Metody diagnozowania i chirurgicznego leczenia martwiczego zapalenia trzustki. Ciężką postać ostrego zapalenia trzustki stwierdza się u 15-20% chorych. Śmiertelność w przypadku martwiczego zapalenia trzustki jest wysoka i waha się od 14% do 25% i zwiększa się, gry dojdzie do zakażenia jałowej martwicy miąższu. Najlepszym czynnikiem prognostycznym ciężkości przebiegu OZT wydaje się być białko C-reaktywne. Powszechnie polecaną metodą leczenia chirurgicznego martwiczego zapalenia trzustki jest nekrosektomia. Rozwój medycyny przyczynił się do powstania nowych, mniej inwazyjnych metod operacyjnych. Zaleca, aby w przypadku martwiczego zapalenia trzustki z zakażoną martwicą jej miąższu, nekrosektomię wykonać między 15. a 28. dniem od początku wystąpienia objawów choroby, nawet w sytuacji, gdy OZT powikłane jest niewydolnością wielonarządową. Ostre zapalenie trzustki (OZT) jest ostrym procesem zapalnym obejmującym trzustkę, a w miarę jego rozwoju jej sąsiedztwo i sąsiednie narządy, spowodowanym przedwczesną aktywacją proenzymów trzustkowych.[1] Ostre zapalenie trzustki jest chorobą o różnym przebiegu, dlatego zgodnie z klasyfikacją z Atlanty z 1992 r. wyróżnić można dwie postacie OZT: łagodną i ciężką.[2] Na podstawie morfologii, OZT jest klasyfikowane jako obrzękłe śródmiąższowe oraz martwicze zapalenie trzustki.[3] Łagodna, obrzękowa postać zapalenia trzustki stanowi 80-85% wszystkich przypadków OZT. Remisję u tych pacjentów można osiągnąć bez stosowania szczególnie specjalistycznego leczenia.[3] Śmiertelność wśród pacjentów z łagodną postacią OZT jest mniejsza niż 3% i zazwyczaj jest skutkiem opornej na leczenie niewydolności narządowej u pacjentów z chorobami towarzyszącymi.[4] Ciężką postać OZT stwierdza się u 15-20% chorych, u których część trzustki i otaczających tkanek ulegają martwicy.[3] Śmiertelność w przypadku martwiczego zapalenia trzustki jest wysoka i waha się od 14% do 25%.[5] Martwicę miąższu trzustki przypisuje się nieprawidłowej aktywacji trypsynogenu do trypsyny, która jest odpowiedzialna za stopniowe uszkadzanie trzustki, czego rezultatem jest martwica komórek pęcherzykowych, wysp trzustkowych, tkanki śródmiąższowej oraz martwiczego zapalenia naczyń.[6] W początkowym okresie stanu zapalnego, martwica trzustki jest jałowa, jednakże w 40-70% przypadków może ulec zakażeniu bakteriami, które przede wszystkim pochodzą z przewodu pokarmowego.[7] Są to głównie Escherichia coli, bakterie należące do rodzaju Enterococcus, Staphylococcus aureus, Staphylococcus epidemidis, Klebsiella, Pseudomonas aeruginosa, Proteus,[8] Bacteroides peptostreptococcus, Acinetobacter, Clostridium difficile.[7] Więcej niż połowa przypadków zakażenia martwicy trzustki jest dokumentowana pomiędzy 7. a 21. dniem hospitalizacji.[4] Do zakażenia Candida spp. dochodzi zazwyczaj po 4-6 tygodniach, zwłaszcza u pacjentów leczonych antybiotykami o szerokim spektrum.[4] Ciężkość przebiegu martwiczego zapalenia trzustki, niezależnie od wielkości martwicy, zależy przede wszystkim od wystąpienia niewydolności wielonarządowej oraz miejscowych powikłań, zwłaszcza zakażenia jałowej martwicy trzustki.[4,10] Martwiczemu zapaleniu trzustki często towarzyszy zespół ogólnoustrojowej reakcji zapalnej (SIRS).[34] 2000-2015 Activeweb Medical Solutions. Wszelkie prawa zastrzeżone. str. 1/6
Diagnostyka Rozpoznanie OZT opiera się przede wszystkim na objawach klinicznych oraz na wynikach badań laboratoryjnych i obrazowych. Głównymi enzymami służącymi do diagnostyki OZT są amylaza oraz lipaza trzustkowa. Za diagnostyczne uznaje się stężenie diastaz co najmniej 3-krotnie przekraczające normę.[9] U pacjentów, u których ból brzucha, gorączka i leukocytoza utrzymują się dłużej niż 3-5 dni, dużo bardziej prawdopodobnym jest obecność martwiczego niż obrzękowego zapalenia trzustki.[4] Ostre martwicze zapalenie trzustki często jest przyczyną istotnej zmiany rozmieszczenia płynów w organizmie, powodując zmniejszenie objętości wewnątrznaczyniowej z następową hipowolemią w mikrokrążeniu trzustki. Ponieważ zmniejszenie objętości wewnątrznaczyniowej może objawiać się podwyższeniem hematokrytu krwi, wysunięto tezę, iż właśnie wysoki hematokryt może być ważnym markerem rozwoju ciężkiej postaci martwiczego zapalenia trzustki i niewydolności narządowej.[11] Wyniki badania przeprowadzonego pod koniec poprzedniego stulecia wskazywały, że wartości hematokrytu >=47% przy przyjęciu pacjenta do szpitala lub brak jego spadku do wartości prawidłowych w ciągu 24 godzin były istotnymi czynnikami predykcyjnymi rozwoju martwiczego zapalenia trzustki.[12] Wyniki innego badania, przeprowadzonego 2 lata później, mówiły o wartościach hematokrytu >=44%. [13] Niestety późniejsze badania dowodzą, że wartości hematokrytu nie są pomocne w ocenie i przewidywaniu wystąpienia martwiczego zapalenia trzustki.[11] Gardner i wsp. pokazują jednak, że nieobecność podwyższonych wartości hematokrytu przy przyjęciu chorego do szpitala jest wiarygodną informacją dotyczącą tego, że u pacjenta z OZT nie rozwinie się martwica. W badanej przez nich grupie pacjentów ujemne wartości predykcyjne były bliskie 95%. [11] Wciąż powszechnie stosowanym czynnikiem prognostycznym ciężkości przebiegu OZT jest białko C-reaktywne. [14] Uważa się, że CRP jest najlepszym dostępnym markerem biochemicznym różnicującym między łagodnym a ciężkim zapaleniem trzustki[15] oraz jest dobrym czynnikiem wskazującym na możliwość rozwoju martwicy trzustki.[4] Czułość i swoistość wynoszą odpowiednio 89% i 74% przy wartościach CRP większych niż 200 mg/dl.[15] Obecnie akceptowalną granicą wartości CRP, powyżej których można mówić o ciężkim przebiegu OZT jest 150 mg/dl. [4] Wartości CRP powyżej tej granicy oznaczone w 72 godzinie od początku pojawienia się objawów z dużym prawdopodobieństwem wskazują na obecność martwicy [19] i wykazują zgodność 85% z martwiczym OZT.[10] Ponieważ największe stężenia białka C-reaktywnego oznaczane są w drugiej lub trzeciej dobie od początku objawów choroby, badanie to jest raczej nieprzydatne do oceny ciężkości OZT przy przyjęciu pacjenta do szpitala. [15] Hjalmarsson i wsp. pokazują, że przydatnym badaniem w kwalifikacji przebiegu OZT może być kontrola stężenia peptydu aktywacji karboksypeptydazy B (CAPAP) w surowicy krwi i w moczu. Wydaje się, iż dzięki tempu wzrostu stężenia CAPAP możliwe jest zróżnicowanie przebiegu OZT między łagodnym a ciężkim. U pacjentów z łagodną formą ostrego zapalenia trzustki, największe wartości CAPAP we krwi i w moczu obserwowano w ciągu 24 godzin od początku objawów choroby. Jednakże już w przypadkach ciężkiego przebiegu OZT, największe stężenie CAPAP w moczu notowano nie wcześniej niż w ciągu 25-48 godzin.[15] Wiele wysiłku włożono także w identyfikację innych, oprócz CRP, wskaźników stanu zapalnego, za pomocą których możliwa byłaby identyfikacja martwiczego zapalenia trzustki i wtórnego zakażenia martwicy trzustki. Do tych markerów należą m.in. interleukina 6, 8 i 10, prokalcytonina, czynnik martwicy nowotworów TNF-?, rozpuszczalna międzykomórkowa cząsteczka adhezyjna-1 (sicam-1). [22,23] W przypadku obrzękowej postaci OZT ogólny poziom interleukin 6 i 8 (IL-6, 2000-2015 Activeweb Medical Solutions. Wszelkie prawa zastrzeżone. str. 2/6
IL-8) we krwi jest niski. Mediana stężenia IL-8 jest znacząco wyższa u pacjentów z zakaźną martwicą trzustki już w pierwszych dniach choroby. [22] Stężenie IL-6 jest znacząco wyższe w martwiczym niż w obrzękowym OZT [23] oraz w przypadkach zakaźnej martwicy trzustki w pierwszych trzech dniach choroby. [22] Štimac i wsp. udowadniają, że tylko IL-6 jest jedynym parametrem, dzięki któremu można przewidzieć powikłany przebieg OZT z czułością i specyficznością bliską 70%, podczas gdy IL-8 i IL-10 nie są przydatne do oceny, u którego pacjenta rozwiną się powikłania OZT. [23] Prokalcytonina (PCT) jest propeptydem produkowanym przez komórki C gruczołu tarczycowego, w których ulega proteolizie i w warunkach fizjologicznych we krwi znajdują się śladowe jej ilości. Przyczyną wzrostu stężenia tego białka we krwi jest m.in. infekcja. Miejscem powstawania PCT są wówczas makrofagi, monocyty i hepatocyty. [24] U pacjentów chorujących na OZT, prokalcytonina okazała się być czynnikiem predykcyjnym zakażenia jałowej martwicy trzustki. [25,26] Stężenie PCT okazało się być znacząco wyższe u tych pacjentów. [22] Należy jednak pamiętać, że interpretacja wyników poziomu PCT musi być ostrożna, bowiem podwyższone stężenie PCT nie mówi nam o źródle infekcji. W związku z tym należy wykluczyć infekcje innych układów, jak moczowo-płciowego, oddechowego i in. [26] Interesujący jest jednak fakt, że stężenie PCT nie wzrasta tak dramatycznie w zakażeniach, w których źródło znajduje się poza jamą brzuszną. [27] Wartości PCT > 2 ng/dl prognozuje z 94% skutecznością wystąpienie powikłań septycznych i zgonu u chorego z OZT. [10] Wiele innych markerów, takich jak sicam-1, prokarboksypeptydaza B (PCPB), dehydrogenaza mleczanowa (LDH), PMN elastaza, czynnik stymulujący kolonie granulocytarne (G-CSF), fosfolipaza A 2 jest wciąż badanych. Dotychczasowe wyniki badań wskazują, że mogą być one biomarkerami, które różnicują łagodną postać OZT od martwiczego zapalenia trzustki lub też czynnikami prognostycznymi infekcji martwicy trzustki. [17,28,29] Przydatnym czynnikiem prognostycznym jest oznaczenie stężenia peptydu aktywującego trypsynogen (TAP) w moczu. [7] TAP jest propeptydem powstającym podczas konwersji trypsynogenu do trypsyny. [16] Podwyższone stężenie TAP (powyżej prawidłowej wartości 25 nmol/l) w moczu koreluje z ciężkością przebiegu OZT. [17] Czułość i swoistość TAP w moczu po 24 godzinach hospitalizacji w odróżnieniu łagodnej i ciężkiej postaci OZT wynoszą odpowiednio 68% i 74%. [18] Dodatkowo warto zaznaczyć, że stężenie TAP w płynie otrzewnowym jest wprost proporcjonalne do nasilenia martwicy trzustki. [10] Jak wspomniano wcześniej, główną rolę w rozwoju ostrego zapalenia trzustki odgrywa trypsynogen. [6] Proces zapalny toczący się w trzustce skutkuje uwolnieniem enzymów trzustkowych do krwioobiegu, w rezultacie czego dochodzi do wzrostu stężenia jednego z izoenzymów trypsynogenu, trypsynogenu-2, zarówno we krwi, jak i w moczu. Ocena stężenia trypsynogenu-2 w moczu we wczesnej fazie OZT jest dokładnym wskaźnikiem identyfikującym pacjentów z ciężkim przebiegiem choroby. Metoda ta wydaje się być lepsza od badania CRP i tak samo skuteczna, a być może nawet bardziej dokładna niż weryfikacja TAP w moczu. [20] W jednym z badań stwierdzono, że stężenie trypsynogenu-2 w moczu powyżej 1000?g/l różnicuje powikłane martwicze zapalenie trzustki od niepowikłanego z czułością 91% i specyficznością 71%.[21] Dynamiczna tomografia komputerowa (CT) z użyciem środka kontrastowego jest najważniejszym i podstawowym badaniem obrazowym w diagnostyce ostrego zapalenia trzustki. [30] Jest uznawana za,,złoty standard" pozwalający na ocenę ciężkości OZT, [30] zakresu zmian w jamie brzusznej, 2000-2015 Activeweb Medical Solutions. Wszelkie prawa zastrzeżone. str. 3/6
rozległości martwicy trzustki [1] oraz ewentualnych powikłań. [30] Za pomocą tomografii komputerowej możliwa jest ocena, czy przepływ krwi w trzustce jest prawidłowy (śródmiąższowe OZT) czy zaburzony (martwicze OZT). [30] Uzyskane za pomocą tego badania obrazowego informacje są pomocne do ustalenia tzw. tomograficznego wskaźnika ciężkości ostrego zapalenia trzustki CTSI - skala Balthazara. [1] Uogólniając, pacjenci z jednym lub więcej zbiornikami płynowymi w trzustce (stopień D lub E w skali Balthazara) mają większe prawdopodobieństwo wystąpienia niewydolności narządowej i martwiczego zapalenia trzustki niż pacjenci ocenieni na stopień A, B lub C. [4] W obrazie CT po podaniu środka kontrastującego, martwica trzustki widoczna jest jako lokalne lub rozlane obszary mniejszego wzmocnienia miąższu trzustki.[30] Ponieważ martwica trzustki rozwija się w większości przypadków OZT w ciągu 3 dni, [1] wykonanie tomografii komputerowej nie jest wskazana w pierwszych 48-72 godzinach od początku pojawienia się objawów. [1,4] Generalnie, CT powinno być wykonywane co 7-10 dni w celu oceny ewolucji martwiczego zapalenia trzustki i wystąpienia potencjalnych powikłań. [4] Coraz bardziej dostępna i powszechna spiralna tomografia komputerowa i rezonans magnetyczny pozwalają na, oprócz oceny stopnia martwicy trzustki, także bardziej precyzyjne określenie jej morfologii. [10] Pacjenci z OZT, u których badanie radiologiczne klatki piersiowej wykazuje obecność wysięku w jamie opłucnowej mają większe ryzyko rozwinięcia ciężkiej postaci OZT. [4] Talamini i wsp. wykazali, iż pacjenci z widocznym w radiogramach wysiękiem opłucnowym z jednoczesnym stężeniem kreatyniny we krwi > 2 mg/dl mają większe ryzyko wystąpienia martwiczego zapalenia trzustki, zakażenia martwicy trzustki i zgonu. [31] Niestety na podstawie badań obrazowych często nie jest możliwa ocena, czy martwica trzustki jest jałowa, czy też doszło do zakażenia jej ognisk. [4] Dlatego w celu uzyskania poprawnej diagnozy konieczne jest wykonanie - pod kontrolą ultrasonograficzną lub tomografii komputerowej - biopsji aspiracyjnej cienkoigłowej (BAC) martwiczych tkanek trzustki. [5] Pobrany tą metoda materiał należy zbadać pod kątem obecności bakterii i grzybów. [4] BAC jest metodą bezpieczną i dokładną, [4] szansa dokonania prawidłowego rozpoznania jest wysoka (89% - 100%). [5,32,33] Leczenie W przypadkach martwiczego zapalenia trzustki z jałową martwicą miąższu z reguły powinno być prowadzone leczenie zachowawcze OZT. [35] U wielu pacjentów obserwuje się szybką poprawę. U tych chorych, u których nie dochodzi do ustąpienia choroby należy wdrożyć agresywne leczenie w oddziale intensywnej terapii. BAC pod kontrolą USG lub CT należy wówczas wykonywać co 7-10 dni w celu sprawdzenia, czy nie doszło do zakażenia dotychczas jałowej martwicy miąższu trzustki. W przypadku potwierdzenia infekcji konieczne jest zazwyczaj chirurgiczne usunięcie martwicy lub przezskórny jej drenaż. W niektórych ośrodkach, zamiast wykonywania BAC co 7-10 dni, wprowadzany jest na stałe dren w miejsce martwicy. W teorii, usunięcie jałowej martwicy miąższu ma zapobiegać rozwojowi zakażenia. [4] Nie zalecane jest wykonywanie zabiegów operacyjnych w przypadkach sterylnej martwicy miąższu trzustki, bowiem ten sposób leczenia związany jest z wyższym wskaźnikiem śmiertelności (11,9%) niż zastosowanie terapii zachowawczej (2,3%). [36] Martwicze zapalenie trzustki przebiegające z zakażeniem miąższu wymaga leczenia terapeutycznego pod postacią interwencji przezskórnych, endoskopowych, laparoskopowych lub chirurgicznych. [35] Celem leczenia ciężkiej postaci OZT jest usunięcie martwiczych tkanek z trzustki i otaczających ją narządów. Powszechnie polecaną metodą leczenia chirurgicznego w tych 2000-2015 Activeweb Medical Solutions. Wszelkie prawa zastrzeżone. str. 4/6
przypadkach jest nekrosektomia. [7,37] Martwe tkanki usuwa się w połączeniu z wypłukaniem pola operacyjnego 0,9% NaCl z dodatkiem antybiotyku oraz drenażem torby sieciowej i jamy brzusznej. Tkanki, które nie dają się oddzielić nie powinny być usuwane ze względu na możliwe krwawienie. [7] Wykonanie nekrosektomii umożliwia zatrzymanie postępu choroby i szerzenia się stanu zapalnego oraz ogranicza transmisję bakterii do krwi. Ochrania to pacjentów przed rozwojem niewydolności wielonarządowej. [7] Niestety, nekrosektomia wykonana tradycyjną metodą niesie za sobą dużą śmiertelność, co doprowadziło do zmiany rozwoju współczesnej chirurgii w kierunku metod leczniczych mniej inwazyjnych, endoskopowych, radiologicznych i laparoskopowych. Dokładna rola procedur mało inwazyjnych w leczeniu martwiczego zapalenia trzustki wciąż pozostaje niepewna z powodu braku wystarczających danych, jednakże dostępne na dzień dzisiejszy informacje wskazują, że te nowe techniki mogą przynieść niewymierne korzyści. [38] Drenaż przezskórny pod kontrolą tomografii komputerowej jest przydatną metodą w kontrolowaniu powikłań septycznych i jako leczenie wspomagające dla tradycyjnych metod chirurgicznych [38] oraz uznany jest za skuteczną alternatywę dla chirurgicznego usuwania martwicy u wybranych chorych z zakażonym martwiczym zapaleniem trzustki. [39] Van Santvoort i wsp. w swoim najnowszym badaniu udowodnili, że przezskórny drenaż z następową, jeśli konieczną, minimalnie inwazyjną pozaotrzewnową nekrosektomią w porównaniu do konwencjonalnej nekrosektomii niósł za sobą mniejszą liczbę powikłań i zgonów wśród pacjentów z martwiczym zapaleniem trzustki i zakażoną martwiącą miąższu tego narządu. Przypadki wystąpienia nowej niewydolności wielonarządowej u pacjentów leczonych metodą małoinwazyjną były znacznie rzadsze niż w grupie chorych leczonych chirurgicznie (12% vs. 40%). Pacjenci ci mieli również mniejsze ryzyko powstania przepuklin w miejscu rany pooperacyjnej (7% vs. 24%) oraz rozwoju cukrzycy (16% vs. 38%). [43] Ograniczeniami tej metody jest konieczność stałej i częstej kontroli sterylności drenu i konieczność powtarzania procedury. [38] Przezżołądkowe lub przezdwunastnicze endoskopowe oczyszczanie lub nekrosektomia, które niedawno zostały opisane, okazują się być również skuteczne w leczeniu martwiczego zapalenia trzustki. Procedura ta pozwala uniknąć konieczności laparotomii i możliwe jest jej wykonanie u pacjentów zdyskwalifikowanych z operacji metodą klasyczną. Laparoskopowa nekrosektomia jest obiecującą i bezpieczną metodą leczenia martwiczego zapalenia trzustki, [38,41] jednak przymus wytworzenia odmy otrzewnowej i potencjalne ryzyko infekcji ogranicza użyteczność tego zabiegu u pacjentów w stanie krytycznym. [38] Parekh pokazuje w swoim badaniu, że u pacjentów z rozpoznaną zakażoną martwicą miąższu trzustki, których leczono metodą laparoskopową, nie wystąpił zespół ogólnoustrojowej reakcji zapalnej. Zaobserwowano znacznie mniejszą, w porównaniu do klasycznej nekrosektomii, odpowiedź zapalną zarówno w obrębie otrzewnej, jak i ogólnoustrojowo. [42] Metoda ta jest również bezpieczna i efektywna w leczeniu jednego z powikłań ostrego martwiczego zapalenia trzustki, pseudotorbieli. [40] Ponieważ trzustka jest narządem położonym pozaotrzewnowo, istnieje także możliwość wykonania nekrosektomii przez podejście pozaotrzewnowe.[5] Wczesny zabieg chirurgiczny w przypadku martwiczego zapalenia trzustki nie jest zalecany. [5] Jeśli nekrosektomia ma być wykonana, powinna być opóźniona tak długo, jak to jest tylko możliwe, [5] ponieważ opóźnienie w jej wykonaniu związane jest ze zmniejszeniem zachorowalności i śmiertelności pooperacyjnej. [41] Ponieważ ciężkie martwicze zapalenie trzustki często powoduje znaczną niewydolność wielonarządową we wczesnym okresie od początku choroby, dawniej zalecana była w tych przypadkach szybka interwencja chirurgiczna. Towarzyszył temu bardzo wysoki wskaźnik śmiertelności wynoszący 65%, toteż ta strategia leczenia została poddana w wątpliwość. [5] Retrospektywne badanie przeprowadzone przez Hartwig i wsp. w celu określenia optymalnego czasu interwencji chirurgicznej u chorych z martwiczym zapaleniem trzustki wykazały, iż wskaźnik śmiertelności pacjentów leczonych operacyjnie w ciągu 72 godzin od początku hospitalizacji wynosił 39%. W przypadkach opóźnienia zabiegu chirurgicznego wskaźnik 2000-2015 Activeweb Medical Solutions. Wszelkie prawa zastrzeżone. str. 5/6
śmiertelności wynosił 12%. [44] Przeprowadzone pod koniec ubiegłego wieku randomizowane badanie porównujące skutki wczesnej (w ciągu 48-72 godzin od początku objawów) i opóźnionej (co najmniej 12 dni od początku objawów) interwencji chirurgicznej u pacjentów z martwiczym zapaleniem trzustki wykazało, że śmiertelność w pierwszej grupie sięgnęła 56%, w drugiej natomiast 27%. Mimo że różnica nie była istotna statystycznie, to jednak iloraz szans dla zgonu był prawie 3,5 razy wyższy w grupie chorych poddanych wczesnej interwencji chirurgicznej (OR 3,4; Cl: 0,74-15,9). [45] Wyniki te potwierdzają konieczność i znaczenie opóźnienia leczenia chirurgicznego w przypadku martwiczego zapalenia tak długo, jak to jest możliwe. [5,35] Aktualnie, International Association of Pancreatology zaleca, aby w przypadku zakażonej martwicy miąższu trzustki, nekrosektomię wykonać między 15. a 28. dniem od początku wystąpienia objawów choroby [37,46] nawet w sytuacji, gdy OZT powikłane jest niewydolnością wielonarządową. [46] Besselink i wsp. zalecają, aby nie przeprowadzać operacji nawet do 30 dni od początku choroby.[46] 2000-2015 Activeweb Medical Solutions. Wszelkie prawa zastrzeżone. str. 6/6