CHOROBA VON WILLEBRANDA Joanna Zdziarska Klinika Hematologii CMUJ w Krakowie (Kierownik Kliniki: prof. dr hab. A. B. Skotnicki)
CHOROBA VON WILLEBRANDA Erik von Willebrand, 1926 r. (Finlandia) pseudohemofilia
CHOROBA VON WILLEBRANDA EPIDEMIOLOGIA Najczęstsza wrodzona skaza krwotoczna nawet 1% populacji CZĘSTSZA NIŻ HEMOFILIA hemofilia A 1 : 12 300 hemofilia B 1 : 87 000 w wielu przypadkach pozostaje nierozpoznana w większości postacie łagodne
WRODZONE SKAZY KRWOTOCZNE SKAZA POLSKA MAŁOPOLSKA Hemofilia A 2184 228 Hemofilia B 375 27 Choroba von Willebranda 1128 118 Niedobór czynnika VII 185 42 Inne 422 59 ŁĄCZNIE 4294 474
CZYNNIK VON WILLEBRANDA glikoproteina, produkowany w megakariocytach i kom. śródbłonka, gromadzona w ciałkach Weibela-Palada i ziarnistosciach α płytek proteoliza: ADAMTS 13 multimery różnej wielkości: małe / pośrednie / duże
CZYNNIK VON WILLEBRANDA ROLA W HEMOSTAZIE 1. adhezja i agregacja płytek receptor GP Ib/IX/V (hemostaza pierwotna) 2. ochrona FVIII przed proteolizą przez APC (hemostaza wtórna)
CHOROBA VON WILLEBRANDA DZIEDZICZENIE NIEZALEŻNE OD PŁCI autosomalne (chromosom 12p) typ 1: AD (zmienna ekspresja i penetracja genu) typ 2: zwykle AD typ 3: AR
CHOROBA VON WILLEBRANDA TYPY TYP 1 TYP 2 TYP 3 łagodny, 60-80% chorych defekt ilościowy czynnika von Willebranda zwykle łagodny, 10-30% chorych defekt jakościowy czynnika von Willebranda podtypy: 2A, 2B, 2N, 2M ciężki, 1-5% chorych brak czynnika von Willebranda
TYPY CHOROBY VON WILLEBRANDA TYP 1 TYP CHARAKTERYSTYKA DIAGNOSTYKA (60-80% pacj.) TYP 2 (10-30% pacj.) Defekt ilościowy, prawidłowa budowa cząsteczki vwf Defekt jakościowy zaburzony wzór multimerów vwf:rco, vwfag vwf:rco / vwfag > 0,7 FVIII zmienny vwf:rco / vwfag < 0,7 (poza 2N) Analiza multimerów Typ 2A Typ 2B Brak dużych i pośrednich multimerów vwf Zwiększone powinowactwo vwf do GP Ib, brak dużych multimerów Analiza multimerów Analiza multimerów, dodatni test RIPA, okresowa małopłytkowość Typ 2M Zmniejszone powinowactwo vwf Analiza multimerów do płytek, obecne wszystkie multimery Typ 2N Defekt wiązania FVIII przez vwf Test wiązania FVIII:vWF TYP 3 (1-5% pacj.) Postać ciężka całkowity brak vwf Różnicowanie z łagodną hemofilią A vwfag nieoznaczalny
CHOROBA VON WILLEBRANDA OBRAZ KLINICZNY Choroba jest rozpoznawana zbyt rzadko, zbyt późno (zwłaszcza postacie łagodne). Choroba o podłoży genetycznym Chorują mężczyźni i kobiety W większości przypadków łagodny przebieg Zmienny obraz kliniczny, nawet w obrębie tej samej rodziny 70% - postacie łagodne
OBJAWY CHOROBY VON WILLEBRANDA SKAZA SKÓRNO-ŚLUZÓWKOWA przedłużone krwawienia po zranieniu, pobraniu krwi łatwe siniaczenie, krwiaki krwawienia z nosa krwawienia z dziąseł obfite miesiączki, krwotoki po porodach krwawienia z p. pokarmowego (angiodysplazja jelitowa do 6% chorych)
OBJAWY CHOROBY VON WILLEBRANDA SKAZA SKÓRNO-ŚLUZÓWKOWA nadmierne krwawienia po ekstrakcjach zębów krwotoki w okresie okołooperacyjnym anemia z niedoboru żelaza krwawienia do stawów i mięśni tylko postać ciężka Objawy inne niż w hemofilii!
CHOROBA VON WILLEBRANDA ROZPOZNANIE Rozpoznanie często dopiero w wieku dorosłym, niekiedy zbyt późno (np. po usunięciu macicy) uporczywe, nawracające krwawienia (np. z nosa) krwotok po operacji, porodzie, ekstrakcji zęba Przewlekła anemia z niedoboru żelaza (często leczona nieskutecznie preparatami żelaza) Kieruje: LARYNGOLOG, GINEKOLOG, CHIRURG, STOMATOLOG...
CHOROBA VON WILLEBRANDA PODEJRZENIE Wywiad krwotoczny (min. 2 epizody krwotoczne) krwawienia o nieustalonej przyczynie miejscowej (krwotoczne miesiączki, krwawienia z nosa) Wywiad rodzinny! RÓŻNICOWANIE: skazy płytkowe, naczyniowe, niedobory innych czynników, skazy nabyte
CHOROBA VON WILLEBRANDA DIAGNOSTYKA LABORATORYJNA PODSTAWOWE BADANIA DIAGNOSTYCZNE: morfologia, APTT, INR, czas krwawienia stężenie czynnika von Willebranda (vwf:ag) aktywność czynnika von Willebranda ( vwf:rco) aktywność czynnika VIII BADANIA DODATKOWE (rozpoznanie podtypu): analiza multimerów, testy agregacji płytek
DIAGNOSTYKA LABORATORYJNA TRUDNOŚCI Badania przesiewowe PRAWIDŁOWE w większości przypadków (typ 1,2) APTT zwykle w normie PT (czas protrombinowy) w normie TT (czas trombinowy) w normie Liczba płytek w normie (poza podtypem 2B)
DIAGNOSTYKA LABORATORYJNA TRUDNOŚCI czas krwawienia czas okluzji (PFA-100) aktywność cz. VIII aktywność vw, cz. VIII mało czuły, mało swoisty w fazie oceny może być prawidłowa (wpływ na APTT jeżeli < 30%) zależy od wielu czynników (CZĘSTO KONIECZNE WIELOKROTNE OZNACZENIA) Gr. krwi 0 fizjologicznie niższe stężenie vwf (o ok. 20-25%)
ZWIĘKSZENIE AKTYWNOŚCI CZYNNIKA VIII ORAZ CZYNNIKA vw stres, zmęczenie ćwiczenia fizyczne płacz, niepokój (dzieci) stan zapalny, uraz, zabiegi operacyjne choroby nerek, wątroby, nowotwory, cukrzyca ciąża CZĘSTO KONIECZNE POBRANIE KRWI KILKA RAZY
LECZENIE CHOROBY VON WILLEBRANDA desmopresyna (Minirin) preparaty osoczopochodne (czynniki krzepnięcia) leczenie wspomagające
LECZENIE CHOROBY VON WILLEBRANDA DESMOPRESYNA (MINIRIN) analog wazopresyny wyrzut FVIII oraz vwf z rezerw tkankowych (2-5- krotny wzrost aktywności w osoczu) łagodne postacie choroby (typ 1 i część 2) nieskuteczna w typie 3 postać dożylna (lub podskórna / donosowa) 0,3 mcg/kg, wlew ok. 30-40 min. w 100-250 ml 0,9% NaCl zalecenia: ograniczenie podaży płynów, kontrola Na (przy dłuższym leczeniu)
LECZENIE CHOROBY VON WILLEBRANDA DESMOPRESYNA (MINIRIN) Minirin (dożylny, ampułki po 4 µg) Stimate, Octim Nasal Spray Minirin spray za mała dawka! bezpieczniejsza niż koncentraty osoczopochodne (brak ryzyka przeniesienia czynników zakaźnych) oraz tańsza po rozpoznaniu choroby przeprowadza się test z po rozpoznaniu choroby przeprowadza się test z desmopresyną (ocena wzrostu aktywności czynnika VIII i vw po podaniu leku, ocena tolerancji)
DESMOPRESYNA DZIAŁANIA NIEPOŻĄDANE uczucie zmęczenia, uderzenia gorąca, zaczerwienienie twarzy, ból głowy, nudności, ból brzucha (objawy łagodne, przemijające) tachykardia, wzrost lub spadek ciśnienia krwi reakcje w miejscu wkłucia, reakcje alergiczne wzrost masy ciała, retencja wody hiponatremia GŁÓWNE PRZECIWWSKAZANIA: niestabilna choroba wieńcowa, niewyrównana niewydolność krążenia znaczne nadciśnienie tętnicze, ryzyko wzrostu ciśnienia śródczaszkowego odwodnienie, zaburzenia elektrolitowe, polidypsja, leczenie diuretykami dzieci < 2 r. ż.
LECZENIE CHOROBY VON WILLEBRANDA CZYNNIKI KRZEPNIĘCIA w przeszłości: osocze, krioprecypitat (obecnie nie) Nie należy stosować osocza świeżo mrożonego ze względu na niskie bezpieczeństwo oraz małą zawartość FVIII i vwf. osoczopochodne koncentraty czynnika VIII zawierające czynnik von Willebranda
LECZENIE CHOROBY VON WILLEBRANDA CZYNNIKI KRZEPNIĘCIA WSKAZANIA: typ 3 zawsze typ 1, 2 bez odpowiedzi na desmopresynę przy niewystarczającej odpowiedzi po kilku dawkach desmopresyny (np. operacja)
LECZENIE CHOROBY VON WILLEBRANDA KONCENTRATY RÓŻNICE Stosunek vwf:rco do FVIII:C Immunate 0,2-0,5 Fanhdi 1,2-1-6 Haemate P / Humate P 2,4-2,5 Wilate 0,8 Wilfactin 60 skuteczność FVIII > 250% - niezależny czynnik ryzyka zakrzepicy Zawartość dużych multimerów czynnika vw duże w Haemate P, w krioprecypitacie mało w Immunate, Fanhdi
DAWKOWANIE KONCENTRATU CZYNNIKA VIII/vW (vwd typ 3) Krwawienie Dawka Częstość dawkowania Duży zabieg chirurgiczny Mały zabieg chirurgiczny 50 j/kg Bolus przed operacją, potem co 12-24 h do zagojenia rany Około 40 j/kg Bolus przed operacją, potem co 24-48 h do zagojenia rany Ekstrakcja zęba Około 30 j/kg Jednorazowo przed zabiegiem Mniejsze krwawienie 25 j/kg W razie potrzeby co 24 h
PROFILAKTYKA W CHOROBIE VON WILLEBRANDA Rzadko konieczna (głównie typ 3, rzadko typ 2, wyjątkowo typ 1) nawracające krwawienia do stawów uporczywe krwawienia z nosa/dziąseł (+ leczenie miejscowe!) angiodysplazja jelitowa profilaktyka podczas miesiączki profilaktyka po zabiegu lub krwawieniu zagrażającym życiu SCHEMAT: zwykle 2-3 razy w tygodniu
LECZENIE DOMOWE indywidualna kwalifikacja do leczenia domowego typ 3 prawie wszyscy typ 2 niektórzy typ 1 - rzadko
STANY NAGŁE krwawienie do centralnego układu nerwowego, do płuc, jamy brzusznej, gardła i szyi, ostry krwotok z przewodu pokarmowego uraz brzucha, uraz głowy krwawienie do gałki ocznej HOSPITALIZACJA JAK NAJSZYBSZE PODANIE CZYNNIKA (zamówienie od razu, przed badaniami diagnostycznymi, np. tomografią) LECZENIE ODPOWIEDNIO DŁUGO (ryzyko późnych krwotoków!) NADZÓR SPECJALISTY ORAZ HEMATOLOGA, rola pielęgniarki
LECZENIE CHOROBY VON WILLEBRANDA LECZENIE WSPOMAGAJĄCE Exacyl doustnie / dożylnie krwawienia śluzówkowe czasem Cyklonamina doustne środki antykoncepcyjne miejscowe środki hemostatyczne (Spongostan) ucisk zabiegi miejscowe (laryngologiczne, ginekologiczne) Przykład - ekstrakcja zęba: 1 dawka koncentratu lub Minirinu miejscowe środki hemostatyczne, zeszycie zębodołu Exacyl 3 x 1 g przez 7-10 dni
EXACYL (kwas traneksamowy) lek antyfibrynolityczny (hamuje rozpuszczanie skrzepu) również EACA, aprotynina fibrynoliza szczególnie aktywna na śluzówkach nos, jama ustna, dziąsła, gardło drogi rodne, przewód pokarmowy przeciwwskazanie: krwawienia z dróg moczowych, choroby zakrzepowe, niewydolność nerek nieskuteczny w krwawieniach do stawów i mięśni, siniaczeniu działania uboczne: rzadko nudności/wymioty, ból brzucha, ból głowy (po podaniu i.v.), uczulenie (zmiany skórne)
ZABIEGI CHIRURGICZNE, STANY NAGŁE niezbędna konsultacja hematologa niezbędny dostęp do laboratorium szybki transport próbek do laboratorium koordynacja pracy chirurga, hematologa, pielęgniarki i laboratorium OŚRODKI REFERENCYJNE
CHOROBA VON WILLEBRANDA CIĄŻA, PORÓD, POŁÓG ciąża: vwf, FVIII (od 2. trymestru) poza typem 3 zabezpieczenie porodu, rodzaj znieczulenia OKRES POPORODOWY (powrót do wartości wyjściowych w ciągu kilku dni / kilku tygodni późne krwotoki położnicze) noworodek (obserwacja, diagnostyka, ew. szczepienia podskórnie)
POWIKŁANIA LECZENIA CHOROBY VON WILLEBRANDA działania niepożądane desmopresyny zakażenia drogą krwiopochodną inhibitor czynnika vw (reakcje anafilaktyczne!)
SZCZEGÓLNE ZALECENIA nie podawać leków domięśniowo (postacie ciężkie) szczepienia: podskórnie unikać leków upośledzających funkcję płytek krwi (aspiryna i pochodne) legitymacja chorego na skazę krwotoczną badania rodziny
PROBLEMY CODZIENNE krwawienia śluzówkowe (nos, dziąsła), siniaczenie długie, obfite miesiączki objawy anemii konieczność częstych wkłuć dożylnych, wizyty w szpitalu oszczędzający tryb życia, unikanie urazów problemy psychologiczne (choroba przewlekła) problemy społeczne (wybór zawodu, nieobecności w pracy, czasem niepełnosprawność) typ 3: leczenie domowe, artropatia niektórzy: zakażenie wirusem HCV, HBV
OŚRODKI LECZENIA HEMOFILII OŚRODKI REFERENCYJNE (MAŁOPOLSKA) Klinika Hematologii Szpitala Uniwersyteckiego w Krakowie Klinika Onkologii i Hematologii Dziecięcej Uniwersytecki Szpital Dziecięcy w Prokocimiu MAŁOPOLSKI KOORDYNATOR ds. LECZENIA HEMOFILII Prof. dr. hab. Aleksander B. Skotnicki DYSTRYBUCJA CZYNNIKÓW KRZEPNIĘCIA, LECZENIE DOMOWE: Regionalne Centrum Krwiodawstwa i Krwiolecznictwa LABORATORIUM: Pracownia Hemostazy II Katedry Chorób Wewnętrznych Prof. dr hab. Jacek Musiał dr n. med. Teresa Iwaniec
REJESTR CHORYCH NA WRODZONE SKAZY KRWOTOCZNE Krajowy rejestr wrodzonych skaz krwotocznych Instytut Hematologii i Transfuzjologii (lata 80.) Ś. P. Prof. dr hab. Stanisław Łopaciuk (1935-2003) Małopolski rejestr wrodzonych skaz krwotocznych Regionalne Centrum Krwiodawstwa i Krwiolecznictwa (od 1996 r) Współpraca z ośrodkami hematologicznymi Stała aktualizacja danych
KOMPLEKSOWA OPIEKA NAD CHORYM NA SKAZĘ KRWOTOCZNĄ lekarz z ośrodka leczenia skaz krwotocznych pielęgniarka lekarz rehabilitacji, zespół fizjoterapeutów ortopeda ginekolog, neonatolog laryngolog stomatolog hepatolog psycholog diagnosta laboratoryjny genetyk ZABIEG OPERACYJNY PORÓD, KRWOTOCZNE MIESIĄCZKI KRWAWIENIA Z NOSA EKSTRAKCJA ZĘBA
CHOROBA VON WILLEBRANDA PRZYSZŁOŚĆ Koncentraty FVIII/vW o większej zawartości vw Koncentrat czystego vw Czynniki rekombinowane (trwają wczesne próby kliniczne) Większa dostępność metod diagnostycznych (w tym diagnostyka genetyczna)
Grudzień 2008 pierwsze polskie wytyczne postępowania w chorobie von Willebranda Grupa ds. Hemostazy Polskiego Towarzystwa Hematologów i Transfuzjologów (przewodnicząca: Prof. dr hab. Krystyna Zawilska) (www.mp.pl, zakładka Wytyczne) Zdziarska J, Chojnowski K, Klukowska A, Łętowska M, Mital A, Podolak-Dawidziak M, Windyga J, Zawilska K. Postępowanie w chorobie von Willebranda. Zalecenia Polskiego Towarzystwa Hematologów i Transfuzjologów 2008. Med. Prakt., 2008; wyd. specj. 12