultaty eksperymentów przeprowadzono na podstawie wyników 156 pacjentek Centrum Onkologii w Krakowie.
Zastosowanie sieci neuronowych do predykcji prze ycia w przypadku raka jajnika 347 3. Opis mo liwoœci oferowanych przez prost¹ analizê statystyczn¹ 3.1. Sposób przedstawienia wyników W zastosowaniach medycznych zazwyczaj wyniki przedstawia siê w formie tabeli 2 2 (tab. 1), w której wpisuje siê liczbê pacjentów odpowiadaj¹cej jednemu z czterech wymienionych w opisie tabeli przypadków. Tabela 1 Sposób przedstawienia wyników predykcji prze ycia dla wybranej metody a * c *** b ** d **** * a liczba przypadków 24-miesiêcznego prze ycia klasyfikowanych poprawnie przez sieæ przypadki prawdziwie ujemne; ** b liczba przypadków 24-miesiêcznego prze ycia klasyfikowanych przez sieæ nieprawid³owo fa³szywie ujemne; *** c liczba przypadków prze ycia mniejszego ni 24 miesi¹ce klasyfikowanych przez sieæ nieprawid³owo fa³szywie dodatnie; **** d liczba przypadków prze ycia mniejszego ni 24 miesi¹ce klasyfikowanych poprawnie przez sieæ prawdziwie dodatnie. Jakoœæ rozpoznania, czyli liczbê poprawnych przewidywañ oblicza siê za pomoc¹ nastêpuj¹cego wzoru: liczba poprawnych przewidywañ = ( a+ d) 100% (1) Oprócz jakoœci predykcji wprowadza siê tak e dwa parametry statystyczne charakteryzuj¹ce wartoœæ diagnostyczn¹ zaproponowanego testu. Zdolnoœæ testu do przewidywania prze ycia przez pacjentów pewnego okresu czasu nazywamy czu³oœci¹ metody, a umiejêtnoœæ testu wykrycia osób, które nie prze yj¹ tego okresu czasu, jej swoistoœci¹. Wartoœci parametrów czu³oœci i swoistoœci oblicza siê wed³ug nastêpuj¹cych wzorów: d czu³oœæ = 100% (2) d + b a swoistoœæ = 100% (3) a+ c
348 Joanna Grabska-Chrz¹stowska, Jan Kulpa, Urszula Rychlik 3.2. Wyniki statystyczne dla dwóch metod Zak³adaj¹c, e wstêpne badanie kliniczne oceniane w skali FIGO stanowi podstawê prognozy 24-miesiêcznego prze ycia i przyjmuj¹c a priori, e przypadki IA, IB, IC, IIA, IIB oraz IIC oznaczaj¹ pewnoœæ prze ycia, a pozosta³e przypadki IIIA, IIIB, IIIC i IV rokuj¹ niepomyœlnie, mo na stwierdziæ, e jakoœæ takiego wstêpnego prognozowania (po zabiegu a przed leczeniem) wynosi 71,8%. Tabela 2 Wyniki statystyczne na podstawie klasyfikacji FIGO STATYSTYKA * STATYSTYKA 56 32 12 56 * Jakoœæ prognozy 71,8%. Szczegó³owy rozk³ad poprawnych i niepoprawnych przewidywañ przedstawiono w tabeli 2. Na podstawie wyników w tabeli 3 mo na stwierdziæ, e w grupie ocenianych pacjentek statystyczne wyliczenie zawiod³o przy przewidywaniu prze ycia 44 kobiet, z czego 12, mimo dobrej kategorii w skali FIGO, nie prze y³o 2 lat. Tabela 3 Wyniki statystyczne na podstawie oceny klinicznej * 67 21 16 52 * Jakoœæ prognozy 76,3%. Po leczeniu za pomoc¹ standardowej chemioterapii (I rzutu) dokonuje siê oceny klinicznej (g³ównie na podstawie badania obrazowego i palpacyjnego). Je eli za³o ymy, e ocena CR (ca³kowita remisja) jest podstaw¹ optymistycznej prognozy, a pozosta³e PR (czêœciowa remisja), NC (stabilizacja) i PD (postêp choroby) oznaczaj¹ brak 24-miesiêcznego prze ycia, to takie przewidywanie sprawdza siê w 76,3% przypadków (tab. 3). W tym przypadku liczba pacjentek niepoprawnie zakwalifikowanych do danej grupy wynosi 37, w tym
Zastosowanie sieci neuronowych do predykcji prze ycia w przypadku raka jajnika 349 a 16 (wiêcej ni poprzednio) nale y do grupy wyników fa³szywie ujemnych tzn. mimo dobrych rokowañ pacjentki zmar³y przed up³ywem 2 lat. Natomiast liczba przypadków fa³szywie dodatnich znacznie spad³a (do 21). Przy zastosowaniu jakiegokolwiek innego narzêdzia prognozowania, w tym przypadku sieci neuronowych, interesuj¹ce s¹ tylko wyniki powy ej wartoœci oferowanych przez prost¹ statystykê. 4. Wyniki otrzymane za pomoc¹ sieci neuronowych 4.1. Rezultaty na podstawie wstêpnych danych o pacjentkach Sieci neuronowe, jak wskazuj¹ liczne publikacje [3], bardzo dobrze sprawdzaj¹ siê w zadaniach predykcji. Pakiet programu Statistica oferuje szereg narzêdzi u³atwiaj¹cych uczenie wielu sieci o ró nych strukturach i oceny ich jakoœci. Uczenie jest prowadzone w oparciu o zbiór ucz¹cy, zatrzymywane w zale noœci od wyników obliczonych dla zbioru walidacyjnego a weryfikowane w oparciu o dane testowe. W przypadku 156 wektorów ucz¹cych podzia³ zbioru na ucz¹cy, walidacyjny i testowy wynosi odpowiednio 78, 39 i 39 przypadków. Jako dane do sieci neuronowej wprowadzono parametr FIGO (kodowany liczbami od 0 do 9) oraz pocz¹tkowe wyniki badania krwi (HB, RBC, HCT, MCV). Na jedynym wyjœciu sieci oczekiwano odpowiedzi binarnej: 0 prognoza pomyœlna (prze ycie 24 miesiêcy), 1 prognoza niepomyœlna. Najlepsze wyniki otrzymano dla struktury o 13 neuronach w pierwszej warstwie ukrytej i 6 neuronach w drugiej. W trakcie uczenia sieci (dobór liczby wejœæ sieci przy pomocy algorytmu genetycznego) optymaln¹ okaza³a siê grupa tylko czterech parametrów wejœciowych (FIGO, HB, HCT i MCV). Parametr RBC zwiêksza³ rozmiar sieci nie wprowadzaj¹c dodatkowej informacji. Wyniki dla sieci 4 16 6 1 przedstawiono w tabeli 4. Standardowo przy jednym wyjœciu sieci wprowadza siê konwencjê, e liczby mniejsze lub równe 0,5 traktuje siê jako wynik równy zero, a liczby wiêksze od 0,5 jako 1. Taki próg interpretacji wyników nie zawsze jest idealny w stosunku do jakoœci sieci. Zmiana progu zmienia liczby prognoz fa³szywie ujemnych kosztem fa³szywie dodatnich a ich suma niekoniecznie pozostaje taka sama, zmieniaj¹c ogólny wynik jakoœci predykcji. W kolejnych tabelach (tab. 5 i 6) pokazano zmianê struktury wyników dla dwóch ró nych progów 0,6 i 0,45. Taka manipulacja interpretacj¹ wyników mo e byæ korzystna, gdy próbujemy za wszelk¹ cenê zmniejszyæ jedn¹ z grup przypadków fa³szywie diagnozowanych przez test (np. przypadki fa³szywie ujemne). Czêsto oczekujemy polepszenia parametru swoistoœci sieci nawet kosztem jego czu³oœci. Na podstawie wyników w tabeli 6 mo na stwierdziæ, e zmniejszy³a siê liczba przypadków fa³szywie dodatnich kosztem fa³szywie ujemnych i kosztem ogólnej jakoœci sieci. Analizuj¹c wartoœci liczbowe w tabeli 6 zauwa amy, e zmniejszy³a siê liczba przypadków fa³szywie ujemnych (w stosunku do wyników sieci o progu 0,5) niewielkim kosztem przypadków po przek¹tnej tabeli, st¹d znakomity wynik jakoœci predykcji czyli 78,8% przy wysokiej swoistoœci (89,7%) i przyzwoitej czu³oœci testu (70,5%). Porównanie wszystkich przedstawionych sieci przedstawiono w rozdziale 5 w tabelach 10 i 11.
350 Joanna Grabska-Chrz¹stowska, Jan Kulpa, Urszula Rychlik Tabela 4 Wyniki sieci neuronowej na podstawie wstêpnych danych próg 0,5 * 64 24 12 56 * Jakoœæ wstêpnego prognozowania: 76,9%. Tabela 5 Wyniki sieci neuronowej na podstawie wstêpnych danych próg 0,6 * 70 18 26 43 * Jakoœæ wstêpnego prognozowania: 71,8%. Tabela 6 Wyniki sieci neuronowej na podstawie wstêpnych danych próg 0,45 * 62 26 7 61 * Jakoœæ wstêpnego prognozowania: 78,8%. 4.2. Rezultaty sieci na podstawie wyników po leczeniu Przy przewidywaniu 24-miesiêcznego prze ycia pacjentek z rakiem jajnika nie musimy ograniczaæ siê do wstêpnych wyników badañ, które otrzymujemy przed rozpoczêciem leczenia, gdy w ka dym przypadku stosujemy standardowa chemioterapiê czyli szeœæ serii tzw. I rzutu chemii.
Zastosowanie sieci neuronowych do predykcji prze ycia w przypadku raka jajnika 351 Równie wyniki pacjentek zebrane po zakoñczeniu wstêpnego leczenia mog¹ wp³ywaæ na jego dalszy przebieg. St¹d kolejne próby znalezienia najlepszej sieci neuronowej do predykcji 24-miesiêcznego prze ycia na podstawie ocena kliniczny i koñcowych parametrów krwi po chemioterapii I rzutu (HB, RBC, HCT, MCV). Wyniki najlepszej otrzymanej sieci o strukturze 5 13 8 1 przedstawiono w tabeli 7. Wynik jakoœci predykcji przekracza rezultat otrzymany przy zastosowaniu prostej statystyki (76,3%). Tabela 7 Wyniki sieci neuronowych na podstawie wyników po zakoñczeniu leczenia próg 0,5 * 75 13 18 50 * Jakoœæ wstêpnego prognozowania po zakoñczeniu leczenia (I rzutu chemioterapii): 80,1%. Próba zmiany progu z 0,5 na wartoœæ 0,4 (tab. 8) nie polepszy³a jakoœci sieci, ale zrównowa y³a czu³oœæ testu z jego swoistoœci¹ (zmniejszenie ró nic miêdzy liczb¹ przypadków fa³szywie dodatnich i fa³szywie ujemnych). Tabela 8 Wyniki sieci neuronowych na podstawie wyników po zakoñczeniu leczenia próg 0,4 * 71 17 14 54 * Jakoœæ wstêpnego prognozowania po zakoñczeniu leczenia (I rzutu chemioterapii): 80,1%. Ciekawy wynik otrzymano dla progu 0,7 (tab. 9). Do 82,1% zwiêkszy³a siê jakoœæ prognozy, a czu³oœæ wzros³a gwa³townie, niestety kosztem swoistoœci (tylko 6 przypadków Ÿle zakwalifikowanych w grupie pierwszej, ale a 22 b³êdne prognozy w grupie drugiej).
352 Joanna Grabska-Chrz¹stowska, Jan Kulpa, Urszula Rychlik Tabela 9 Wyniki sieci neuronowych na podstawie wyników po zakoñczeniu leczenia próg 0,7 * 82 6 22 46 * Jakoœæ prognozowania po zakoñczeniu leczenia (I rzutu chemioterapii): 82,1%. 5. Porównanie wyników Aby móc porównaæ wszystkie sieci i zanalizowaæ ich wyniki, wszystkie wa ne wskaÿniki jakoœci przedstawiono w tabelach 10 i 11. Dla wstêpnych wyników badañ za pomoc¹ sieci neuronowych otrzymano znacznie lepsze wyniki ni wynikaj¹ce z prostego testu statystycznego dodatkowo a 11 ze 156 pacjentek zosta³o poprawniej sklasyfikowanych do jednej z dwóch grup. Oznacza to, oprócz niew¹tpliwego sukcesu, równie i to, e wyniki krwi w pewnym stopniu determinuj¹ mo liwoœæ prze ycia 24 miesiêcy od operacji. Tabela 10 Wyniki jakoœci poszczególnych metod na podstawie wstêpnych badañ Liczba prawid³owych prognoz [%] Czu³oœæ metody [%] Swoistoœæ metody [%] Statystyka na podstawie FIGO 71,8 63,6 82,4 Sieæ z progiem 0,5 76,9 72,7 82,4 Sieæ z progiem 0,45 78,8 70,5 89,7 Sieæ z progiem 0,4 76,9 63,6 94,1 Tabela 11 Wyniki jakoœci poszczególnych metod na podstawie badañ po zakoñczeniu leczenia Liczba prawid³owych prognoz [%] Czu³oœæ metody [%] Swoistoœæ metody [%] Statystyka na podstawie oceny klinicznej 73,8 76,1 76,5 Sieæ z progiem 0,5 80,1 85,2 73,5 Sieæ z progiem 0,4 80,1 80,7 79,4 Sieæ z progiem 0,7 82,1 93,2 67,6
Zastosowanie sieci neuronowych do predykcji prze ycia w przypadku raka jajnika 353 W przypadku analizy sieci neuronowych dla koñcowych wyników po zakoñczeniu chemioterapii to dla sieci o najlepszej jakoœci rozpoznania (próg 0,7) otrzymujemy poprawê przewidywañ w stosunku do 12 kobiet, a dla sieci bardziej zrównowa onej w stosunku do wiarygodnoœci testu, o 10 pacjentek. 6. Wnioski W pracy przedstawiono udan¹ próbê zastosowania sieci neuronowej do predykcji 24-miesiêcznego prze ycia wœród pacjentek objêtych leczeniem onkologicznym po przebyciu operacji zwi¹zanej z rozpoznaniem raka jajnika. W obu omówionych przypadkach wykorzystania wstêpnych wyników badañ i wyników po zakoñczeniu leczenia chemioterapi¹ I rzutu otrzymano lepsze wyniki ni wynikaj¹ce z prostej statystyki czy to ³¹cz¹cej parametr FIGO czy ocenê kliniczn¹ z 2-letnim prze yciem. Dodatkowo z wyników dla poszczególnych sieci mo na mieæ nadziejê na uzyskanie jeszcze lepszej prognozy na podstawie zespo³u sieci wykorzystuj¹cego oba rodzaje dostêpnej informacji równoczeœnie. Manipulacja wartoœci¹ progu interpretacji wyników dla ka dej z sieci wchodz¹cej w sk³ad takiego zespo³u mog³aby prowadziæ do zwiêkszonej jakoœci predykcji. Literatura [1] Grabska-Chrz¹stowska J.W., Tomalak W.: Zastosowanie neuronowego systemu wnioskuj¹cego do klasyfikacji wyników badania spirometrycznego. Materia³y konferencyjne Sztuczna Inteligencja w In ynierii Biomedycznej, Kraków 2004 [2] Markowska J.: Rak jajnika. Warszawa, Springer PWN 1997 [3] Tadeusiewicz R.: Sieci neuronowe. Warszawa, PWN 1993