UKŁAD KRĄŻENIA A SEPSA

UKŁAD KRĄŻENIA A SEPSA Paweł Lesiak Na podstawie: Sepsis and the heart J.D. Hunter and M. Doddi British Journal of Anaesthesia 104 (1): 3-11 (2010)

WPROWADZENIE Posocznica jest wiodącą przyczyną śmierci pacjentów w stanie krytycznym. Częstość występowania posocznicy wzrasta drastycznie w wieku podeszłym, a wiek stanowi niezależny wskaźnik rokowniczy. Posocznica jest złożoną jednostką chorobową mającą wpływ na układ immunologiczny oraz odpowiedź zapalną organizmu. Ciężka sepsa definiowana jest jako sepsa z niewydolnością narządową, a współistnienie hipotensji nie reagującej na podaż dożylną płynów pozwala rozpoznać wstrząs septyczny.

WPROWADZENIA CIĄG DALSZY Obecnie w rozpoznaniu sepsy uwzględnia się dysfunkcję mięśnia sercowego, a niski wskaźnik sercowy lub echokardiograficzne wykładniki niewydolności serca są jednymi z kryteriów rozpoznania ciężkiej sepsy. W czasach przed inwazyjnym monitorowaniem układu krążenia rozróżniano dwie fazy wstrząsu septycznego: wstrząs gorący ciepłe kończyny i dobrze napięte tętno; tzw. faza hiperdynamiczna; wstrząs zimny zimne kończyny, nitkowate, słabo napięte tętno; tzw. faza hipodynamiczna.

WPROWADZENIA CIĄG DALSZY Zauważono również, że pacjenci we wstrząsie septycznym bez hipowolemii mają cechy krążenia hiperdynamicznego z prawidłowym lub podwyższonym rzutem serca (CO) i niskim systemowym oporem naczyniowym (SVR). Zastosowanie cewnika Swana-Ganza pozwoliło ujawnić, że pacjenci prawidłowo resuscytowani płynowo mają prawidłowy lub podwyższony rzut serca (CO) oraz niski opór systemowy (SVR). Stwierdzono, że powodem fazy zimnej jest niewłaściwa resuscytacja płynami oraz względna hipowolemia. Wykazano również, że pomimo prawidłowego rzutu serca i utrzymania prawidłowej objętości wyrzutowej wielu pacjentów ma objawy niewydolności krążenia redukcja frakcji wyrzutowej.

DEPRESJA MIĘŚNIA SERCOWEGO FUNKCJA LEWEJ KOMORY Zaburzenia czynności lewej komory u pacjentów we wstrząsie septycznym po raz pierwszy rozpoznano znakując krew radioizotopowo i wykonując jednocześnie pomiar rzutu serca metodą termodylucji. Wykazano że, istnieje spójny hemodynamicznie profil wysokiego rzutu serca, niskiego oporu systemowego i prawidłowej objętości wyrzutowej. Wykazano również, że u 10 z 20 pacjentów lewokomorowa efektywna frakcja wyrzutowa (LVEF) utrzymywała się poniżej 0,4 przez pierwsze 2 dni od wystąpienia objawów wstrząsu septycznego.

DEPRESJA MIĘŚNIA SERCOWEGO FUNKCJA LEWEJ KOMORY U 10 z 13 pacjentów którzy przeżyli, LVEF było poniżej 0,4, a wszyscy mieli znacznie podwyższone lewokomorowe objętości końcowoskurczowe i końcoworozukrczowe. U pacjentów którzy zmarli frakcja wyrzutowa była większa, a objętości końcowoskurczowe niższe. Sugeruje to, że poszerzenie komór i depresja mięśnia sercowego mają znaczenie ochronne. Wykazano również, że u chorych którzy przeżyli następował stopniowy, 10-cio dniowy, powrót wartości frakcji wyrzutowej (EF) i objętości komorowej do normy. U zmarłych wartości EF i objętości komorowej nie ulegały zmianom w czasie badań.

DEPRESJA MIĘŚNIA SERCOWEGO FUNKCJA LEWEJ KOMORY W celu pomiaru odpowiedzi na podaż płynów stosowano kaniulację prawego serca oraz angiografię przy zastosowaniu znakowania radioizotopowego. W badaniach wykazano znaczące zmniejszenie funkcjonalności komór u pacjentów z posocznicą w porównaniu do chorych, którzy otrzymywali podobną ilość płynów ale nie mających rozpoznanej posocznicy. Wartością mierzoną był indeks pracy wyrzutowej lewej komory (Left Ventricle Stroke Work Index). Inne badania, przeprowadzone na grupie 35 pacjentów z rozpoznaniem wstrząsu septycznego potwierdziły, w 94% przypadków, zmniejszenie wartości LVSWI.

DEPRESJA MIĘŚNIA SERCOWEGO FUNKCJA LEWEJ KOMORY Nowsze badania, wykorzystujące echokardiografię przezprzełykową, wykazały istnienie znacznego stopnia hipokinezy komorowej u 26 z 67 pacjentów wentylowanych mechanicznie. Dodatkowo, 14 pacjentów wymagających podaży noradrenaliny przez okres 24-48 godzin, doświadczyło dysfunkcji lewej komory prowadzącej do hipokinezy u 60% z ogólnej liczby 67 chorych. W kolejnych badaniach (90 pacjentów we wstrząsie septycznym, wentylowanych mechanicznie) wykazano prawidłowe wartości rozkurczowej objętości lewokomorowej ze współistniejącym obniżeniem lewokomorowej frakcji wyrzutowej, LVEF, prowadzącej do znacznego zmniejszenia lewokomorowej objętości wyrzutowej. Znamiennym jest fakt, że do największych zaburzeń w funkcjonowaniu lewej komory dochodziło u pacjentów którzy przeżyli wstrząs septyczny.

DEPRESJA MIĘŚNIA SERCOWEGO FUNKCJA LEWEJ KOMORY Prospektywne badania echokardiograficzne 34 chorych w ciężkiej sepsie lub we wstrząsie septycznym ujawniły występowanie ciężkich zaburzeń funkcjonowania mięśnia sercowego określanych na podstawie oceny kurczliwości mięśnia sercowego u 44% pacjentów. W badaniach przeprowadzonych na grupie 183 pacjentów we wstrząsie septycznym wykazano, u 35% chorych, niski indeks sercowy (CI<3lm -1 m -2 ) przy przyjęciu. Badanie echokardiograficzne tych pacjentów ujawniło występowanie, w większości przypadków, hipokinezy lewej komory.

DEPRESJA MIĘŚNIA SERCOWEGO FUNKCJA LEWEJ KOMORY Ciężka sepsa jak i wstrząs septyczny mogą również modyfikować fazę rozkurczową pracy mięśnia sercowego. W badaniach, dopplerowska ocena przepływu przez zastawkę mitralną, przeprowadzonych u 13 pacjentów we wstrząsie septycznym, 10 pacjentów mających sepsę bez wstrząsu septycznego i 33 pacjentów będących grupą kontrolną, wykazano nieprawidłowy przepływ przez zastawkę mitralną u wszystkich chorych septycznych w porównaniu do grupy kontrolnej. W badaniach wykorzystujących inwazyjne techniki monitorowania hemodynamicznego wraz z echokardiografią przezprzełykową i echokardiografią dopplerowską wykazano, u pacjentów septycznych, niewydolność serca: od izolowanych zaburzeń w fazie rozkurczu do niewydolności skurczowo-rozkurczowej.

DEPRESJA MIĘŚNIA SERCOWEGO FUNKCJA LEWEJ KOMORY W kilku badaniach oceniano relaksację lewej komory u pacjentów we wstrząsie septycznym. Prospektywne badania funkcji lewej komory u 54 chorych ze wstrząsem septycznym wykorzystujące TOE ujawniły izolowane i odwracalne zaburzenia relaksacji lewej komory u 20% pacjentów. Zaburzenia te były powiązane ze znaczącym wzrostem stężenia troponiny I, TNF-α, IL-8 i IL-10.

DEPRESJA MIĘŚNIA SERCOWEGO FUNKCJA PRAWEJ KOMORY Funkcja prawej komory jest również modyfikowana przez sepsę lub wstrząs septyczny. Do oceny jej funkcji używano kaniulacji prawego serca oraz badania przy użyciu radioizotopów. U 25, ocenianych, pacjentów 13 miało cechy obniżonej frakcji wyrzutowej prawej komory (EF<0,38). Występowały także zaburzenia obciążenia następczego pod postacią jego podwyższenia jako efektu wentylacji mechanicznej i występowania ALI. Nie znaleziono korelacji pomiędzy nieprawidłowym afterload prawej komory a zmniejszeniem jej frakcji wyrzutowej.

DEPRESJA MIĘŚNIA SERCOWEGO FUNKCJA PRAWEJ KOMORY Badania radioizotopowe wykazały podobny wzorzec zaburzeń występujących w obrębie tak prawej jak i lewej komory. Faza rozkurczu prawej komory również może być zaburzona na skutek sepsy ale przeprowadzono niewiele badań w tym zakresie.

DYSFUNKCJA MIĘŚNIA SERCOWEGO ROKOWANIE Wstępne badania wykazywały, że pacjenci z zaburzeniami LVEF i poszerzeniem LV posiadali dobre rokowanie co do przeżycia. Jednakże dalsze badania z użyciem echokardiografii do uwidocznienia wydolności lewej komory dowiodły, że nieprawidłowa LVEF jest skorelowana ze złym rokowaniem. Rozbieżność owa może być spowodowana faktem, że na frakcję wyrzutową składa się nie tylko kurczliwość mięśnia sercowego ale również obciążenie wstępne i następcze co uniemożliwia ilościową ocenę profilu hemodynamicznego u krytycznie chorych. Retrospektywne badania grupy 42 pacjentów z udokumentowanym wstrząsem septycznym pokazały, że osoby zmarłe, w tej grupie pacjentów, miały znacząco obniżony systemowy opór naczyniowy (SVR).

ETIOLOGIA NIEWYDOLNOŚCI SERCA W SEPSIE

NIEDOKRWIENIE MIĘŚNIA SERCOWEGO I ZABURZENIA MIKROKRĄŻENIA Wstępne badania sugerowały, że niewydolność serca występująca w sepsie spowodowana jest niedokrwieniem mięśnia sercowego. Dalsze badania wykluczyły globalne niedokrwienie mięśnia sercowego jako przyczynę jego niewydolności. Umieszczenie cewnika, z możliwością wykonania termodylucji, w zatoce wieńcowej chorych we wstrząsie septycznym umożliwiły pomiar przepływu wieńcowego i ocenę metabolizmu mięśnia sercowego.

NIEDOKRWIENIE MIĘŚNIA SERCOWEGO I ZABURZENIA MIKROKRĄŻENIA W badaniach owych wykazano: zachowanie przepływu wieńcowego; efektywną ekstrakcję mleczanów pochodzących z mięśnia sercowego; zmniejszoną różnicę tlenową pomiędzy zatoką wieńcową a tętnicami wieńcowymi w porównaniu do grupy kontrolnej. Kolejne badania dowiodły występowanie poszerzenia naczyń wieńcowych oraz nie zmienioną produkcję mleczanów w mięśniu sercowym. W badaniach modelowych sepsy, wykonywane na psach metodą spektroskopowego rezonansu magnetycznego, stwierdzono brak występowania zaburzeń w metabolizmie wysokoenergetycznych związków fosforowych.

NIEDOKRWIENIE MIĘŚNIA SERCOWEGO I ZABURZENIA MIKROKRĄŻENIA Zaburzenia mikrokrążenia w sepsie: rozpad śródbłonków; zaburzenia dystrybucji przepływu krwi. Mikrokrążenie mięśnia sercowego również ulega zaburzeniu prowadząc do powstania miejscowego niedokrwienia serca.

SUBSTANCJE KARDIODEPRESYJNE Po raz pierwszy zasugerowano istnienie, w sepsie, substancji kardiodepresyjnych w roku 1970. W roku 1985 wykazano, że osocze pozyskane od pacjentów we wstrząsie septycznym wywołuje in vitro znaczącą depresję działania miokardiocytów. W ultrafiltracie osocza pacjentów we wstrząsie septycznym wykryto znamiennie wyższe stężenie IL-1, IL-8 i czynnika 3a układu dopełniacza niż w grupie kontrolnej. Zasugerowało to występowanie w osoczu chorych we wstrząsie septycznym wielu substancji działających kardiodepresyjnie.

ENDOTOKSYNA Endotoksyna jest uwalniania w wyniku rozpadu bakterii Gram-ujemnych. W celu wykazania jej kardiodepresyjnego działania podano 9 zdrowym ochotnikom bolusową jej dawkę. Po trzech godzinach od iniekcji uzyskano typowy dla wstrząsu septycznego profil hemodynamiczny ze wzrostem częstości pracy serca, wzrostem wskaźnika sercowego i redukcją SVR. Po obciążeniu płynami nastąpiła redukcja LVEF i wydajności lewej komory. Pomimo kardiodepresyjnego działania endotoksyny jej podwyższone miano występuje u niewielkiej grupy pacjentów z sepsą.

ENDOTOKSYNA Profil działania endotoksyny, efekt dopiero po kilku godzinach od iniekcji, sugeruje, że powoduje ona uwolnienie innych mediatorów takich, jak cytokiny o działaniu kardiodepresyjnym. Główną rolę w wywołaniu dysfunkcji miocytów pod wpływem endotoksyny odgrywa TLR4 (Toll-like receptor 4). TLR jest odpowiedzialny za połączenie na linii patogen i jego substancje immunostymulujące a układ immunologiczny chorego. In vitro wykazano, że TLR4 makrofagów i neutrofili jest niezbędny do wywołania dysfunkcji miokardiocytów najprawdopodobniej poprzez TNF-α.

CYTOKINY Cytokiny zapalne TNF-α i IL-1 odgrywają kluczową rolę w indukowanej sepsą niewydolności krążenia. Doświadczenia prowadzone na modelach zwierzęcych oraz in vitro udowadniają, że profil zaburzeń hemodynamicznych po podaniu TNF-α jest taki sam jak we wstrząsie septycznym. Po podaniu 10 pacjentom we wstrząsie septycznym przeciwciał monoklonalnych przeciw TNF-α uzyskano przejściowy wzrost LVSWI (Left Ventricle Stroke Work Index) objawiający się poprawą wydajności mięśnia sercowego. Mechanizm kardiodepresyjnego działania TNF-α nie jest znany ale prawdopodobnie zostaje zaburzona gospodarka wapniowa oraz produkcja tlenku azotu. IL-1, in vitro, powoduje zaburzenia kurczliwości miocytów.

TLENEK AZOTU Tlenek azotu (NO) można uznać za broń obosieczną ze względu na jego pozytywny jak i negatywny wpływ na funkcję mięśnia sercowego. NO jest produkowany we wszystkich komórkach tworzących miokardium i odgrywa wiele ról w homeostazie układu sercowo-naczyniowego. Funkcje serca są regulowane na drodze zarówno naczynio-zależnej jak i naczynio-niezależnej. Dodatkowo do funkcji regulującej tonus naczyń wieńcowych oraz trombogenezę NO wywiera bezpośredni wpływ na kurczliwość mięśnia sercowego.

TLENEK AZOTU Producentem NO jest syntetaza tlenku azotu. Istnieją trzy jej typy: NOS1 syntetaza neuronalna; NOS2 syntetaza indukowalna; NOS3 syntetaza endotelialna.

TLENEK AZOTU Ekspresja NOS2 jest gwałtowanie indukowana w miokardium poddanym działaniu cytokin prozapalnych towarzyszących sepsie co powoduje wzrost poziomu NO. Niewielkie dawki NO mogą poprawić funkcję lewej komory jednakże indukcja NOS2 i nadprodukcja NO zaburzają kurczliwość miokardium. Wykonane in vitro badania polegające na podaniu inhibitorów NOS, N-metylo- L-arginina i błękit metylenowy, wykazały, że można zapobiegać wystąpieniu depresji mięśnia sercowego. Tlenek azotu zmniejsza także produkcję energii w kardiomiocytach.

TLENEK AZOTU NOS3 produkowane w miokardium odgrywa istotną, ochronną, rolę w niewydolności mięśnia sercowego indukowanej sepsą. Zwiększone stężenie NO w miokradium zmniejsza produkcję rodników tlenowych oraz zwiększa sarkoplazmatyczne stężenie Ca 2+ i czułość miofilamentów na jony wapnia. Wiele efektów niepożądanych działania NO na miokardium jest wtórne. Powodem takiego stanu rzeczy jest wytwarzanie wysoce reaktywnego utleniacza nadtlenoazotynu w reakcji pomiędzy NO a wolnym rodnikiem jakim jest anion nadtlenkowy. Nadtlenoazotyn reaguje z lipidami, DNA i białkami powodując zniszczenie ich pierwotnej budowy. Wysokie stężenie NO prowadzi do apoptozy kardiomiocytów.

INNE MECHANIZMY Ciężka sepsa jest również odpowiedzialna za nielegalną, międzykomórkową wymianę wapnia z redukcją jego stężenia wewnątrzkomórkowego w trakcie skurczu co prowadzi do obniżonej kurczliwości mięśnia sercowego. Sepsa jest również odpowiedzialna za uszkodzenie aparatu aktyna/miozyna. Wykazano to w badania histopatologicznych mięśnia sercowego chorych zmarłych w wyniku sepsy. Wstrząs septyczny zmniejsza (down-regulation) β-adrenergiczną odpowiedź na katecholaminy. Za taki stan rzeczy odpowiada prawdopodobnie kilka mechanizmów (endotosyna, cytokiny na drodze hamowania gromadzenia wewnątrz komórki camp w odpowiedzi na katecholaminy). Posocznica zmniejsza także aktywność cyklazy adenylowej a przez to produkcji camp na drodze wzrostu stężenia hamującego białka G.

INNE MECHANIZMY Istnieją dowody, że dysfunkcja miokardium jest efektem jego hibernacji będącej odpowiedzią adaptacyjną mającą na celu utrzymanie funkcjonalności miokardium i możliwości powrotu do prawidłowej czynności. Hibernacja kardiomiocytów pozwala na obniżenie zużycia tlenu, zapotrzebowania energetycznego i na ATP, w odpowiedzi na niedokrwienie i niedotlenienie.

TROPONINY MIĘŚNIA SERCOWEGO

TROPONINY Troponiny są białkami regulatorowymi cienkich włókien aktyny. ctni oraz sercowa troponina T (ctnt) są uwalniane w wyniku uszkodzenia miokardiocytów i są specyficznymi oraz czułymi wskaźnikami uszkodzenia mięśnia sercowego. Pomiar ich stężenia jest rutynowo wykonywany przy podejrzeniu zawału mięśnia sercowego. Oznaczając ich stężenie u pacjentów z ciężką sepsą lub we wstrząsie septycznym stwierdzono, że mogą one być prognostykiem uszkodzenia mięśnia sercowego a wzrost ich stężenia był skorelowany ze śmiertelnością. W badaniu grupy 37 chorych stwierdzono, że u 16 osób z podwyższonym stężeniem troponin wystąpił znaczący spadek wartości frakcji wyrzutowej oraz wzrosła śmiertelność. Użyteczność pomiaru stężenia troponin w celu pacjentów z septycznym uszkodzeniem mięśnia sercowego jest jednak niewielka ze względu na inne jednostki chorobowe mgące powodować podwyższone stężenie troponin (OZW, ONN, zatorowość płucna). Nie istnieją również dowody na korzystny wpływ stosowania leków inotropowych u pacjentów z podwyższonym stężeniem troponin, a postępowanie takie może być również szkodliwe.

POSTĘPOWANIE W SEPTYCZNYM USZKODZENU MIĘŚNIA SERCOWEGO

LECZENIE Resuscytacja płynowa w oparciu o wartości saturacji ośrodkowej krwi żylnej i odpowiedzi hemodynamicznej. Miareczkowana podaż katecholamin w celu zapewnienia optymalnego ciśnienia perfuzyjnego. Nie należy dopuszczać do superfizjologicznych wartości wskaźnika sercowego. Przy występowaniu zespołu małego rzutu, pomimo prawidłowego wypełnienia łożyska naczyniowego, lekiem pierwszgo rzutu jest dobutamina. Septyczne uszkodzenie mięśnia sercowego jest reakcją adaptacyjną należy zatem rozważnie stosować katecholaminy. Stymulacja adrenergiczna zwiększa pracę mięśnia sercowego mogąc prowadzić do jego uszkodzenia.

LECZENIE Lewosimendan może być użytecznym adiuwantem lub zamiennikiem tradycyjnych katecholamin. Jego działanie polega na zwiększeniu czułości ctnc (troponiny C) na jony wapnia oraz otwarciu ATP-zależnych kanałów potasowych. Prowadzi to do rozszerzenia łożyska systemowego i płucnego. W randomizowanych badaniach przeprowadzonych na grupie 48 pacjentów, pacjenci otrzymywali lewosimendan lub dobutaminę, wykazano pozytywny wpływ lewosimendanu na wydolność układu sercowo-naczyniowego oraz perfuzję obwodową. Lewosimendan zredukował końcoworozkurczową objętość lewokomorową, znacząco zwiększył wskaźnik sercowy, wskaźnik dostarczenia tlenu, wskaźnik zużycia tlenu i lewokomorowy wskaźnik pracy wyrzutowej. Zaobserwowano także zwiększony przepływ krwi w błonie śluzowej przewodu pokarmowego, klirens kreatyniny, zwiększoną diurezę oraz obniżenie stężenia mleczanów.

WNIOSKI

WNIOSKI Pomimo tego, że rzut serca pozostaje niezmieniony lub wręcz zwiększa się, to u 40% pacjentów z ciężką sepsą lub wstrząsem septycznym występują objawy niewydolności mięśnia sercowego. Na skutek zaburzeń krążenia obwodowego dochodzi i prawdopodobnie poszerzenia komór serca dochodzi do zmniejszenia lewokomorowej frakcji wyrzutowej. Wiodącą rolę w niewydolności mięśnia sercowego powiązanej z sepsą mają cytokiny i tlenek azotu. Maksymalne nasilenie objawów niewydolności mięśnia sercowego występuje 48 godzin po wystąpieniu objawów sepsy. U ozdrowieńców następuje stopniowa normalizacja frakcji wyrzutowej. Wzrost stężenia troponin bez cech zmniejszonej perfuzji wieńcowej można uznać za wskaźnik niewydolności lewokomorowej i jest również powiązany z pogorszeniem rokowania. Leczenie niewydolności mięśnia sercowego pochodzenia septycznego pozostaje objawowe.

DZIĘKUJĘ ZA UWAGĘ!