Płodność i przebieg ciąży w chorobach reumatycznych

Płodność i przebieg ciąży w chorobach reumatycznych Lidia Ostanek Danuta Bobrowska Snarska Marek Brzosko Klinika Reumatologii, Chorób Wewnętrznych i Geriatrii Pomorskiego Uniwersytetu Medycznego w Szczecinie

Predykatory dla przebiegu ciąży u pacjentek z TRU Wyniki wieloośrodkowego, wieloetnicznego, prospektywnego badania PROMISSE ( Predictors of Pregnancy Outcome: Biomarkers In Antiphospholipid Syndrome and Systemic Lupus Erythematosus) oceniającego: Częstość powikłań w przebiegu ciąży (Adeverse Pregnancy Outcomes APOS), u pacjentek z nieaktywną lub łagodną aktywnością TRU w chwili poczęcia. Badani - ciężarne pacjentki z: - TRU, - TRU + apls, - oraz zdrowe kobiety z niskim ryzykiem APOS. Badane pochodziły z ośrodków w 9 stanach USA i 1 z Kanady. Czas trwania badania: 2003-2012r. Ostatecznie badanie objęło: - 385 pacjentek z TRU, - 198 pacjentek z grupy kontrolnej.

Powikłania obserwowane w grupie 385 pacjentek z TRU Powikłanie % pacjentek z TRU APOS 1 19 APOS>1 4,4 Śmierć noworodka 1 Ciąża obumarła 4 Poród przedwczesny 9 SGA 10 Przebieg TRU w analizowanej grupie ciężarnych Okres ciąży Zaostrzenie % 20-23 Hbd 32-35 Hbd Łagodne/umiarkowane 12,7 Ciężkie 5 Łagodne/umiarkowane 9,6 Ciężkie 3

Wyjściowe niezależne czynniki ryzyka powikłań w przebiegu ciąży u pacjentek z TRU Czynniki ryzyka OR Cl LA(+) 8,32 3,59-19,26 Stosowanie leków hipotensyjnych 7,05 3,05-16,31 PGA>1 4,02 1,09-1,63 liczby płytek 4,02 1,09-1,63 Rasa hiszpańska, nie biali Niezależne czynniki ryzyka powikłań w przebiegu ciąży u pacjentek z TRU po 23. Hbd Zaostrzenie TRU u matki w II trymestrze SLEPDAI score Niski niż należny stężenia C3 (w stos. do wart. wyjściowych) Odsetek APO był 6-krotnie wyższy u pacjentek z ciężkim zaostrzeniem TRU w stos. do pacjentek bez zaostrzenia.

Obecność antykoagulanta toczniowego, aktywność choroby i niskie stężenie komplementu w I trymestrze ciąży są predykatorami utraty ciąż. (Manakee A, Petri A, Magder LS. Lupus Sci Med. 2015) Badana populacja : Hopkins Lupus Cohort. Czas badania: 1987-2012 r. Oceniono przebieg 202 ciąż u 175 pacjentek z TRU. Utraty ciąż w zależności od zaawansowania ciąży Zaawansowanie ciąży Straty ciąż : n (%) p I trymestr 12 (55%) II trymestr 9 (40%) 0,0035 III trymestr 1 (5%) Straty ciąż ogółem: 22/202 (11%) Brak związku z wiekiem, grupą etniczną lub wiekiem w chwili poczęcia.

Czynniki ryzyka straty ciąż Czynnik ryzyka LA w I trymestrze PGA 2 I trymestrze (0-3) Obniżone stężenie komplementu w I trymestrze Wnioski Utraty ciąż Utraty ciąż n n % (-) 186 16 9 (+) 16 6 38 (-) 180 15 8 (+) 21 6 29 (-) 118 8 7 (+) 83 13 16 p 0,0035 0,0046 0,0049 Silnymi predykatorami utraty ciąż w I trymestrze u pacjentek z TRU są: obecność LA, oraz aktywność choroby oceniana przy użyciu PGA i stężenia komplementu. Dane powyższe sugerują, ze leczenie związane z obecnością LA powinno być uwzględniane nawet bez powikłań ciąży w wywiadzie.

Przebieg ciąż i predykatory powikłań u dziecka i matki u ciężarnych pacjentek z lupus nephritis. Oceniono przebieg 52 ciąż, w tym: LN(+) 24 (46,2%) LN (-) 28 (53,8%) Powikłania u dzieci różnice istotne statystycznie Przebieg u dziecka Ogółem (n=52) LN(+) (n=24) LN(-) (n=28) p Wiek ciąży w chwili porodu (Hbd) 37,1±1,9 36,4±2,0 37,5±1,7 0,041 Waga w chwili porodu (g) 2797,7±600 2548±541 2949±593 0,028 SGA 12 (23,1%) 8 (33,3%) 4 (14,3%) 0,002 Liczba ciąż zak. urodzeniem żywego dziecka 45 (86,5%) 17 (70,8%) 28 (100%) 0,001 Liczba ciąż zak. niepowodzeniem 7 (13,5%) 7 (29,2%) 0 (0%) 0,001

Przebieg ciąży pacjentek z TRU. Ogółem (n=52) LN(+) (n=24) LN(-) (n=28) Lupus Activity Index in Pregnancy 0,42±0,38 0,65±0,36 0,21±0,27 0,001 Nadciśnienie tetnicze 12 (23,1%) 10 (41,7%) 2 (7,1%) 0,003 Stan przedrzucawkowy 6 (11,5%) 5 (20,8%) 1 (3,8%) 0,013 Zaostrzenie TRU 26 (50%) 20 (83,3%) 6 (21,4%) 0,001 Cechy uszkodzenia nerek 24 (46,2%) 24 (100%) 0 (0%) 0,0 C3 22 (42,3%) 14 (58,3%) 8 (28,6%) 0,03 C4 24 (46,2%) 16 (66,7%) 8 (28,6%) 0,006 Hipoalbuminemia 28 (53,8%) 20 (83,3%) 9 (32,1%) 0,001 Predykatory powikłań u dzieci w przebiegu ciąży pacjentek z TRU. Predykatory OR 95%CI P Lupus Activity Index in Pregnancy 4,20 1,2-14,5 0,020 Uszkodzenie nerek 8,40 2,2-31,8 0,001 Hipokomplementemia 3,23 1,0-10,7 0,050 Hipoalbuminemia 5,63 1,4-23,0 0,011 Nadciśnienie tętnicze 6,0 1,5-24,2 0,021 p

Wnioski Ciąża u pacjentek z LN powinna być monitorowana zarówno przed jak i w czasie jej trwania ze względu na niekorzystny jej przebieg i u matki i u dziecka. Predykatorami powikłań w przebiegu ciąży w tej grupie chorych są: wysoka aktywność choroby, uszkodzenie nerek, hipokomplementemia, hipoalbuminemia i nadciśnienie tętnicze.

Ciąża i losy pacjentek z przetrwałym LN doświadczenia 15-letnie poj. ośrodka w Korei (Koh JH, Ko HS, Lee J i wsp. Lupus. 2015;24:764-72.) Dokonano oceny przebiegu 183 ciąż i powikłań w ich przebiegu u 132 pacjentek z TRU. 73 ciąże (39,9%) 51 pacjentek z LN przed ciążą Porównanie przebiegu ciąży i występujących powikłań u pacjentek z TRU LN(+) i LN(-) Przebieg ciąży SLE LN(-) SLE LN(+) n (%) n(%) P Liczba ciąż ogółem 110 73 Porody żywe 104 (94,5) 60 (82,2) 0,012 Porody przedwczesne 23 (20,9) 38 (52,1) <0,001 <34 Hbd 12 (10,9) 18 (24,7) 0,024 Niska wartość w scali Apgar po 1 min. 20 (18,2) 24 (32,9) 0,033 IUGR 20 (18,2) 28 (38,4) 0,003 Nadciśnienie ciężarnych 11 (10,0) 19 (26,0) 0,007 Stan przedrzucawkowy 7 (6,4) 24 (32,9) <0,001 Zaostrzenie TRU 36 (32,7) 45 (61,6) <0,001 Zaostrzenie LN 4(3,6) 37 (50,7) <0,001

Predykatory dla zaostrzenia LN w przebiegu ciąży u pacjentek z TRU Predykatory Analiza wariancji jednoczynnikowej Analiza wariancji wieloczynnikowej OR 95%CI OR 95%CI Aktywne TRU 2,68 1,34-5,36 2,74 1,07-7,00 Przetrwałe LN 12,41 5,28-29,13 17,73 5,77-54,48 GFR<90 ml/min/1,73m 2 9,69 3,85-24,40 11,15 3,29-37,77 Białko/kreat. w moczu w chw. poczęcia 3,96 1,80-8,68 C3 w chw. poczęcia 0,08 0,97-1,00 Przerwanie leczenia MMF 4,85 1,69-13,94 Przerwanie leczenia AZA 2,64 1,07-6,43

Zaostrzenie LN w ciąży przebieg i efekt ostateczny po zakończeniu ciąży Zaostrzenie LN wystąpiło - 42 (45,2%) ciężarnych, u 11 uzyskało całkowitą remisję w czasie 3 miesięcy po porodzie, u 17 uzyskano całkowitą remisję w okresie 6-12 miesięcy po porodzie, u 14 - występowały cechy przetrwałego LN > 1 roku od porodu, u 21,4% chorych - przewlekła choroba nerek rozwinęła się w 3,1 lat po porodzie, u 14,8% - skumulowany odsetek przewlekłej choroby nerek (po10 latach od porodu), u 3 (3,8%) - schyłkowa niewydolność nerek.

Wnioski Pacjentki z TRU LN(+) przed planowana ciążą powinny osiągnąć remisję. Jeśli u chorej podczas ciąży wystąpi zaostrzenie LN, dla dalszego pomyślnego przebiegu choroby jest bardzo istotne aby w ciągu 6 miesięcy po porodzie zredukować białkomocz > 50%, a następnie uzyskać remisję.

Przeciwciała anty-ssa/ro jako czynnik ryzyka powikłań ciąży i tocznia noworodków. (Luo Y, Zhang L, Fei Y i wsp. Clin Rheumatol. 2015; 34(10):1721-8. ) Cel: ocena przebiegu ciąży u pacjentek będących nosicielkami anty- SSA/Ro oraz analiza czynników ryzyka wystąpienia powikłań w ich przebiegu oraz ryzyka wystąpienia tocznia noworodków. Retrospektywna analiza obejmowała przebieg 140 ciąż u 126 pacjentek anty - SSA/Ro(+), hospitalizowanych w okresie: styczeń 1990 - marzec 2014 w 2 ośrodkach uniwersyteckich w Pekinie, 93 pacjentki - TRU, 27 - zespół Sjögrena, 2 - mieszana choroba tkanki łącznej, 10 - niezróżnicowana choroba tkanki łącznej, 4 - asymptomatyczne nosicielki przeciwciał.

Przeciwciała anty-ssa/ro jako czynnik ryzyka powikłań ciąży i tocznia noworodków. (Luo Y, Zhang L, Fei Y i wsp. Clin Rheumatol. 2015; 34(10):1721-8. ) Wyniki 113 /140 ciąże zakończone urodzeniem żywego noworodka, 7,96% z nich - objawy tocznia noworodków, 1 dziecko urodziło się z wrodzonym blokiem serca, 11 ciąż zakończyło się niepowodzeniem.

Przeciwciała anty-ssa/ro jako czynnik ryzyka powikłań ciąży i tocznia noworodków. (Luo Y, Zhang L, Fei Y i wsp. Clin Rheumatol. 2015; 34(10):1721-8. ) Czynniki ryzyka wystąpienia tocznia noworodków: obecność przeciwciał anty-ssb/la, ale tylko na granicy istotności. Czynniki ryzyka niepowodzeń ciąży: APS lub hipokomplementemia. U 26% z 93 pacjentek z TRU wystąpiły objawy zaostrzenia aktywności choroby podczas ciąży, głownie w I i II trymestrze. Niezależnym czynnikiem zaostrzenia aktywności TRU podczas ciąży była: aktywna postać choroby w okresie poczęcia. Kontynuacja leczenia małymi dawkami glikokortykosteroidów (GKS) i HCQ podczas ciąży zmniejszała ryzyko wystąpienia zaostrzenia TRU.

Wpływ HCQ na występowanie porodów przedwczesnych i zahamowanie wewnątrzmacicznego rozwoju płodu u ciężarnych pacjentek z TRU (Leroux M, Desveaux C, Parcevaux M i wsp.. Lupus 2015; 24:1384-91.) Wniosek W okresie: 2001-2011 dokonano retrospektywnej analizy przebiegu ciąż u 118 ciężarnych, 41 było leczonych HCQ, 77 nie było leczonych HCQ. Odsetek powikłań ciąż był istotnie niższy w grupie HCQ(+) (p=0,001), szczególnie w zakresie częstości występowania porodów przedwczesnych (15,5% vs. 44,2%, p=0,006), IUGR (10,5% vs. 28,6% p=0,003). Hydroksychloroquina u ciężarnych pacjentek z TRU istotnie redukuje częstość występowania wcześniactwa i IUGR.

Azathiopryna podczas ciąży u pacjentek z TRU. (Saavedra MÁ, Sánchez A, Morales S, et al. Clin Rheumatol. 2015;34:1211-6.) Wyniki Przeanalizowano przebieg 178 ciąż u 172 kobiet z TRU U 87 - AZA w dawce 50-150 mg/dobę. Nie stwierdzono istotnych różnic w zakresie liczby żywo urodzonych dzieci w obu grupach, liczby porodów przedwczesnych, poronień, porodów martwych, śmierci noworodków czy wagi urodzeniowej dzieci. Wyniki analizy wieloczynnikowej Stan przedrzucawkowy stanowił czynnik ryzyka dla porodów przedwczesnych, małej masy urodzeniowej noworodka, niepowodzeń ciąży oraz powikłań u dziecka, zaostrzenie TRU w ciąży wiązało się z ryzykiem małej masy urodzeniowej dziecka i utraty ciąży, obecność przeciwciał przeciw ndna ryzykio powikłań u dziecka.

Wnioski AZA u ciężarnych z TRU jest lekiem bezpiecznym i pozbawionym działania teratogennego. Chore leczone AZA przed ciążą powinny kontynuować leczenie podczas ciąży, ponieważ zmniejsza to ryzyko zaostrzenia TRU w ciąży, co z kolei jest istotnym zagrożeniem dla pomyślnego przebiegu ciąży.

Afereza u ciężarnych pacjentek z APS wysokiego ryzyka i wrodzonym blokiem serca u dziecka (Ruffatti A, Favaro A, Brucato A i wsp. Transfus Apher Sci. 2015;53:269-78.) Leczenie Badanie prospektywne przeprowadzone w latach: 1991 2015 22 ciąże u 16 pacjentek z APS wysokiego ryzyka. grupa: konwencjonalne leczenie przeciwzakrzepowe + plazmaferezy co tydzień (4 ciąże) grupa: konwencjonalne leczenie przeciwzakrzepowe + plazmaferezy co tydzień + Igiv co 2 tyg (14 ciąż) grupa: konwencjonalne leczenie przeciwzakrzepowe + immunoadsorpcja co tydzień + Igiv co 2 tyg (4 ciąże)

Wyniki Plasmefereza Plasmefereza + Igiv IA +Igiv Przebieg ciąży N=4 N=14 N=4 Pomyślne zak. ciąży 2 (50%) 13 (92,8%) 4 (100%) Śr. wiek ciąży (Hbd) 34±1,4 33±3,9 33,5±1,9 Śr. waga urodz. (percentyle) 60±0 35,8±25,9 39,2±21,9 Śr. Apgar score w 5. min. po por. 8,5±2,1 8,4±0,9 8,2±1,7 Powikłania u matki 1 (25%) 5 (35,7%) 2 (50%) Powikłania u płodu 0 6 (42,8%) 1(25%) Powikłania u noworodka 1 (25%) 1 (7,1%) 1(25%) Zły przebieg ciąży 2 (50%) 1 (7,1%) 0 Objawy niepożądane 0 0 0 W 14/15 badanych łożysk stwierdzano zmiany histopatologiczne pod postacią zakrzepicy międzykosmkowej, zawałów, przetrwałych niedojrzałych kosmków pośrednich oraz zapalenia kosmków. Uzyskane wyniki wskazują, że PE lub IA stosowane z IGIV w uzupełnieniu konwencjonalnej terapii przeciwzakrzepowej mogą być cenną i bezpieczną opcją terapeutyczną u ciężarnych pacjentek z APS, trójpozytywnością w zakresie APS oraz zakrzepicą i/lub ciężkimi powikłaniami ciąży w wywiadzie

Afereza u pacjentek z wrodzonym blokiem serca u dziecka Leczenie: Cel badania: Ocena skuteczności i bezpieczeństwa leczenia skojarzonego (leczenie konwencjonalne betametazonem + cotygodniowe PE + IGIV co 15 dni) w porównaniu do leczenia tylko betametazonem stosowanym u pacjentek z obecnością anty-ssa/ro ± anty-ssb/la oraz stwierdzonym wewnątrzmacicznym blokiem serca u płodu przy prawidłowej anatomii serca. Czas badania : 1990-2013 Badane: 34 ciąże Matka: betametazon-4mg/dzień, Igiv-1g/kg/dzień co 15 dni, ASA 100mg/dzień +PE/tydz. Po porodzie Igiv. u dziecka 1g/kg/dzień co 15 dni do czasu eliminacji p-ciał od matki

Afereza u pacjentek z wrodzonym blokiem serca u dziecka Porównanie efektów leczenia Leczenie GKS tylko Przebieg skojarzone p N=24 N=10 Śmierć wewnątrzmaciczna / poród martwy 4 (16,7%) 0 0,29 Regresja bloku serca u płodu 0 3 (30%) 0,032 Stymulacja w ciągu 1. roku życia 16 (80%) 2 (20%) 0,006 Powikłania u płodu 11 (45,8%) 3 (30%) 0,47 Powikłania u noworodka 4 (20%) 0 0,27 Średni wiek ciąży w chw. porodu 34,8±2,6 34,5±1,5 1 Średnia waga urodzeniowa (percentyle) 21,4±18,4 21,1±17,4 1 Średnia wartość Apgar score w 5 min. 8,8±0,5 8,3±0,5 1 Wnioski Wydaje się, że zastosowanie aferezy może prowadzić do zwiększenia skuteczności leczenia stosowanego w przebiegu tych trudnych jednostek chorobowych.

Reumatoidalne zapalenie stawów Płodność i poczęcie Na podstawie analizy Danish National Birth Cohort wykazano, że: 25% kobiet chorych na RZS potrzebuje więcej niż dwanaście miesięcy na zajście w ciążę, w porównaniu z grupą zdrowych kobiet, w której jedynie 15,6% potrzebuje więcej niż roku. Aktywność choroby wywiera istotny wpływ na możliwość zajścia w ciążę, im większa aktywność choroby, tym dłuższy czas do poczęcia. W przypadku DAS28 > 5,1 aż 67% kobiet potrzebuje więcej niż roku na zajście w ciążę, podczas gdy w okresie remisji (DAS28<2,6) dotyczy to tylko 30%.

Reumatoidalne zapalenie stawów Powikłania przebiegu ciąży Przebieg ciąż u chorych na RZS w porównaniu do grupy kontrolnej Kobiety z RZS n=1578 Kontrola n=411,130 p Wiek w chwili porodu, średnia (SD) 32,1 (4,8) 30,9 (5,1) <0,001 Dzietność, średnia (SD) 2,3 (2,1) 2,1 (2,0) <0,001 Wczesne poronienie <12 Hbd n(%0) 413 (26,2) 88,697 (21,6) <0,001 Późne poronienie 12-22 Hbd n(%) 71 (4,5) 14,539 (3,5) 0,04 Martwe urodzenie >=22 Hbd n (%) 20 (1,3) 4522 (1,1) 0,34 Wallenius M., Salvesen K. Å., Daltveit A. K., Skomsvoll J.F.: Miscarriage and Stillbirth in Women with Rheumatoid Arthritis. J Rheumatol. 2015 Sep;42(9):1570-2.

Reumatoidalne zapalenie stawów Leczenie Podczas planowania ciąży W pierwszym trymestrze ciąży Koniec drugiego trymestru ciąży Methotrexat Leflunomid Mykofenolan mofetilu Cyklofosfamid Rituximab Abatacept Tocilizumab Golimumab Ustekinumab Belimumab NLPZ Infliximab Adalimumab Etanercept Østensen M., Cetin I.: Autoimmune connective tissue diseases. Best Pract Res Clin Obstet Gynaecol. 2015 Jul;29(5):658-70.

Reumatoidalne zapalenie stawów Leczenie Leki dopuszczone do stosowania przez cały czas trwania ciąży Hydroxychlorochina Sulfasalazyna Azatiopryna Cyklosporyna Takrolimus Prednizon, prednizolon Aspiryna w niskich dawkach Paracetamol IVIG Certolizumab Østensen M., Cetin I.: Autoimmune connective tissue diseases. Best Pract Res Clin Obstet Gynaecol. 2015 Jul;29(5):658-70.