Zakażenia HCV w Polsce skala problemu, rozpowszechnienie, możliwości terapii Robert Flisiak Klinika Chorób Zakaźnych i Hepatologii Uniwersytetu Medycznego w Białymstoku Warszawa, 11 październik 2012
6000 5000 Zakażenia HBV i HCV w Polsce nowe zachorowania rocznie, w latach 1997-2011 wg. EPIMELD (PZH) HCV HBV 4000 3000 2000 1000 0 http://www.pzh.gov.pl
Polska Grupa Ekspertów HCV (2010) Występowanie anty-hcv HCV RNA wśród pacjentów i personelu zakładów opieki zdrowotnej, nie realizujących programów terapii wirusowych zapaleń wątroby wszyscy zbadani anty-hcv 26 057 230 730 000 000 anty-hcv (+) anty-hcv (+) 496 31% HCV RNA (+) 1,9% Flisiak R i wsp. Eur J Gastroenterol Hepatol 2011; 23: 1213-1217
Występowanie zakażenia HCV wśród pacjentów i personelu zakładów opieki zdrowotnej nie realizujących programów terapii wirusowych zapaleń wątroby anty-hcv(+) 4,0 3,28 3,0 1,94 2,00 2,0 1,26 0,98 1,0 0,0 Entire population Multispecialistic Hospitals Military Health Care Specialistic outpatients GP out-patients HCV RNA (+) wśród anty-hcv(+) 80 60 40 20 31,2 26,0 42,9 65,7 37,5 0 Entire population Multispecialistic Hospitals Military Health Care Specialistic outpatients GP out-patients Flisiak R i wsp. Eur J Gastroenterol Hepatol 2011; 23: 1213-1217
Czynniki ryzyka obecności anty-hcv analiza wieloczynnikowa Flisiak R i wsp. Eur J Gastroenterol Hepatol 2011; 23: 1213-1217
Wystepowanie anty-hcv w polskich badaniach epidemiologicznych n=2 561 n=143 n=1 069 n=26 057 n=4 824 anty-hcv(+), %
Genotypy HCV w Polsce (n=12 324) 13 5 2 G1 G2 G3 G4 80 G6 mieszane Panasiuk A i wsp. XVII Warsztaty Hepatologiczne, Ryn, 2012
% 90 Genotypy HCV w populacji polskiej w latach 2003-2012 G1 G3 G4 80 70 60 50 40 30 20 10 0 rok2003-04 2005-2006 2007-2008 2009-2010 2011-2012 Łapiński TW i wsp. Konferencja PTH, Białystok, 2012
Miejsce polimorficzne (SNP) - rs12979860 (IL28B) Duke wpływ genotypów CC, CT lub TT na skuteczność leczenia (SVR) Ge D i wsp. Nature 2009; 461: 399
Genotypy Duke (rs12979860) u polskich pacjentów Ośrodek* Ogółem CC (%) CT (%) TT (%) Bydgoszcz 293 78 (26,6%) 166 (56,7%) 49 (16,7%) Kraków 260 78 (30%) 122 (46,9%) 60 (23,1%) Białystok 165 49 (29,7%) 83 (50,3%) 33 (20%) Łódź 140 54 (38,6%) 69 (49,3%) 17 (12,1%) Szczecin 157 50 (31,8%) 85 (54,2%) 22 (14%) Razem: 1015 309 (30%) 525 (52%) 181 (18%) Halota W. i wsp. XVII Warsztaty Hepatologiczne, Ryn, 2012
Następstwa zakażenia HCV niewydolność wątroby (2-5% / rok) ~70% 20-30% 2-4% / rok
Davis GL, Alter MJ, i wsp. Gastroenterology 2010 Marskość i rak pierwotny wątroby narastający trend w USA Kohortowy model historii naturalnej zakażenia HCV
Śmiertelność z powodu HCV przekroczyła częstość śmiertelności zależnej od zakażenia HIV w USA Koszty leczenia 5000 zakażonych HIV 250 mln PLN w Polsce Koszty leczenia 4000 zakażonych HCV 100 mln PLN w Polsce Ly KN, Xing J, Klevens M, Jiles RB, Ward JW, Holberg SD. The Growing Burden of Mortality from Viral Hepatitis in the United States. Presented at IDSA 2011
Wpływ skutecznego leczenia zakażenia HCV (PegIFNα2/RBV) na śmiertelność 21 863 treated with PegIFNa/RBV from Veterans Affairs Clinical Case Registry (USA) Mean follow-up: 3.7 years Deaths: All=1535, G1=1119, G2=220, G3=196 P<0,0001 P<0,0001 P<0,0001 [%] Backus L et al. AASLD 2010, 213
Wpływ leczenia PegIFNα2+RBV na ryzyko rozwoju HCC (przedłużenie badania HALT-C) [%] ns ns Lok A et al. AASLD 2010, 214
Wpływ leczenia PegIFNα2+RBV na ryzyko rozwoju HCC [%] (przedłużenie badania HALT-C) [%] P=0,26 ns P=0,01 ns ns Lok A et al. AASLD 2010, 214
Zmiana skuteczności terapii zakażeń HCV maksymalne SVR osiągane w badaniach klinicznych 100 80 SVR (%) 60 40 20 2 7% IFN 1 16 28% IFN + RBV 1 42 54% Peg-IFN + RBV 2 4 0 1990 2000 2010 2020 IFN: interferon; RBV: ribavirin Peg-IFN: peginterferon DAA: direct-acting antiviral SVR: sustained virologic response 1. McHutchison JG, et al. N Engl J Med 1998;339:1485 92; 2. Fried M, et al. N Engl J Med 2002;347:975 82 3. Manns MP, et al. Lancet 2001;358:958 65; 4. Hadziyannis SJ, et al. Ann Intern Med 2004;140:346 55
Zmiana skuteczności terapii zakażeń HCV maksymalne SVR osiągane w badaniach klinicznych 100 80 59 75% SVR (%) 60 40 20 2 7% IFN 1 16 28% IFN + RBV 1 42 54% Peg-IFN + RBV 2 4 DAA + Peg-IFN + RBV 5 8 0 1990 2000 2010 2020 IFN: interferon; RBV: ribavirin Peg-IFN: peginterferon DAA: direct-acting antiviral SVR: sustained virologic response 1. McHutchison JG, et al. N Engl J Med 1998;339:1485 92; 2. Fried M, et al. N Engl J Med 2002;347:975 82 3. Manns MP, et al. Lancet 2001;358:958 65; 4. Hadziyannis SJ, et al. Ann Intern Med 2004;140:346 55 5. Jacobson IM, et al. Hepatology 2010;52(Suppl):427A; 6. Sherman KE, et al. Hepatology 2010;52(Suppl.):401A 7. Poordad F, et al. Hepatology 2010;52(Suppl.):402A; 8. Foster GR, et al. Hepatol Int 2011;5(Suppl.1):14;
Poprawa skuteczności leczenia (SVR) u chorych uprzednio nie leczonych TELAPREWIR (ADVANCE & ILLUMINATE) 72-75 wzrost o 75% BOCEPREWIR (SPRINT-2) SVR [%] : 28-31% SVR [%] : 27-28% PR48 158/361 T12PR 659/903 PR48 137/363 BOC44/PR48 lub BOC RGT 475/734 Jacobson IM, et al. Hepatology 2010;52(Suppl.):427A; Sherman KE, et al. CROI 2011. Abstract 957 Poordad F, et al. NEJM, 364: 1191-1206.
Poprawa skuteczności u chorych z uprzednim niepowodzeniem leczenia (Boceprewir + PR) 100 p < 0,0001 p <0,0001 SVR [%] 80 60 40 20 wzrost 3 x 21 59 66 0 48 P/R BOC RGT BOC/PR48 Poordad F et al. N Engl J Med 2011;364:1195-1206. Bacon BR et al. N Engl J Med 2011;364:1207-1217.
Poprawa skuteczności u chorych z uprzednim niepowodzeniem leczenia (Telaprewir + PR) Nawrót po poprzednim leczeniu PegIFN/RBV Brak odpowiedzi na poprzednie leczenie PegIFN/RBV * * SVR (%) 3,7 x * * 4,6 x T12/ PR48 LI T12/ PR48 Pbo/ PR48 T12/ PR48 LI T12/ PR48 Pbo/ PR48 n/n= 121/145 124/141 16/68 50/121 51/123 6/64 Zeuzem S et al. N Engl J Med 2011; 364: 2417-28. *p<0.001 vs Pbo/PR48
Poprawa skuteczności leczenia u chorych z zaawansowanym włóknieniem i czarnoskórych (Telaprewir) SVR % 100 90 80 70 60 50 T12 PR PR 62 62 40 30 20 10 0 45 73 F3/F4 33 24 73 16 26 7 28 czarni 25 Jacobson IM et al. AASLD 2010: 211.
Terapia trójlekowa szczególnie przydatna u trudnych w leczeniu chorych z genotypem CT i TT Duke Badanie przeprowadzone na 653 z 1048 (62%) próbek pacjentów z badania SPRINT-2 SVR (%) wzrost o >2 x 100 CC CT TT 78 82 80 80 71 65 55 59 60 40 28 27 20 0 PR48 BOC RGT BOC44/ PR48 PR48 BOC RGT BOC44/ PR48 PR48 BOC RGT BOC44/ PR48 n/n= 50/64 63/77 44/55 33/116 67/103 82/115 10/37 23/42 26/44 Poordad F, et al. J Hepatol 2011;54(Suppl.):S6
Zakażenia 2011, 6 Standardowym leczeniem zakażenia genotypem 1 HCV osób dorosłych jest terapia trójlekowa z zastosowaniem PegIFN alfa i RBV oraz inhibitora proteazy (BOC lub TVR). Zakażenia innymi genotypami HCV u dorosłych i wszystkimi genotypami HCV u dzieci (po ukończeniu 3 roku życia) leczymy rutynowo terapią dwulekową PegIFN alfa i RBV.
Zmiana skuteczności terapii zakażeń HCV maksymalne SVR osiągane w badaniach klinicznych 100 90 100% SVR (%) 80 60 40 20 2 7% IFN 1 16 28% IFN + RBV 1 42 54% Peg-IFN + RBV 2 4 59 75% DAA + Peg-IFN + RBV 5 8 0 1990 2000 2010 2020 DAA + DAA lub DAA + RBV 9-10 IFN: interferon; RBV: ribavirin Peg-IFN: peginterferon DAA: direct-acting antiviral SVR: sustained virologic response 1. McHutchison JG, et al. N Engl J Med 1998;339:1485 92; 2. Fried M, et al. N Engl J Med 2002;347:975 82 3. Manns MP, et al. Lancet 2001;358:958 65; 4. Hadziyannis SJ, et al. Ann Intern Med 2004;140:346 55 5. Jacobson IM, et al. Hepatology 2010;52(Suppl):427A; 6. Sherman KE, et al. Hepatology 2010;52(Suppl.):401A 7. Poordad F, et al. Hepatology 2010;52(Suppl.):402A; 8. Foster GR, et al. Hepatol Int 2011;5(Suppl.1):14; 9. Gane E et al. AASLD 2011, 10. Sulkowski M et al. EASL 2012
Przyszłe możliwości terapii zakażeń HCV DAA Cel: białka wirusowe HTA Cel: białka człowieka niezbędne do replikacji HCV NS3-i NS5B-i NS5A-i Cyp-i Immunomodulators Boceprevir Telaprevir Simeprevir (TMC435) BI 201335 GS-9256 GS-9451 Sofosbuvir (GS-7977) RG7128 BI 207127 VX-222 Daclatasvir (BMS-790052) ACH-2928 GS-5885 Alisporivir SCY635 PegIFNλ IMO-2125 (agonista TLR) Note: List is not exhaustive DAA=direct-acting antiviral; HTA=host-targeting antiviral; TLR=toll-like receptor; MoA=mechanism of action Kronenberger B and Zeuzem S. Ann Hepat 2009;8:103 112
Simeprevir (TMC435) + PegIFNα2a + RBV faza 2b (PILLAR study) Virologic response (%) TMC435 75 mg 12W P/R (n=78) TMC435 75 mg 24W P/R (n=75) TMC435 150 mg 12W P/R (n=77) TMC435 150 mg 24W P/R (n=79) Pbo/P/R (n=77) HCV RNA <25 IU/mL undetectable: week 4 (RVR) week 12 (cevr) EOT SVR Fried MW et al. AASLD 2011 cevr, complete early virologic response; ITT, intent-to-treat; Pbo, placebo; P/R, peginterferon α-2a + ribavirin; RVR, rapid virologic response; W, weeks
PegIFNα2a +/- RBV +/- Alisporivir (ALV) faza 2a i 2b, genotyp 1 HCV PegIFNα2a +/- ALV PegIFNα2a + RBV +/- ALV PegIFNa2a + ALV 100% ALV PegIFNa2a 90% 80% 70% 76% 69% Peg SVR 60% 50% 55% 53% 40% 30% 20% Peg+ALV 10% Skuteczność PegIFNα2a jest podwojona przez dodanie ALV nawet bez RBV. Flisiak R et al. Hepatology 2009; 49: 1460-8. Flisiak R et al. EASL, Berlin 2011, #190 0% PR PegIFNa2a/RBV 48 tyg. 48 wks. 39/73 ALV PegIFNa2a/RBV PR+ALV 48 tyg 48 wks. 54/72 ALV PegIFNa2a/RBV PR+ALV RGT 49/71 ALV PegIFNa2a/RBV PR+ALV 24 tyg. 24 wks. 34/72 Trójlekowa terapia z ALV skraca czas leczenia o połowę 48 tyg.leczenie trójlekowe z ALV poprawia znacząco skuteczność
Daclatasvir + Sofosbuwir Blisko 100% skuteczność i pangenetyczność Faza 2a, dotychczas nie leczeni, Genotypy 1, 2 i 3 HCV Genotype 1a/1b Sulkowski M et al. EASL 2012: 1422 (19 Apr 2012) Patients Achieving Endpoint (%) 100 N = 80 60 40 20 0 81 31 mitt analysis, bars not reaching 100% after Week 4 reflect missing values a 1 patient required addition of peg-alfa/rbv (treatment intensification), 1 patient with relapse at posttreatment Week 4 b 2 patients lost to follow-up (following Week 12 and 24 visits) PT, posttreatment 86 86 29 29 100 100 100 HCV Genotype 2/3 SVR 4 88 93 88 79 64 88 93 87 16 14 14 16 14 14 16 14 14 16 14 14 16 14 14 Week 2 Week 4 Week 12 Week 24 PT Wk 4 (EOT) 93 94 100 86 88 a 100 86 b % < LLOQ Group B Group D Group F 93 93 86 88 100 79 % < LLOD Solid: < LOD Hatched: < LLOQ and detectable
Przyszłe możliwości terapii zakażeń HCV PegIFNλ Daclatasvir Alisporivir Sofosbuwir Simeprevir BOC i TVR 2011 2012 2013 2014 2015 2016 badania3 fazy FDA i EMA dostęp UE dostęp Polska
Podsumowanie 1. Leczenie zakażenia HCV jest konieczne u blisko 230 tys. Polaków. 2. Terapia jest jedyną skuteczną formą zapobiegania marskości i rakowi pierwotnemu wątroby. 3. Terapia dwulekowa u zakażonych genotypem 1 HCV zapewnia skuteczność u 40-50% chorych, trójlekowa z inhibitorami proteazy pierwszej generacji podnosi ten wskaźnik do 75%, a znajdujące się w końcowej fazie badań nowe leki mogą zbliżyć nas do poziomu 100%. 4. Aby skutecznie leczyć należy najpierw zdiagnozować.
ROSJA G1 57% G2 8% G3 35% G4 0 NIEMCY G1 62% G2 28% G3 7% G4 3% G1 80% G2 0,1% G3 13% G4 5% Inne 2% CZECHY G1 79% G2 1% G3 20% G4 0 SŁOWACJA G1 90% G2 1% G3 7% G4 2%