E i wsp. Odczyn popromienny u chorych na raka regionu głowy i szyi: mechanizmy i konsekwencje

PRACE Ziółkowska POGLĄDOWE E i wsp. Odczyn popromienny u chorych na raka regionu głowy i szyi: mechanizmy i konsekwencje 147 Odczyn popromienny u chorych na raka regionu głowy i szyi: mechanizmy i konsekwencje Side effects of radiotherapy in patients with head in neck cancer: mechanisms and consequences Ewa Ziółkowska 1/, Marta Biedka 1,2/, Wiesława Windorbska 3/ 1/ Oddział Radioterapii 1, Centrum Onkologii w Bydgoszczy 2/ Katedra Onkologii i Klinika Brachyterapii UMK w Toruniu, Collegium Medicum w Bydgoszczy 3/ Zakład Teleterapii, Centrum Onkologii w Bydgoszczy Nowotwory złośliwe głowy i szyi (Head and Neck Squamous Cell Carcinoma HNSCC) stanowią poważny problem natury medycznej. Plasują się na szóstym miejscu pod względem częstości występowania nowotworów na świecie, kojarzonych ze złą prognozą. Wybór optymalnej metody leczenia uzależniony jest od stopnia zaawansowania klinicznego nowotworu, jego lokalizacji i utkania histopatologicznego oraz stanu sprawności chorego. Radioterapia stanowi uznaną metodą w leczeniu nowotworów głowy i szyi, jej skuteczność jest porównywalna do leczenia chirurgicznego, a ponadto pozwala na zaoszczędzenie narządu. Radioterapia zaawansowanych postaci nowotworu wymaga bardziej agresywnego postępowania terapeutycznego, obejmującego podanie wysokiej całkowitej dawki promieniowania skojarzonego z leczeniem chemioterapeutycznym. Działanie promieniowania nie ogranicza się tylko do guza nowotworowego, ale obejmuje też otaczające tkanki zdrowe. W trakcie napromieniania nowotworów głowy i szyi na pierwszy plan wysuwają się objawy związane z ostrym odczynem błon śluzowych, które determinują tolerancję i kompletność prowadzonej terapii. Celem pracy jest przybliżenie lekarzom klinicystom zagadnienia odczynów popromiennych w pacjentów podanych radioterapii z powodu nowotworów złośliwych głowy i szyi oraz problemów związanych z realizację procesu radioterapii w tej grupie chorych. Head and neck squamous cell carcinoma (HNSCC) is the sixth most common malignancy worldwide and often is associated with a poor prognosis. Therapeutic decisions are usually based on clinical pathological parameters like stage of clinical progression, location of tumour and its histological grading, as well as patient s general condition. The role of radiotherapy in the treatment of head and neck cancer patients is essential because its effectiveness is comparable to that of surgery, and it allows to preserve the organ. During radiotherapy, patients with advanced head and neck cancer very often require aggressive method of irradiation, such as high total dose and/or concomitant chemotherapy. The irradiation affects not only the tumour, but also the normal neighboring tissues. During radiotherapy of head and neck cancer patients, symptoms of acute mucosal reaction are major factors in the determination of tolerance and completeness of treatment. The aim of this study is to make the clinicians aware of the side effects of radiotherapy in patients with HNSCC and of the problems that may arise during their treatment. Key word: side effect, radiotherapy, head and neck cancer Słowa kluczowe: odczyny popromienne, radioterapia, rak głowy i szyi Otorynolaryngologia 2011, 10(4): 147-153 www.mediton.pl/orl Adres do korespondencji / Address for correspondence Dr n. med. Ewa Ziółkowska Oddział Radioterapii I, Centrum Onkologii im. F. Łukaszczyka ul. I. Romanowskiej 2, 85-796 Bydgoszcz; tel. +48523743374; e-mail: ziolkowskae@co.bydgoszcz.pl Wstęp Nowotwory złośliwe głowy i szyi (Head and Neck Squamous Cell Carcinoma HNSCC) stanowią poważny problem natury medycznej; to 6-te pod względem częstości występowania nowotwory na świecie, kojarzone ze złą prognozą. W Polsce HNSCC stanowią 12% wszystkich nowotworów złośliwych i są przyczyną około 8% zgonów z powodu choroby

148 Otorynolaryngologia 2011, 10(4): 147-153 nowotworowej [1,2]. Wybór optymalnej metody leczenia uzależniony jest od stopnia zaawansowania klinicznego nowotworu, jego lokalizacji i utkania histopatologicznego oraz stanu sprawności chorego. W leczeniu chorych na raka regionu głowy i szyi radioterapia odgrywa ważną i zasadniczą rolę. Jako leczenie zachowawcze pozwala na zaoszczędzenie narządu i uniknięcie trwałego kalectwa, a jej skuteczność jest porównywalna do zabiegu operacyjnego. Radioterapia jest miejscową metodą leczenia nowotworów wykorzystującą energię promieniowania jonizującego. Polega ona na podaniu pacjentowi możliwie wysokiej dawki promieniowania na obszar guza, z jednoczesną maksymalną ochroną tkanek zdrowych, przy użyciu wysoce specjalistycznej aparatury do planowania, prowadzenia i kontroli terapii napromienianiem. Powszechnie stosowana radioterapia trwa około 6-8 tygodni, pacjent otrzymuje dużą dawkę całkowitą, ale podawaną poprzez niskie dawki frakcyjne raz lub 2 razy dziennie przez 5 dni w tygodniu. Działanie promieniowania nie ogranicza się tylko do samego guza nowotworowego, ale obejmuje też otaczające tkanki zdrowe, wywołując różne objawy kliniczne w postaci odczynów popromiennych. Objawy te są spowodowane śmiercią komórki lub procesami gojenia zaczynającymi się w obrębie napromienianych tkanek, a skutki napromieniania mogą utrzymywać się kilka tygodni, miesięcy lub nawet lat po leczeniu [2]. Mechanizm powstawania reakcji popromiennych Najważniejszym mechanizmem jaki aktywuje radioterapia jest spowodowanie śmierci komórki na skutek uszkodzenia DNA. Promieniowanie jonizujące w wyniku hydrolizy wody powoduje powstawanie wolnych rodników, które w sposób bezpośredni lub pośredni powodują powstawanie pęknięć w obrębie DNA. Efekt letalny dotyczy głównie komórek o krótkim cyklu mitotycznym czyli komórek zarodziowych (komórki macierzyste) i w pewnym stopniu komórek przejściowych. Spadek liczby tej populacji jest przyczyną zachwiania równowagi w odnowie komórek dojrzałych i prowadzi do ubytku wszystkich warstw nabłonka. Oprócz depopulacji komórek nabłonka ważną rolę odgrywają mechanizmy humoralne przebiegające w błonie podstawnej i podśluzowej gdzie wydzielane są różne cytokiny, prostaglandyny, interferon i inne [2]. Naprawa tych uszkodzeń jest skomplikowanym procesem biologicznym, w który zaangażowany jest szereg genów. Kliniczny obraz odczynu popromiennego jest wypadkową stopnia uszkodzenia komórki i jej zdolności do naprawy [3]. Odczyny wczesne i późne Objawy niepożądane po radioterapii tzw. odczyny popromienne, w zależności od przyjętego kryterium dzieli się na wczesne (ujawniające się w trakcie leczenia i/lub bezpośrednio po jego zakończeniu tj. do 3-6 miesięcy) oraz późne (występujące po 6 miesiącach, a nawet latach od zakończenia terapii). Ostry odczyn popromienny jest zespołem wielu różnych zaburzeń czynnościowych i morfologicznych, zachodzących w komórkach i przestrzeniach międzykomórkowych, powodujących wiele istotnych objawów w trakcie i bezpośrednio po zakończeniu radioterapii. Powikłania wczesne trwają zwykle stosunkowo krótko i są najczęściej odwracalne, pod warunkiem stosowania odpowiedniego leczenia wspomagającego [3]. Odczyny miejscowe i ogólne W zależności od rozległości reakcji popromiennych wyróżnia się odczyny miejscowe i ogólnoustrojowe. Odczyny miejscowe dotyczą obszaru, na który bezpośrednio działa promieniowanie w trakcie leczenia: wczesne to na przykład rumień skóry, zapalenie błon śluzowych, a późne odczyny to: zwłóknienia, popromienna martwica kości, przetoki. Powikłania ogólnoustrojowe związane są z oddziaływaniem radioterapii na organizm, bez wpływu na obszar napromieniany. Powikłania ogólne najczęściej mają postać uszkodzenia szpiku kostnego (mielosupresja), nudności i wymiotów, gorączki lub objawów dyspeptycznych. Najpoważniejszym, ale rzadkim, późnym powikłaniem radioterapii jest wtórny, wyindukowany nowotwór w miejscu napromienianym lub w jego bezpośrednim sąsiedztwie [4]. Czynniki ryzyka Ryzyko wystąpienia, nasilenie oraz istota wczesnych i późnych odczynów popromiennych zależą od wielu czynników zewnętrznych, determinujących odpowiedź tkanek zdrowych na promieniowanie jonizujące [5]. Czynniki związane z radioterapią Czynniki związane z radioterapią obejmują rodzaj i energię napromieniania, zaaplikowaną dawkę całkowitą, dawkę frakcyjną i czas leczenia. Współczesny sposób frakcjonowania radioterapii wywodzi się z obserwacji, że organizm na poziomie komórkowym łatwiej toleruje dawkę rozłożoną na kilka frakcji, podawanych w odpowiednich odstępach czasu, niż jednorazową dawkę skumulowaną. Jest to naturalną konsekwencją czasu niezbędnego dla uruchomienia mechanizmów naprawczych

Ziółkowska E i wsp. Odczyn popromienny u chorych na raka regionu głowy i szyi: mechanizmy i konsekwencje 149 i usunięcia uszkodzeń. Ryzyko uszkodzenia zdrowych tkanek wzrasta w przypadku kojarzenia radioterapii z chemioterapią; zastosowanie chemioterapii może mieć charakter addytywny i/lub synergistyczny [5,6]. Ważna jest również objętość zdrowych tkanek poddanych wysokim dawkom promieniowania: większe objętości zwiększają ryzyko zaburzenia czynności narządów [7]. Tolerancja zdrowych tkanek zależy także od wielkości rezerwy czynnościowej i budowy przestrzennej. Na przykład, ślinianki mają budowę odpowiadającą modelowi połączeń równoległych, czyli uszkodzenie jednej podjednostki lub grupy skupionej w zraziku nie jest równoznaczne z zaburzeniem funkcji całego narządu. Tak więc ślinianki mogą tolerować zastosowanie dużych dawek w małej objętości, ale dużo gorzej tolerują zastosowanie małych dawek na cały narząd. Inaczej jest w przypadku narządów o organizacji liniowej np. w rdzeniu kręgowym, gdzie uszkodzenie zaledwie jednej z podjednostek funkcjonalnych wywołuje przerwanie funkcji całego łańcucha pozostałych podjednostek, nawet tych nie uszkodzonych, co prowadzi do wyłączenia z funkcjonowania znacznie większej liczby komórek aniżeli zostało bezpośrednio uszkodzonych [8,9]. W radioterapii ważnym zjawiskiem jest promieniowrażliwość, czyli podstawowa wrażliwość komórek na napromienianie, która dotyczy zarówno komórek prawidłowych jak i nowotworowych. Uwodnienie i stężenie tlenu w komórkach napromienianych stanowią dodatkowe czynniki wpływające na tolerancję leczenia energią promienistą w poszczególnych obszarach anatomicznych głowy i szyi a wrażliwość nowotworu na radioterapię jest tym większa, im jest on lepiej utlenowany [7]. Czynniki związane z chorym Do takich czynników zalicza się przebyty uraz lub zabieg operacyjny w miejscu napromienianym i/lub współwystępowanie innych schorzeń internistycznych [8]. Należy tu wymienić wszystkie stany związane z upośledzeniem krążenia spowodowane cukrzycą i chorobami naczyń krwionośnych oraz nadciśnieniem tętniczym [9]. Czynnikiem modyfikującym odczyn popromienny może być również wiek, lecz nie wolno traktować samego wieku, jako przyczyny dla której odstępuje się od zastosowania radykalnego schematu leczenia. Niektórzy pacjenci mogą wykazywać genetycznie uwarunkowaną podatność na rozwój uszkodzeń popromiennych. Przykładem chorych z takimi zaburzeniami genetycznymi jest zespół ataksja-teleangiektazja czy zespół Nijmegen, gdzie istnieje nadwrażliwość prawidłowych komórek na uszkadzające działanie promieniowania jonizującego. Jest ona wynikiem nieprawidłowego funkcjonowania genów biorących udział w procesach popromiennej naprawy uszkodzonego DNA, w efekcie czego dochodzi do rozwoju nasilonych i rozległych odczynów popromiennych [10]. Czynniki związane z nowotworem W mechanizmie powstawania odczynów popromiennych niezwykle ważna jest rola nowotworu. Oprócz działania samego promieniowania, obecność nowotworu może predysponować otaczające prawidłowe tkanki do uszkodzeń. Nowotwory mają wpływ na otaczające tkanki poprzez różne mechanizmy. Fizycznie zaburzają prawidłową architektonikę tkanki, powodując uszkodzenia, które mogą nakładać się na uszkodzenia wywołane promieniowaniem jonizującym [11]. Istotnym zagadnieniem jest zdolność nowotworów złośliwych do wytwarzania i wydzielania w sposób ciągły do przestrzeni międzykomórkowych i płynów wysiękowych swoistych substancji peptydowych o aktywności czynników wzrostu. Czynniki te stymulują podziały komórkowe doprowadzając do zwiększenia frakcji wzrostowej komórek i przyspieszenia tempa ich produkcji, broniąc się w ten sposób przed niszczącym działaniem promieniowania [12]. Nowotwory wydzielają również enzymy proteolityczne, które ułatwiają im naciekanie i tworzenie przerzutów. Podwyższona aktywność wielu enzymów proteolitycznych może mieć wpływ na stopień nasilenia popromiennego odczynu miejscowego [13]. Lokalizacja odczynów Zastosowanie radioterapii do leczenia chorych na nowotwory regionu głowy i szyi prowadzi do uszkodzeń skóry, błony śluzowej, tkanki podskórnej, kości i gruczołów ślinowych, a także narządu wzroku. Ponadto oszczędzające leczenie zaawansowanych przypadków wymaga bardziej agresywnego napromieniania: niekonwencjonalnej radioterapii, leczenia skojarzonego z immunoterapią czy chemioterapią. Takie postępowanie terapeutyczne wzmaga efekt cytotoksyczny, ale może prowadzić do znacznego upośledzenia funkcjonowania organizmu, niedożywienia czy pogorszenia stanu ogólnego chorego [2]. Skóra W obrębie skóry wczesne odczyny popromienne objawiają się występowaniem rumienia i suchości lub wilgotnego łuszczenia. Jest to spowodowane zanikiem komórek szybko proliferujących i brakiem zastąpienia komórek czynnościowych z powodu uszkodzenia przedziału komórek pnia [14].

150 Otorynolaryngologia 2011, 10(4): 147-153 Objawom tym może towarzyszyć świąd, przeczulica, ból i utrata owłosienia. Dolegliwości zazwyczaj ujawniają się w czasie trwania radioterapii, mogą osiągnąć szczyt nasilenia i cofać się lub nawet zanikać przed końcem leczenia w wyniku pobudzenia proliferacji komórkowej. Naskórek należy bowiem do tkanek hierarchicznych zgodnie z koncepcją Michałowskiego i Wheldona, w związku z czym charakteryzuje się szybkim obrotem komórkowym [2]. W efekcie kompensacyjnej proliferacji dochodzi do wytworzenia nowych komórek czynnościowych i wyzdrowienia. Jednak znane są przypadki, gdzie zapalenie skóry nie ustępuje nawet po upływie tygodni od zakończenia leczenia. Błony śluzowe Podczas radioterapii nowotworów głowy i szyi na pierwszy plan wysuwają się przeważnie objawy związane z ostrym popromiennym uszkodzeniem błony śluzowej. Zapalenie błon śluzowych, podobnie jak zapalenie skóry jest spowodowane utratą komórek czynnościowych i czasowym brakiem ich odtwarzania z puli komórek szybko proliferujących [15]. Występuje u wszystkich chorych na nowotwory głowy i szyi napromienianych w sposób konwencjonalny i ustępuje do około 5 tygodni od zakończenia leczenia, w przypadku radioterapii przyspieszonej i/lub skojarzonej z chemioterapią odczyn może się utrzymywać do 3 miesięcy od zakończenia leczenia. Wyróżniamy 4 fazy ostrego odczynu śluzówkowego: zapalna (rumień), faza nabłonkowa (epitelioliza), wrzodziejąco-bakteryjna (niezbędne jest intensywne leczenie tej fazy, aby zminimalizować jej skutki prowadzące do martwicy), ostatnia faza to gojenie się odczynu. Czynnościowym następstwem ostrego odczynu popromiennego są zaburzenia żucia i połykania oraz suchość błon śluzowych. W momencie pojawienia się ubytków śluzówki obejmujących całą grubość nabłonka na znacznym obszarze błony śluzowej (tzw. epitelioliza rozlana) dołączają się dolegliwości bólowe oraz wzrasta ryzyko zakażenia bakteryjnego i grzybiczego. U chorych leczonych z powodu nowotworu gardła dolnego lub krtani obrzęk błony śluzowej może powodować trudności w oddychaniu, szczególnie w przypadkach występowania egzofitycznych nacieków zmniejszających światło krtani a także w sytuacjach porażenia jej ruchomych części, jak fałdy głosowe [16]. Unieruchomienie fałdów głosowych jest wynikiem uszkodzenia nerwów krtaniowych wstecznych. Podczas radioterapii osłabienie ruchomości fałdów wynika z obrzęku nalewek lub masywnego wszystkich struktur krtani. Uszkodzenie nerwów krtaniowych wstecznych natomiast może wystąpić podczas chemioterapii i/lub radioterapii. Reakcje popromienne błon śluzowych i skóry mogą zacząć ustępować przed zakończeniem napromieniania lub mogą utrzymywać się przez dni lub tygodnie i przejść w późny odczyn popromienny. Późne reakcje obejmują utratę owłosienia, zmiany pigmentacji, powstanie teleangiektazji, zaniki tkanki podskórnej, włóknienie, powstawanie owrzodzeń i przetok. Ślinianki W czasie leczenia chorych na nowotwory głowy i szyi ze względu na lokalizację istnieją ograniczone możliwości zaoszczędzenia gruczołów ślinowych, a przede wszystkim ślinianki przyusznej. Narząd ten zawiera komórki surowicze, które są promieniowrażliwe i łatwo ulegają uszkodzeniu, prowadzą one do śmierci na drodze apoptozy [16]. Bardziej odporne gruczoły ślinowe: podżuchwowe i podjęzykowe zawierają komórki śluzowe i surowicze. Uszkodzenia mają miejsce głównie w obrębie miąższu gruczołu ślinowego, rzadziej dotyczą przewodów ślinowych [17]. Upośledzenie czynności pogłębia się wraz ze wzrostem objętości napromienianej i dawką zastosowanego napromieniania [18]. Po pierwszym cyklu leczenia może wystąpić obrzęk i ból. Podstawowym objawem jest umiarkowana lub zaawansowana suchość w jamie ustnej i zaburzenia smaku, ślina staje się lepka i kleista, a podstawowe czynności życiowe jak jedzenie czy mówienie stają się trudne. W pierwszych tygodniach odnotowuje się aż 80% spadek wydzielania śliny. Odczuwanie smaku powraca powoli w ciągu kilku miesięcy po zakończonym leczeniu. Ustąpienie dokuczliwej dolegliwości w postaci wysychania śluzówek i tzw. objawu braku śliny, jeżeli w ogóle nastąpi, może trwać miesiące lub lata [19]. Przewlekła suchość w jamie ustnej, określana mianem kserostomia, jest odległym efektem ubocznym uszkodzenia gruczołów ślinowych i jednocześnie jedną z głównych przyczyn pogorszenia jakości życia u pacjentów po radioterapii. Prowadzi do spadku produkcji śliny i jej nieprawidłowego składu. Taki stan miejscowy często wywołuje próchnicę zębów,a w dalszej kolejności infekcje kości. Martwica żuchwy Długotrwające stany zapalne kości prowadzą do powstania martwicy popromiennej kości. Powikłanie to jest bardziej typowe dla żuchwy niż dla szczęki, ze względu na słabe ukrwienie żuchwy [20]. Martwica kości objawia się bólem, obrzękiem, szczękościskiem, obnażeniem kości, patologicznymi złamaniami i/lub tworzeniem przetok. U większości chorych można zapobiec wystąpieniu martwicy popromiennej kości przeprowadzając sanację jamy

Ziółkowska E i wsp. Odczyn popromienny u chorych na raka regionu głowy i szyi: mechanizmy i konsekwencje 151 ustnej przed leczeniem. Ekstrakcję uzębienia należy przeprowadzić 3 tygodnie przed radioterapią, choć większość autorów za wystarczający okres uznaje 10-14 dni [7,21]. Zaburzenia wzroku W przypadku napromieniania nowotworów części nosowej gardła, jamy nosowej, zatok obocznych nosa i guzów gałki ocznej może dojść do powikłań popromiennych ze strony narządów wzroku. Mogą one dotyczyć rogówki, soczewki, siatkówki, nerwów wzrokowych i gruczołów łzowych [22]. Retinopatia to proces chorobowy, dotyczący zmian w naczyniach siatkówki oka. Objawia się ona mikrotętniakami widocznymi w angiografii fluoresceinowej, obrzękiem plamki żółtej, wysiękami twardymi i płomykowatymi krwotokami, rozległymi teleangiektazjami, a także niedokrwienną martwicą siatkówki, charakteryzującą się licznymi zatorami tętniczek i powstaniem wysięków typu kłębków waty. Czas, w którym może wystąpić retinopatia popromienna jest bardzo różny i trudny do przewidzenia, najczęściej jest to okres od 6 miesięcy do 3 lat od zakończenia radioterapii [23,24]. Jako późne i poważne powikłania siatkówki po radioterapii uważane są retinopatia i jaskra [25]. Innym poważnym i często występującym powikłaniem po radioterapii gałki ocznej jest zaćma [26,27]. Zaćma-katarakta jest to zmętnienie soczewki gałki ocznej na skutek uszkodzenia nabłonka torebki soczewki, zwłaszcza okolicy równika [28]. Jest to związane z dużą radiowrażliwością soczewki [29,30]. Nie jest to jednak aktualnie groźne powikłanie, gdyż ostrość wzroku może być efektywnie naprawiana poprzez leczenie chirurgiczne. Zaburzenia gruczołu łzowego Kolejnym możliwym powikłaniem jest uszkodzenie gruczołu łzowego, powodujące zaburzenia w produkcji łez, a tym samym zespół suchego oka. Zespół ten objawia się uszkodzeniem nabłonka powieki i rogówki, co powoduje obrzęk, owrzodzenie i większą wrażliwość na infekcje. Po pewnym czasie następuje zmętnienie rogówki, a nawet jej zniszczenie [30-32]. Chorzy z tym zespołem skarżą się na zwiększoną wrażliwość soczewek podczas wiatru, światłowstręt, ból i uczucie piasku w oku. Dolegliwości związane z zespołem pojawiają się dość szybko, bo około czterech tygodni po zakończonym leczeniu [30]. Neuropatia nerwu wzrokowego Neuropatia nerwu wzrokowego powstaje w wyniku działania promieniowania i występuje podczas leczenia guzów umiejscowionych blisko skrzyżowania nerwu wzrokowego, nerwu lub plamki [33]. Neuropatia nerwu wzrokowego pojawia się zwykle 6-24 miesięcy po napromienianiu i jest najczęstszą przyczyną pogorszenia ostrości wzroku, mogącą prowadzić nawet do jego utraty [34]. Charakteryzuje się obrzękiem tarczy nerwu II, obecnością okołotarczowych wysięków twardych, wybroczyn lub płynu podsiatkówkowego. Często stwierdzić można również obecność zawałów warstwy włókien nerwowych w postaci kłębków waty [35]. Najistotniejszym czynnikiem wpływającym na uszkodzenie nerwu wzrokowego jest wielkość dawki całkowitej zaaplikowanej w tym miejscu, przy czym ryzyko uszkodzenia nerwu rośnie wraz ze wzrostem dawki [29,30]. Rdzeń kręgowy Mówiąc o powikłaniach popromiennych obszaru głowy i szyi należy pamiętać o rzadko występującym, ale możliwym, uszkodzeniu rdzenia kręgowego. Popromienne uszkodzenie rdzenia kręgowego wczesne tzw. przejściowe, występuje najczęściej 1-6 miesięcy po zakończonej radioterapii. Istotą tego powikłania jest demielinizacja włókien neuronów czuciowych, wywołująca w efekcie parestezje (uczucie mrowienia, drętwienia w kręgosłupie i kończynach). Klinicznie manifestuje się jako tzw. objaw Lhermitte a polegający na występowaniu charakterystycznych mrowień ulegających nasileniu podczas zginania szyi ku przodowi. Objaw Lhermitte a zazwyczaj ustępuje samoistnie w ciągu kilku miesięcy i nie wymaga leczenia. Późne skutki uszkodzenia rdzenia kręgowego w postaci martwicy popromiennej spotyka się obecnie wyjątkowo, a jej wystąpienie tłumaczy się indywidualną nadwrażliwością na działanie promieniowania jonizującego. Martwica popromienna powstaje w wyniku uszkodzenia istoty białej rdzenia kręgowego i/lub drobnych naczyń krwionośnych, prowadzi do niedowładów, a w szczególnych wypadkach powoduje paraliż [20,36,37]. Monitorowanie odczynu Ocena ostrego odczynu popromiennego w trakcie radioterapii polega na cotygodniowej obserwacji błon śluzowych w napromienianym obszarze. Aktualnie najczęściej wykorzystywane są klasyfikacje ostrego odczynu wg EORTC/EORTG i skali Dische a (tab. I, II). Ich zaletą jest prosty sposób oceny parametrów morfologicznych jak i zaburzeń czynnościowych. System wg Dische a uwzględnia dolegliwości występujące w trakcie napromieniania i powierzchnię odczynu śluzówkowego względem obszaru napromienianego. Monitorowanie ostrego

152 Otorynolaryngologia 2011, 10(4): 147-153 odczynu na tej podstawie pozwala na szybkie włączenie leczenia farmakologicznego adekwatnego do stopnia skali odczynu wg Dische a [2,38]. Tabela I. Skala nasilenia odczynu popromiennego wg skali EOR- TC/RTOG Stopień EORTC/RTOG 0 brak reakcji 1 rumień 2 epitelioliza wysepkowa 3 epielioliza rozlana 4 Owrzodzenia, krwawienia, martwica Leczenie ostrego odczynu Leczenie ostrego odczynu obejmuje stosowanie zarówno środków miejscowych jak i ogólnoustrojowych. W powszechnym użyciu są płukanki witaminowe (Wit A+D3) oraz płukanki sterydowe [2,39]. Chorzy w trakcie radioterapii oraz po jej zakończeniu skarżą się na suchość jamy ustnej i problemy z przyjmowaniem pokarmów i higieną jamy ustnej. W konsekwencji dochodzi do rozwoju infekcji nasilającej objawy ostrego odczynu. W przypadkach zakażeń grzybiczych leczenie obejmuje stosowanie środków miejscowych tj. nystatyny oraz ogólnie działających z grupy pochodnych imidazolu [40]. W przypadku wysokiego odczynu w prewencji stosuje się antybiotykoterapię celem zapobieżenia nadkażenia bakteriami Gram-dodatnimi i Gramujemnymi. W trakcie radioterapii ważna jest dieta mająca na celu wykluczenie pokarmów potencjalnie podrażniających lub uszkadzających błonę śluzową przewodu pokarmowego. W przypadku wysokiego odczynu wg Dische a konieczne może być żywienie za pomocą sondy lub żywienie pozajelitowe. W takich sytuacjach chorzy otrzymują silne leki przeciwbólowe z grupy opioidów podawanych podskórnie lub dożylnie, ponadto w stałym użyciu są glikokor- tykosteroidy, które mają działanie przeciwzapalne jak i przeciwbólowe [39]. W przypadku pacjentów, u których po włączonym leczeniu farmakologicznym nie uzyskano poprawy stanu ogólnego i zmniejszenia odczynu popromiennego, konieczne jest przerwanie napromieniania. Nadrzędnym celem radioterapeuty jest zakończenie terapii w zaplanowanym czasie, bez konieczności stosowania przerw w napromienianiu lub szybkie wznowienie leczenia, w przypadku powikłań. Najbardziej niekorzystną sytuacją kliniczną jest przedwczesne zakończenie radioterapii, bez podania całej zaplanowanej dawki. Taka okoliczność doprowadza często do nasilenia dolegliwości związanych z odczynem popromiennym i zmniejsza szansę na wyleczenie choroby nowotworowej [37]. Podsumowanie Radioterapia nowotworów regionu głowy i szyi jest jedną z głównych metod w samodzielnym i skojarzonym leczeniu. Wykorzystanie nowoczesnych, wysokoenergetycznych źródeł promieniowania i zastosowanie zaawansowanych technik planowania leczenia pozwalają osiągnąć wysoki odsetek wyleczeń z zachowaniem funkcji narządu. Niestety leczenie energią promienistą może być źródłem powstania efektów ubocznych w strukturach sąsiadujących z obszarem napromieniania. Przyjmuje się, że rozmiar istotnych powikłań popromiennych i związana z tym jakość życia chorych, stanowią równie ważne kryteria oceny metody leczenia, jak czas przeżycia. Ponieważ leczenie powikłań popromiennych jest trudne i często nie daje oczekiwanych wyników znajomość tego zagadnienia wśród wszystkich klinicystów jest niezwykle ważna. Szybkie i prawidłowe wdrożenie leczenia wspomagającego daje możliwość zaoszczędzenia wielu chorym cierpienia, będącego następstwem wystąpienia powikłań popromiennych. Tabela II. Skala nasilenia odczynu popromiennego wg skali Dische a Objaw Stopień nasilenia Rumień 0 brak 1 mały 2 średni 3 wyraźny Epitelioliza typ 0 brak 1 niewielka 2 rozlana Epitelioliza powierzchnia 0 brak 1 <10% 2 10 50% 3 >50% Epitelioliza zmatowienie błony 0 brak 1 opalizująca 2 matowa 3 wyraźne Epitelioliza obrzęk 0 brak 1 niewielki 2 średni 3 wyraźny Krwawienie częstość 0 brak 1 sporadyczne 2 codzienne Krwawienie nasilenie 0 brak 1 niewielkie 2 umiarkowane 3 krwotok Owrzodzenie charakter 0 brak 1 powierzchowne 2 głębokie Owrzodzenie powierzchnia 0 brak 1<10% 2 10 50% 3 >50% Dysfagia 0 bez zmiany diety 1 półpłynna 2 płynna 3 sonda lub żywienie pozajelitowe Ból częstość 0 brak 1 przerywany 2 ciągły Ból leczenie 0 brak 1 analgetyki zewnętrzne 2 leki p.bólowe 3 opioidy

Ziółkowska E i wsp. Odczyn popromienny u chorych na raka regionu głowy i szyi: mechanizmy i konsekwencje 153 Piśmiennictwo 1. Chao K, Wippold F, Ozyigit G, Tran BN, Dempsey JF. Determination and delineation of nodal target volumes for head and neck cancer based on the patterns of failure in patients receiving definitive and postoperative IMRT. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2002; 53(5): 1174-84. 2. Wygoda A, Składowski K, Sąsiadek W, Hutnik M. Ostry odczyn popromienny błon śluzowych u chorych na raka regionu głowy i szyi. Współczesna Onkol 2007; 4: 210 219. 3. Stone HB, Coleman CN, Anscher MS, McBride WH. Effect of radiation on normal tissue: consequences and mechanisms. Lancet Oncol 2003; 4(9): 529-36. 4. Dyczka J, Jassem J. Radioterapia nowotworów. Pomorski Magazyn Lekarski 2004; 132:2. 5. Rubin P, Constine LS III, Nelson DF. Late effect of cancer treatment: radiation and drug toxicity. (w) Principles and practice of radiation oncology. Perez CA, Bradly LW (red.). Philadelphia: JB Lippincott Company, 1992: 124-61. 6. Withers HR, Taylor JM, Maciejewski B. Treatment volume and tissue tolerance. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1988; 14: 751-59. 7. Herman JK, Cieślik TM. Radioterapia nowotworów głowy i szyi. Wiadomości Lekarskie 2008; 61: 4-6. 8. Chon BH, Loeffler JS. The effect of nonmalignant systemic disease on tolerance to radiation therapy. Oncologist 2002; 7: 136-43. 9. Szyfter K, Milecki P. Prognozowanie efektu napromieniania na podstawie oceny promieniowrażliwości tkanek zdrowych i guza nowotworowego ograniczenia i możliwości. Współczesna onkologia 2003; 7(5): 339 45. 10. Coleman CN. Clinical applications of molecular biology in radiation oncology. Semin Radiat Oncol 1996; 6: 245-9. 11. Wooley DE. Collagenolytic mechanisms in tumor cell invasion. Cancer Metas Rev 1984; 3: 361-72. 12. Uszyński M. Wytwarzanie substancji fibrynolitycznych przez nowotwory. Skutki patogenetyczne. Gin Pol 1999; 70(2): 105-111. 13. Ziółkowska E. Powikłania popromienne u pacjentów leczonych z powodu raka płuc. Wpływ leczenia energią promienistą na układ fibrynolityczny osocza chorych na raka płuca. Rozprawa doktorska 1999; 37-38. 14. Archambeau JO, Rezner R, Wasserman T. Pathophysiology of irradiated skin and breast. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1995; 31: 1171-85. 15. Dörr W, Hamilton CS, Boyd T, Reed B, Denham JW. Radiation induced changes in cellularity and proliferation in human oral mucosa. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2002;52:911-17. 16. Urban A, Miszczyk L, Maciejewski B. Ocena występowania późnego odczynu popromiennego w obrębie ślinianek po napromienianiu nowotworów głowy i szyi. Otolaryngologia Pol 2005; 59(1): 21-25. 17. Cooper JS, Fu K, Marks J, Silverman S. Late effect of radiation therapy in the head and neck region. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1995; 31: 1141-64. 18. Taylor SE, Miller EG.. Preemptive pharmacologic intervention in radiation induced salivary dysfunction. Proc Soc Exp Biol Med. 1999; 221: 14-26. 19. Milecki P. Wybrane aspekty objawów ubocznych radioterapii nowotworów głowy i szyi. Postępy w chirurgii głowy i szyi 2004; 1: 15-32. 20. Bras J, de Jonge HK, van Merkesteyn JP. Oseoradionecrosis of the mandibule: pathogenesis. Am J Otolaryngol 1990; 11: 244-5. 21. Hong TS, Tome WA, Harari IPM. Napromienianie o modulowanej intensywności wiązki w leczeniu chorych na raka głowy i szyi. Current opinion in oncology wydanie polskie 2005; 4: 18-21. 22. Ziółkowska E, Zarzycka M, Meller A, Wiśniewski T. Powikłania oczne po radioterapii nowotworów regionu głowy i szyi przegląd piśmiennictwa. Współczesna Onkologia 2009; 5: 251-4. 23. Kański J, Milewski S. Choroby plamki. Peclod K (red.). Wydanie pierwsze polskie, Wrocław 2003: 131-2. 24. Składowski K, Wygoda A. Czynniki ryzyka powikłań popromiennych w radioterapii nowotworów regionu głowy i szyi. Nowotwory 1999: 49; 7-13. 25. Bessell EM, Henk JM, Whitelocke RA, Wright JE. Ocular morbity after radiotherapy of orbital and conjunctivaal lymphoma. Eye 1987; 1: 90-96. 26. Von Sallmann L, Munoz CM, Drungis A. Effects of beta irradiation on the rabbit lens. Arch Ophthalmol 1953; 50: 727-36. 27. Thomas CJ, Storaasil JP, Friedell HL. Lenticular changes associated with beta radiation of the eye and their significance. Radiology 1962; 79: 588-97. 28. Amoaku WM, Archer DB. Cephalic radiation and retinal vasculopathy. Eye 1990; 4: 195-203. 29. Gragoudas ES, Egan KM, Walsh SM, Regan S, Munzenrider JE, Taratuta V. Lens changes after proton beam irradiation for uveal melanoma. Am J Ophthalmol 1995;119: 157 64. 30. Parsons JT, Bora EJ, Fitzgerald CR, Mendenhall WM, Million RR. Sever dry-eye syndrom following external beam irradiation. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1994; 30(4): 775 80. 31. Cho P, Yap M. Schirmer test: A review. Optom Vis Sci 1993; 70: 152-6. 32. Holly FJ, Lemp MA. Tear physiology and dry eyes. Surv Ophthalmol 1977; 22(2): 69-87. 33. Shields CL, Shields JA, Gunduz K, Freire JE, Mercado G. Radiation therapy for uveal malignant melanoma. Ophthalmol Surg Lasers 1998; 29: 397-409. 34. De Potter P, Shields CL, Shields JA, Cater JR, Brady LW. Plaque radiotherapy for juxtapapillary choroidal melanoma. Arch Ophthalmol 1996; 114: 1357-65. 35. Brown GC, Shields JA, Sanborn G, Augsborger JJ, Sarino PJ, Schatz NJ. Radiation optic neuropathy. Ophthalmology 1982; 89: 1489-93. 36. Khan FM, Potish RA (red.). Treatment planning in radiation oncology. Williams&Wilkins Pub., 1998; 509. 37. Freire JE, Brady LW, De Potter P. Principles and Practice of Radiation Oncology. Philadelphia 1998; 33: 883. 38. Goleń M, Składowski K, Wygoda A, Przeorek W, Pilecki B, Syguła M, Kołosza Z. Ocena wzajemnych korelacji pomiędzy objawami późnego odczynu popromiennego u chorych na nowotwory głowy i szyi leczonych promieniami. Rep Pract Oncol Radiotherapy 2003; 8(2): 248-249. 39. Topczewska-Bruns J, Filipowski T. Leczenie popromiennego zapalenia skóry w świetle medycyny opartej na faktach. Współczesna Onkol 2010; 3: 223-228. 40. Stryjski A, Milecki P, Stryjska M, Karczewska A. Ocena efektywności leczenia przeciwgrzybiczego w trakcie uzupełniającej radioterapii u chorych na raka jamy ustnej i gardła środkowego. Współczesna Onkol 2002; 6: 400-4.