Implikacje kliniczne metabolizmu folianów

Perinatologia, Neonatologia i Ginekologia, tom 7, zeszyt 2, 65-71, 2014 Implikacje kliniczne metabolizmu folianów AGNIESZKA SEREMAK-MROZIKIEWICZ 1 Streszczenie Zaburzenia cyklu przemian folianów mogą mieć istotne implikacje kliniczne i skutkować rozwojem chorób sercowo-naczyniowych, neurologicznych, psychiatrycznych, a także m.in. chorób układu oddechowego. Wskazuje się na związek nieprawidłowego szlaku metabolicznego folianów ze zwiększeniem ryzyka rozwoju wad płodu, wad cewy nerwowej, rozszczepu wargi i podniebienia, wad serca oraz układu moczowego u płodu, a także z występowaniem licznych powikłań położniczych (stan przedrzucawkowy, hipotrofia płodu, poronienia nawracające, przedwczesne oddzielenie łożyska, poród przedwczesny, obumarcie wewnątrzmaciczne płodu). Wydaje się, że duże znaczenie na wystąpienie powyższych nieprawidłowości ma wpływ polimorfizmów genów zaangażowanych w szlak przemian folianów. Stąd niezmiernie istotne jest określenie z jednej strony indywidualnego zapotrzebowania na foliany, a z drugiej profilu genetycznego kobiet ciężarnych. Analiza aktualnych doniesień wskazuje na potrzebę dokładnego zbadania zależności między ryzykiem występowania niektórych powikłań, metabolizmem folianów oraz stosowanej dawki folianów w suplementacji kobiet ciężarnych. Słowa kluczowe: foliany, metabolizm, implikacje kliniczne Wstęp Prawidłowa przemiana folianów wiąże się ściśle z optymalnym rozwojem i funkcjonowaniem organizmu człowieka. Utrzymanie odpowiedniego stężenia folianów w organizmie zapobiega rozwojowi hiperhomocysteinemii, zaburzeniom syntezy puryn i pirymidyn oraz zaburzeniom metylacji DNA. Ponadto przemiana folianów wiąże się ściśle z metylacją histonów, neurotransmiterów, fosfolipidów błon komórkowych, hormonów czy mieliny, co reguluje i stabilizuje funkcjonowanie układu nerwowego, wydzielanie hormonów oraz procesy przekazywania sygnałów przez błony komórkowe. Cykl folianowy zapewnia również właściwą przemianę takich aminokwasów, jak metioniny, glicyny, seryny, cysteiny. Ten ostatni aminokwas bierze jednocześnie udział w syntezie glutationu i przemianie tauryny, co wpływa z kolei na sprawność procesów detoksykacyjnych i sprzęgania kwasów żółciowych w organizmie człowieka [1, 2]. Zaburzenia metabolizmu folianów mogą powodować rozwój szeregu powikłań sercowo-naczyniowych, psychiatrycznych, chorób neurodegeneracyjnych oraz nowotworów. Zbalansowany cykl folianów ma również istotny wpływ na prawidłowe funkcjonowanie układu krwiotwórczego oraz redukuje ryzyko wystąpienia zakrzepicy. Wskazuje się na udział folianów w zapobieganiu dysplazji szyjki macicy, leczeniu bielactwa czy zmniejszaniu stanów zapalnych dziąseł. Przedstawione dotychczas badania nie pozostawiają także wątpliwości co do istnienia związku pomiędzy procesami zachodzącymi wewnątrzmacicznie, metabolizmem folianów u ciężarnej a odległymi skutkami w życiu dorosłym człowieka. Niedobór folianów w ciąży wpływa na wytworzenie niekorzystnych szlaków patofizjologicznych w rozwijającym się organizmie płodu i częstsze występowanie niektórych chorób, a niekorzystny fenotyp może być przekazywany kilku następnym pokoleniem [3, 4]. Nie można więc nie docenić znaczenia prawidłowej, wielokierunkowej przemiany folianów w organizmie człowieka. Jest to proces niezwykle istotny, którego utrzymanie delikatnej równowagi uzależnione jest od właściwej podaży folianów, prawidłowej aktywności enzymów szlaku folianów oraz odpowiednio sprawnej redukcji i utleniania związków pośrednich w cyklu przemian folianów [1, 3, 5]. Foliany a wady płodu oraz nieprawidłowości w przebiegu ciąży Prawidłowy przebieg szlaku metabolizmu folianów odgrywa dużą rolę w szybko dzielących się komórkach we wczesnym etapie rozwoju zarodka. Zaburzenia w tym zakresie mogą skutkować wystą- 1 Klinika Perinatologii i Chorób Kobiecych, Uniwersytet Medyczny im. Karola Marcinkowskiego w Poznaniu

66 A. Seremak-Mrozikiewicz pieniem wad płodu, jak niezamknięcie cewy nerwowej, bezmózgowie, przepukliny mózgowo-rdzeniowe, rozszczep kręgosłupa [1, 2]. Co więcej, nieprawidłowości cyklu przemian folianów wiążą się z rozwojem niektórych powikłań położniczych, tak jak poronienia nawracające, poród przedwczesny, mała masa urodzeniowa, przedwczesne oddzielenie łożyska, obumarcie wewnątrzmaciczne [3-5]. Najważniejszym enzymem cyklu przemian folianów jest enzym reduktaza metylenotetrahydrofolianowa (MTHFR, ang. metyltetrahydrofolate reductase). Aktywność MTHFR bezpośrednio wpływa na stężenie homocysteiny w surowicy krwi, wpływa na metylację DNA oraz pośrednio na syntezę puryn i pirymidyn. Już w latach 90. XX wieku pokazano związek polimorfizmu 677C > T genu MTHFR z występowaniem powikłań u kobiet ciężarnych [6]. W 1995 roku zasugerowano związek zmutowanych wariantów polimorfizmu 677C > T MTHFR z etiologią wad cewy nerwowej. Wskazano również korelację współwystępowania heterozygotycznych genotypów MTHFR 677CT/1298AC ze zwiększonym ryzykiem urodzenia dziecka z wadą cewy nerwowej [7]. Szacuje się, że prawdopodobieństwo wystąpienia wady cewy nerwowej przy obecności zmutowanego genotypu 677TT MTHFR jest 2-4-krotnie większe. Jednak należy zaznaczyć, że ryzyko to zależy również od stężenia folianów w surowicy i może być modyfikowane przez właściwą suplementację ciężarnych. Obecność zmutowanych wariantów polimorfizmu 1298A > C MTHFR również zwiększa to ryzyko, prawdopodobnie bez tak silnego wpływu jak w przypadku polimorfizmu 677C > T MTHFR. Istotne jest jednak, że w trakcie ciąży, która jest okresem zwiększonego zapotrzebowania na foliany powyższe polimorfizmy mogą mieć znaczenie kliniczne [8]. Genetycznie uwarunkowane zaburzenia szlaku przemian folianów są również czynnikiem ryzyka wystąpienia rozszczepu wargi i podniebienia u płodu. U dzieci będących nosicielami zmutowanego genotypu homozygotycznego 677TT MTHFR odnotowuje się zwiększoną częstość występowania powyższej wady, przy czym aktywność enzymu MTHFR jest wyraźnie zmniejszona. Zespół Downa jest jedną z najczęstszych aberracji chromosomowych. Opisano defekt metylacji spowodowany niedoborem aktywności enzymu MTHFR oraz hipometylacją powodującą anomalie w formacji kinetochoru. Prowadzi to do nondysjunkcji w mejozie, braku prawidłowej segregacji chromosomu 21 pary i powstania zespołu Downa. Już w latach 90. XX wieku pojawiły się pierwsze doniesienia sugerujące korelację polimorfizmów genu MTHFR i zwiększonego stężenia homocysteiny w surowicy ze wzrostem ryzyka zespołu Downa [9, 10]. Z drugiej strony niedobór folianów ściśle wiąże się z wysokim stężeniem homocysteiny w osoczu, co w okresie organogenezy może skutkować wystąpieniem wad cewy nerwowej, wad układu sercowo-naczyniowego, moczowego oraz rozszczepu warg i podniebienia u płodu [11, 12]. W późniejszych etapach ciąży hiperhomocysteinemia stanowi czynnik ryzyka występowania poronień nawracających, stanu przedrzucawkowego, hipotrofii płodu, obumarcia wewnątrzmacicznego, przedwczesnego oddzielenia łożyska oraz porodu przedwczesnego. Patomechanizm tych powikłań dotyczy głównie nieprawidłowego przepływu krwi w obrębie jednostki maciczno-łożyskowej spowodowanego arterosklerozą tętnic spiralnych, zakrzepicą i niewydolnością łożyska [13]. Podwyższone stężenie homocysteiny obserwowane jest również w trakcie procesów, w których dochodzi do uszkodzenia śródbłonka. Sugeruje się również korelację polimorfizmu 677C > T MTHFR z występowaniem poronień nawracających. Wyniki niektórych badań dowodzą, że suplementacja folianami kobiet ciężarnych wyrównuje niedobór aktywności enzymu MTHFR [14-16]. Foliany a choroby sercowo-naczyniowe Nieprawidłowości metabolizmu folianów pośrednio prowadzące do zwiększenia osoczowego stężenia homocysteiny wiążą się z uszkodzeniem komórek endotelium, obniżeniem stężenia tlenku azotu oraz zaburzeniem prawidłowego procesu dylatacji tętnic. Hiperhomocysteinemia sprzyja powstawaniu stresu oksydacyjnego poprzez peroksydację lipidów LDL, migrację i infiltrację leukocytów do ściany naczyń oraz różnicowanie monocytów do komórek piankowatych. Potwierdzono również udział hiperhomocysteinemii w generacji stanu nadmiernej gotowości prozakrzepowej poprzez aktywację osoczowej kaskady krzepnięcia oraz płytek krwi. Zwiększony poziom homocysteiny prowadzi do wzrostu aktywacji V i VII czynnika krzepnięcia, wzrostu stężenia czynnika von Willebranda i trombiny, nadmiernej aktywności czynnika tkankowego oraz inhibicji aktywności trombomoduliny i białka C. Wszystkie te procesy sprzyjają powstawaniu blaszki miażdżycowej [22, 23]. Stąd od dawna hiperhomocysteinemia jest uznanym

Implikacje kliniczne metabolizmu folianów 67 czynnikiem zwiększającym ryzyko występowania chorób sercowo-naczyniowych, w tym głównie nadciśnienia tętniczego, choroby niedokrwiennej serca i udaru mózgu. Wykazano także, że podwyższone stężenie homocysteiny jest czynnikiem sprzyjającym powstawaniu zaburzeń zakrzepowo-zatorowych [17-21]. W dużej grupie pacjentów po przebytym udarze mózgu pokazano korzyści terapii witaminą B12 podawaną w iniekcjach, która znacząco obniżała poziom homocysteiny w surowicy wpływając na zmniejszenie ryzyka zawału serca, ponownego udaru i zgonu u ludzi po 67. roku życia [24]. W badaniu pochodzącym z Włoch obejmującym 206 pacjentów z zawałem serca potwierdzono, że metylacja specyficznych odcinków genów uczestniczących w metabolizmie folianów może modulować ryzyko wystąpienia chorób sercowo-naczyniowych w połączeniu z podażą witaminy B [25]. Foliany a choroby psychiczne i neurodegeneracyjne Niedobór folianów sprzyja również zwiększeniu ryzyka chorób psychicznych oraz neurodegeneracyjnych [26]. Nadmierne stężenie homocysteiny może odpowiadać za progresję wcześniej istniejących zmian miażdżycowych w ośrodkowym układzie nerwowym. Nieprawidłowy metabolizm folianów skutkuje wydzielaniem peptydów β-amyloidowych, indukcją apoptozy oraz mechanizmów neurotoksycznych. Rozważa się także nasilenie procesów starzenia komórek w związku z obniżeniem stężenia tetrahydrobiopteryny i zaburzeniem syntezy neuroprzekaźników. Klinicznie obserwuje się zwiększenie ryzyka rozwoju schizofrenii, depresji, choroby Parkinsona, choroby Alzheimera oraz otępienia starczego. Co więcej, zmniejszone stężenie folianów w surowicy i erytrocytach obserwowane jest w przypadku zespołów podobnych do schizofrenii jak bezsenność, drażliwość, depresja endogenna, neuropatia obwodowa czy psychozy organiczne [27, 28]. Foliany wpływają również na prawidłowy rozwój psychologiczny dzieci poprzez modulację wzrostu i proliferacji komórek ośrodkowego układu nerwowego oraz syntezy neuroprzekaźników. Tym samym biorą udział w rozwoju komórek oraz połączeń nerwowych już po zamknięciu cewy nerwowej [29]. W jednej z analiz, do której łącznie zakwalifikowano aż 3209 dzieci w 3. roku życia, oceniono rozwój psychomotoryczny, emocjonalny oraz zachowanie. Otrzymane wyniki wskazywały na związek niedoboru folianów w trakcie ciąży z istotnym zwiększeniem ryzyka występowania zaburzeń emocjonalnych u potomstwa [30]. Co istotne, wykazano, że suplementacja folianami już we wczesnych etapach ciąży pozostaje w ścisłej korelacji z prawidłowym rozwojem neuropsychologicznym u dzieci [31]. Niektóre warianty genu MTHFR mogą warunkować zaburzenia epigenetyczne obserwowane w etiologii chorób ze spektrum autyzmu. Nosicielstwo zmutowanego allela 677T polimorfizmu 677C > T genu MTHFR u matki lub płodu wiąże się ze wzrostem stężenia homocysteiny, a także zaburzeniem procesów metylacji genów [32]. Wyniki badań z ostatnich lat sugerują zmniejszenie ryzyka wystąpienia autyzmu u dzieci kobiet z grupy poddanej suplementacji folianami [33, 34]. W jednej z analiz odnotowano mniejszy odsetek urodzeń dzieci z autyzmem w grupie kobiet spożywających kwas foliowy w dawce powyżej 600 μg na dobę. Zwracał również uwagę fakt, że związek pomiędzy spożyciem kwasu foliowego a redukcją ryzyka autyzmu był silniejszy u matek i dzieci nosicieli zmutowanego allela 677T MTHFR [33]. Foliany a nowotwory Sugeruje się udział zaburzeń cyklu przemian folianów w rozwoju nowotworów, w tym głównie raka piersi, raka jelita grubego oraz raka prostaty. Aktualnie liczne analizy dotyczą związku stężenia folianów, homocysteiny oraz witaminy B12 z etiologią raka piersi [35-37]. Bada się również udział wariantów genetycznych enzymów szlaku folianowego ze skłonnością do rozwoju raka piersi [38, 39]. W populacji rosyjskiej analizowano korelację polimorfizmów genów MTHFR, MTR, MTRR, DHFR, MTHFD1, TS, RFC1 oraz DNMT3b z przeżywalnością w grupie kobiet chorych na raka piersi. Do badań włączono 300 pacjentek przed i po menopauzie. Otrzymane wyniki wskazywały na korelację genotypu heterozygotycznego 677CT MTHFR oraz współwystępowania genotypów heterozygotycznego i homozygotycznego 677CT/677TT MTHFR z rozmiarami guza, liczbą receptorów estrogenowych oraz pozytywną odpowiedzią na estrogeny w grupie kobiet w wieku pomenopauzalnym. Wykazano również, że zmutowany genotyp 1958AA MTHFD1 jest niezależnym prognostycznie czynnikiem dla przeżycia kobiet z rakiem piersi przed menopauzą [38, 39]. Z drugiej strony prowadzone aktualnie badania sugerują kontrowersyjny wpływ suplementacji folia-

68 A. Seremak-Mrozikiewicz nami na ryzyko rozwoju nowotworów. Niskie stężenie folianów odpowiada za zwiększenie ryzyka niektórych chorób nowotworowych, z drugiej strony doniesienia pokazują szkodliwy efekt wysokiego stężenia folianów. W analizie zespołu badaczy Lubecka- Pietruszewska i wsp. oceniano wpływ suplementacji kwasu foliowego na metylację odcinka promotorowego oraz ekspresję genów supresorowych PTEN, APC oraz RARbeta2 w linii komórkowej raka piersi MCF-7 oraz MDA-MB-231. Wykazano, że wzrost stężenia kwasu foliowego powoduje modulację genów supresorowych guza. Otrzymane wyniki dowodzą, że podawanie kwasu foliowego w dużych dawkach zwiększa prawdopodobieństwo rozwoju raka piersi u pacjentek z grupy ryzyka [40]. W innym wieloośrodkowym badaniu nie wykazano wpływu suplementacji kwasem foliowym na całkowite ryzyko rozwoju nowotworów (13 badań, n = 49 406, ns). W analizie tej odnotowano brak korelacji między podawaniem kwasu foliowego z ryzykiem rozwoju raka jelita grubego (7 badań, n = 33 824, ns), innymi nowotworami przewodu pokarmowego (2 badania, n = 20228, ns), rakiem prostaty (5 badań, n = 27 065, ns), innymi nowotworami układu moczowo-płciowego (2 badania, n = 20 228, ns), rakiem płuc (5 badań, n = 31 864, ns), rakiem piersi (4 badania, n =19 800, ns) oraz nowotworami hematologicznymi (3 badania, n = 25 670, ns). Obserwowano związek podawania kwasu foliowego ze zmniejszeniem ryzyka rozwoju czerniaka (3 badania, n = 19 128, p = 0,03) [41]. W kilku badaniach sugeruje się udział niedoboru folianów w rozwoju dysplazji szyjki macicy. Jest to uwarunkowane związkiem między metabolizmem folianów a nasileniem ekspresji metylotransferazy-1 DNA (DNMT-1) w komórkach ulegających przemianie nowotworowej. Przy prawidłowym stężeniu folianów i witaminy B12 obserwuje się redukcję ryzyka rozwoju dysplazji [42]. Analiza oceniająca stopień metylacji transpozonów, jakimi są elementy LINE-1 w sekwencji DNA (LINE-1, long interspersed nucleotide elements) wykazała korzystne efekty suplementacji folianami i witaminą B12 u kobiet z dysplazją dużego stopnia. Wynika to ze zmian epigenetycznych zależnych od metabolizmu folianów i jednocześnie z obniżeniem ryzyka rozwoju dysplazji [43]. Foliany a inne powikłania Zaburzenia szlaku przemian folianów wiążą się prawdopodobnie z rozwojem bielactwa, którego etiologia do tej pory nie jest w pełni wyjaśniona. U pacjentów z bielactwem obserwuje się obniżenie stężenia witaminy B12 i kwasu foliowego oraz podwyższone stężenie homocysteiny [44]. Hiperhomocysteinemia prowadzi do niszczenia melanocytów i depigmentacji skóry [45]. Sugeruje się również zaburzenia syntezy melaniny uwarunkowane niedoborem folianów [44]. W związku z tym suplementacja folianami jest zasadnym elementem terapii bielactwa. Odnotowano ponadto zależność między stopniem repigmentacji a stężeniem folianów, witaminy B12 oraz witaminy C [45-47]. Wyjaśnienia wymaga także udział polimorfizmów genu MTHFR w etiologii bielactwa. Niedobory żywieniowe są istotnym czynnikiem ryzyka rozwoju chorób o etiologii zapalnej, w tym chorób przyzębia. W przypadku zapalenia przyzębia odnotowano redukcję stężenia folianów, magnezu oraz witaminy C [48]. Analiza obejmująca 497 pacjentów powyżej 18. roku życia wykazała, że codzienne przyjmowanie kwasu foliowego może być istotnym czynnikiem w zapobieganiu krwawieniom z dziąseł [49]. Odpowiednia podaż folianów jest zatem istotnym elementem profilaktyki stanów zapalnych w obrębie jamy ustnej [48, 49]. Sugeruje się związek między suplementacją folianami a rozwojem astmy, jednak doniesienia na ten temat pozostają ze sobą w sprzeczności [50]. Zaobserwowano, że podawanie folianów w późnej ciąży wiąże się ze wzrostem ryzyka rozwoju astmy oraz występowania innych objawów wynikających ze zwężenia oskrzeli u dzieci [51]. Natomiast w innym badaniu nie wykazano związku pomiędzy suplementacją kwasem foliowym ciężarnych a ryzykiem wystąpienia astmy u ich dzieci ocenianych w wieku 6 lat [52]. Aktualne dowody na związek pomiędzy suplementacją folianami w ciąży a wystąpieniem astmy lub zwężenia oskrzeli w wieku dziecięcym pozostają niejasne i powinny być potwierdzone w dużych populacyjnych grupach pacjentów [53]. Podsumowanie W licznych badaniach pokazano związek stężenia folianów, homocysteiny oraz wpływ polimorfizmów genów zaangażowanych w szlak przemian folianów na powstawanie niektórych powikłań. Analiza aktualnych doniesień wskazuje na potrzebę dokładnego zbadania zależności między ryzykiem występowania niektórych schorzeń a metabolizmem folianów oraz stosowanej w suplementacji dawki folianów. Niezmiernie istotne jest określenie zależności indywi-

Implikacje kliniczne metabolizmu folianów 69 dualnego zapotrzebowania na foliany określonych grup populacyjnych oraz profilu genetycznego badanych pacjentów. Artykuł powstał dzięki grantowi edukacyjnemu firmy Merck. Piśmiennictwo [1] Parle-McDermott A., Kirke P.N., Mills J.L. i wsp. (2006) Confirmation of the R653Q polymorphism of the trifunctional C1-synthase enzyme as a maternal risk for neural tube defects in the Irish population. Eur. J. Hum. Genet. 14: 768-772. [2] Etheredge A.J., Finnell R.H., Carmichael S.L. i wsp. (2012) Maternal and infant gene-folate interactions and the risk of neural tube defects. Am. J. Med. Genet. A. 158: 2439-2446. [3] Watanabe H., Fukuoka H., Sugiyama T., Nagai Y., Ogasawara K., Yoshiike N. (2008) Dietary folate intake during pregnancy and birth weight in Japan. Eur. J. Nutr. 47: 341-347. [4] Félix T.M., Leistner S., Giugliani R. (2004) Metabolic effects and the methylenetetrahydrofolate reductase (MTHFR) polymorphism associated with neural tube defects in southern Brazil. Birth Defects Res. A Clin. Mol. Teratol. 70: 459-463. [5] Reilly R., McNulty H., Pentieva K. i wsp. (2013) MTHFR 677TT genotype and disease risk: is there a modulating role for B-vitamins? Proc. Nutr. Soc. 17: 1-10. [6] Frosst P., Blom H.J., Milos R. i wsp. (1995) A candidate genetic risk factor for vascular disease: a common mutation in methylenetetrahydrofolate reductase. Nat. Genet. 10: 111-113. [7] van der Put N.M.J., Steegers-Theunissen R.P.M., Frosst P. i wsp. (1995) Mutated methylenetetrahydrofolate reductase as a risk factor for spina bifida. Lancet 346: 1070-1071. [8] Yaliwal L.V., Desai R.M. (2012) Methylenetetrahydrofolate reductase mutations, a genetic cause for familial recurrent neural tube defects. Indian J. Hum. Genet. 18: 122-124. [9] James S.J. (2004) Maternal metabolic phenotype and risk of Down syndrome: beyond genetics. Am. J. Med. Genet. A. 15(127): 1-4. [10]Medica I., Maver A., Augusto G.F. i wsp. (2009) Polymorphisms in genes involved in folate metabolism as maternal risk factors for Down syndrome meta-analysis. Cent. Eur. J. Med. 4: 395-408. [11]Pangilinan F., Molloy A.M., Mills J.L. i wsp. (2012) Evaluation of common genetic variants in 82 candidate genes as risk factors for neural tube defects. BMC Med. Genet. 62: 1-19. [12]De Marco P., Merello E., Calevo M.G. i wsp. (2006) Evaluation of a methylenetetrahydrofolate-dehydrogenase 1958G > A polymorphism for neural tube defect risk. J. Hum. Genet. 51: 98-103. [13]Friso S., Choi S.W., Girelli D. i wsp. (2002) A common mutation in the 5,10-methylenetetrahydrofolate reductase gene affects genomic DNA methylation through an interaction with folate status. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 99: 5606-5611. [14]Nelen W.L., Steegers E.A., Eskes T.K. i wsp. (1997) Genetic risk factor for unexplained recurrent early pregnancy loss. Lancet 350: 861-865. [15]Murphy R.P., Donoghue C., Nallen R.J. i wsp. (2000) Prospective evaluation of the risk conferred by factor V Leiden and thermolabile methylenetetrahydrofolate reductase polymorphisms in pregnancy. Arterioscler Thromb. Vasc. Biol. 20: 266-270. [16]Nelen W.L., Bloom H.J., Steegers E.A. i wsp. (2000) Hyperhomocysteinemia and recurrent early pregnancy loss: a meta-analysis. Fertil. Steril. 74: 1196-1199. [17]Ji Y., Tan S., Xu Y. i wsp. (2013) Vitamin B supplementation, homocysteine levels, and the risk of cerebrovascular disease: a meta-analysis. Neurology 81: 1298-1307. [18]McNulty H., Pentieva K., Hoey L. i wsp. (2012) Nutrition throughout life: folate. Int. J. Vitam. Nutr. Res. 82: 348-354. [19]Stanger O., Herrmann W., Pietrzik K. i wsp. (2004) Clinical use and rational management of homocysteine, folic acid, and B vitamins in cardiovascular and thrombotic diseases. Z. Kardiol. 93: 439-453. [20]Ueland P.M., Hustad S., Schneede J. i wsp. (2001) Biological and clinical implications of the MTHFR C677T polymorphism. Trends Pharmacol. Sci. 22: 195-201. [21]Ilhan N., Kucuksu M., Kaman D. i wsp. (2008) The 677 C/T MTHFR polymorphism is associated with essential hypertension, coronary artery disease, and higher homocysteine levels. Arch. Med. Res. 39: 125-130. [22]Frankenburg FR. (2009) Folate supplementation: it sit safe and effective? J. Clin. Psychiatry. 70: 767-769. [23]Tamura T., Picciano F. (2006) Folate and human reproduction. Am. J. Clin. Nutr. 83: 993-1016. [24]Towfighi A., Arshi B., Markovic D., Ovbiagele B. (2014) Homocysteine-Lowering Therapy and Risk of Recurrent Stroke, Myocardial Infarction and Death: The Impact of Age in the VISP Trial. Cerebrovasc. Dis. 37: 263-267. [25]Fiorito G., Guarrera S., Valle C. i wsp. (2014) B-vitamins intake, DNA-methylation of One Carbon Metabolism and homocysteine pathway genes and myocardial infarction risk: the EPICOR study. Nutr. Metab. Cardiovasc. Dis. 24: 483-488. [26]Papakostas G.I., Cassiello C.F., Iovieno N. (2012) Folates and S-adenosylmethionine for major depressive disorder. L-methylfolate as adjunctive therapy for SSRI-resistant major depression: results of two randomized, double-blind, parallel-sequential trials. Can. J. Psychiatry 57: 406-413. [27]Papakostas G.I., Petersen T., Lebowitz B.D. i wsp. (2005) The relationship between serum folate, vitamin B12, and homocysteine levels in major depressive disorder and the timing of improvement with fluoxetine. Int. J. Neuropsychopharmacol. 8: 523-528. [28]Papakostas G.I., Shelton R.C., Zajecka J.M. i wsp. (2012) L-methylfolate as adjunctive therapy for SSRIresistant major depression: results of two randomized,

70 A. Seremak-Mrozikiewicz double-blind, parallel-sequential trials. Am. J. Psychiatry. 169: 1267-1274. [29]Roza S.J., van Batenburg-Eddes T., Steegers E.A. i wsp. (2010) Maternal folic acid supplement use in early pregnancy and child behavioural problems: The Generation R Study. Br. J. Nutr. 103: 445-452. [30]Steenweg-de Graaff J., Roza S.J., Steegers E.A. i wsp. (2012) Maternal folate status in early pregnancy and child emotional and behavioral problems: the Generation R Study. Am. J. Clin. Nutr. 95: 1413-1421. [31]Julvez J., Fortuny J., Mendez M. i wsp. (2009) Maternal use of folic acid supplements during pregnancy and four-year-old neurodevelopment in a population-based birth cohort. Paediatr. Perinat. Epidemiol. 23: 199-206. [32]Schaevitz L.R., Berger-Sweeney J.E. (2012) Gene-environment interactions and epigenetic pathways in autism: the importance of one-carbon metabolism. ILAR J. 53: 322-340. [33]Faucher M.A. (2013) Folic Acid supplementation before and in early pregnancy may decrease risk for autism. J. Midwifery Womens Health. 58: 471-472. [34]Schmidt R.J., Tancredi D.J., Ozonoff S. i wsp. (2012) Maternal periconceptional folic acid intake and risk of autism spectrum disorders and developmental delay in the CHARGE CHildhood Autism Risks from Genetics and Environment) case-control study. Am. J. Clin. Nutr. 96: 80-89. [35]Bassett J.K., Baglietto L., Hodge A.M. i wsp. (2013) Dietary intake of B vitamins and methionine and breast cancer risk. Cancer Causes Control. 24: 1555-1563. [36]Akilzhanova A., Nurkina Z., Momynaliev K. i wsp. (2013) Genetic profile and determinants of homocysteine levels in Kazakhstan patients with breast cancer. Anticancer Res. 33: 4049-459. [37]Bradshaw P.T., Khankari N.K., Teitelbaum S.L. i wsp. (2013) Nutrient pathways and breast cancer risk: the Long Island Breast Cancer Study Project. Nutr. Cancer. 65: 345-354. [38]Babyshkina N., Malinovskaya E., Nazarenko M. i wsp. (2013) The effect of folate-related SNPs on clinicopathological features, response to neoadjuvant treatment and survival in pre- and postmenopausal breast cancer patients. Gene. 518: 397-404. [39]Wu X.Y., Ni J., Xu W.J. i wsp. (2012) Interactions between MTHFR C677T-A1298C variants and folic acid deficiency affect breast cancer risk in a Chinese population. Asian Pac. J. Cancer. Prev. 13: 2199-2206. [40]Lubecka-Pietruszewska K., Kaufman-Szymczyk A., Stefanska B. i wsp. (2013) Folic acid enforces DNA methylation-mediated transcriptional silencing of PTEN, APC and RARbeta2 tumour suppressor genes in breast cancer. Biochem. Biophys. Res. Commun. 430: 623-628. [41]Qin X., Cui Y., Shen L. i wsp. (2013) Folic acid supplementation and cancer risk: a meta-analysis of randomized controlled trials. Int. J. Cancer. 133: 1033-1041. [42]Piyathilake C.J., Macaluso M., Alvarez R.D. i wsp. (2009) Lower risk of cervical intraepithelial neoplasia in women with high plasma folate and sufficient vitamin B12 in the post-folic acid fortification era. Cancer Prev. Res. (Phila) 2: 658-664. [43]Piyathilake C.J., Macaluso M., Alvarez R.D. i wsp. (2011) A higher degree of LINE-1 methylation in peripheral blood mononuclear cells, a one-carbon nutrient related epigenetic alteration, is associated with a lower risk of developing cervical intraepithelial neoplasia. Nutrition. 27: 513-519. [44]Park H.H., Lee M.H. (2005) Serum levels of vitamin B12 and folate in Korean patients with vitiligo. Acta Derm. Venereol. 85: 66-67. [45]Singh S., Singh U., Pandey S.S. (2011) Increased level of serum Homocysteine in vitiligo. J. Clin. Lab. Anal. 25: 110-112. [46]Karadag A.S., Tutal E., Ertugrul D.T. i wsp. (2012) Serum holotranscobalamine, vitamin B12, folic acid and homocysteine levels in patients with vitiligo. Clin. Exp. Dermatol. 37: 62-64. [47]Yasar A., Gunduz K., Onur E. i wsp. (2012) Serum homocysteine, vitamin B12, folic acid levels and methylenetetrahydrofolate reductase (MTHFR) gene polymorphism in vitiligo. Dis. Markers. 33: 85-89. [48]Staudte H., Kranz S., Völpel A. i wsp. (2012) Comparison of nutrient intake between patients with periodontitis and healthy subjects. Quintessence Int. 43: 907-916. [49]Esaki M., Morita M., Akhter R. i wsp. (2010) Relationship between folic acid intake and gingival health in non-smoking adults in Japan. Oral Dis. 16: 96-101. [50]Lin J.H., Matsui W., Aloe C. i wsp. (2013) Relationships between folate and inflammatory features of asthma. J. Allergy Clin. Immunol. 131: 918-920. [51]Sharland E., Montgomery B., Granell R. (2011) Folic acid in pregnancy is there a link with childhood asthma or wheeze? Aust. Fam. Physician. 40: 421-424. [52]Martinussen M.P., Risnes K.R., Jacobsen G.W. i wsp. (2012) Folic acid supplementation in early pregnancy and asthma in children aged 6 years. Am. J. Obstet. Gynecol. 206: 72-79. [53]Blatter J., Han Y.Y., Forno E. i wsp. (2013) Folate and asthma. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 188: 12-17. J Agnieszka Seremak-Mrozikiewicz Klinika Perinatologii i Chorób Kobiecych Uniwersytet Medyczny im Karola Marcinkowskiego 60-359 Poznań, ul. Polna 33 e-mail: asm@data.pl Clinical impact of folate metabolism Folate metabolism disturbances may have important clinical impact and lead to cardio-vascular, neurological and psychiatric diseases, and among others respiratory system disorders. The correlation

Implikacje kliniczne metabolizmu folianów 71 between impaired folate metabolism and neural tube defects, cleft lip and palate, congenital heart and urinary tract defects has been indicated. Moreover, it may result in occurrence of many obstetrical complications (preeclampsia, recurrent miscarriages, fetal hypotrophy, preterm placental abruption, intrauterine fetal death). It seems that the genetic polymorphisms have significant influence on the appearance of above-mentioned disorders. Thus it is extremely important to estimate on the one side individual demand and on the other side genetic profile in pregnant women. Nowadays studies suggest the need of detailed analysis of correlation between the risk of some pathologies, folate metabolism and folate dose in supplementation in pregnant women. Key words: folates, metabolism, clinical impact