Mikrobiota przewodu pokarmowego i jej wpływ na zdrowie człowieka

Mikrobiota przewodu pokarmowego i jej wpływ na zdrowie człowieka Intestinal microbiota: its role in human health and disease Carlos Lifschitz Pediatra, gastroenterolog, były profesor Baylor College of Medicine, Houston, Teksas, USA. Konsultant medyczny, Szpital Italiano, Buenos Aires, Argentyna STRESZCZENIE Mikrobiota przewodu pokarmowego stanowi przedmiot uwagi wielu badaczy, lekarzy różnych specjalizacji oraz przemysłu, w związku z jej istotnym wpływem na odporność, procesy zapalne, hemostazę energetyczną i potencjał jaki drzemie w bakterioterapii. Wpływ bakterii na organizm rozpoczyna się już w okresie noworodkowym. Pierwsze bakterie z jakimi styka się noworodek pochodzą z mikrobiomu matki, dalsze nasilenie tego wpływu następuje podczas porodu. Noworodek podczas porodu ma kontakt z mikroorganizmami z pochwy i mikrobiotą fekalną matki, dzięki czemu możliwe jest ustanowienie własnej mikrobioty pokarmowej noworodka. Dzieci urodzone drogą cięcia cesarskiego są pozbawione tej możliwości, zatem mikrobiota ich jelit różni się od mikrobioty niemowląt, które przeszły przez kanał rodny. Cesarskie cięcie wiąże się z wystąpieniem niektórych chorób w późniejszym życiu, m. in. otyłości. Popularną praktyką jest modyfikowanie mikrobioty jelitowej poprzez podawanie probiotyków. Najpowszechniejszym wskazaniem do stosowania probiotyków jest obecnie biegunka. Coraz częściej probiotyki stosowane są również w innych wskazaniach, np. w prewencji martwiczego zapalenia jelit, choć nie ma wytycznych odnośnie ich rutynowego podawania noworodkom. Liczne badania wskazują, iż niektóre bakterie probiotyczne mogą być skuteczne w: zapobieganiu chorobom atopowym, skróceniu czasu trwania biegunki u dzieci i biegunki wywołanej antybiotykoterapią, zmniejszeniu częstości występowania i nasilenia martwiczego zapalenia jelit, łagodzeniu kolki jelitowej czy leczeniu zaparć. Niektóre szczepy są skuteczne w redukowaniu masy ciała. Regulacja mikrobioty jelitowej jest również stosowana przy leczeniu nawracających infekcji Clostridium difficile. W niniejszym artykule omówione zostaną niektóre z istotnych kwestii dotyczących mikrobioty, jej rozwoju, prawidłowego funkcjonowania oraz możliwych sposobów jej modyfikowania. Standardy Medyczne/Pediatria 2014 T. 11 525-531 SŁOWA KLUCZOWE: MIKROBIOTA PRZEWODU POKARMOWEGO KOLONIZACJA JELIT PROBIOTYKI TRANSPLANTACJA ŹRÓDŁEM DROBNOUSTROJÓW ABSTRACT The intestinal microbiome has become the source of attention for many researchers and clinicians from different fields in addition to industry because its role in modulating immunity, controlling inflammation and energy homeostasis and the potential of bacteriotherapy. The fetus is already exposed to the influence of bacteria from their mother s microbiome and further input takes place at the time of delivery. The infant is exposed to their mother s vaginal and fecal flora which helps establish the infant s own intestinal microbiota. Babies delivered by Cesarean section (CS) are not exposed to such bacteria and therefore colonization of their intestines differs from that of vaginally delivered babies. Birth by CS has been associated to increased incidence of certain illnesses in addition to childhood obesity. Obesity and intestinal bacteria have an interrelationship where both affect each other. Attempts have been made to modify the intestinal microbiome by administration of therapeutic bacteria (probiotics). In addition to the well know uses of probiotics in acute diarrhea of childhood, probiotics are being used more and more frequently for the prevention of necrotizing enterocolitis despite of the fact that studies may be still insufficient to recommend their routine use. Several papers now indicate that certain probiotics may be useful in preventing manifestations of atopic disease, shorten incidence and duration of childhood diarrhea, antibiotic associated diarrhea, incidence and severity of necrotizing enterocolitis, ameliorate infantile colic and treat constipation. Because of the role of the microbiota in obesity, some probiotics have been used and shown to be effective in reducing body mass. More recently, fecal transplantation has been used to treat relapsing infection by Clostridium difficile. This review discusses some of the relevant information on intestinal microbiota, its development, function, dysfunction and potential ways to correct them. Standardy Medyczne/Pediatria 2014 T. 11 525-531 KEY WORDS: INTESTINAL MICROBIOTA INTESTINAL COLONIZATION PROBIOTICS FECAL TRANSPLANTATION Mikrobiota w organizmie człowieka Genom to materiał genetyczny całego organizmu. Jest on zakodowany albo w DNA, albo w RNA. Genom zawiera zarówno geny, jak i niezakodowane sekwencje DNA/RNA. Ze względu na rolę, jaką pełnią bakterie w modulacji wielu aspektów ludzkiej fizjologii, w kręgu specjalistów rozważa się sugestię, czy mikroorganizmy bytujące w ludzkim ciele powinny być uwzględnione jako część ludzkiego genomu. Dlatego też wprowadzono termin mikrobiomu. Mikrobiom to zbiorowisko genomów mikroorganizmów, 524 STANDARDY MEDYCZNE/PEDIATRIA 2014 T. 11 525-531

Mikrobiota przewodu pokarmowego u noworodków Stan prawidłowy: noworodek urodzony o czasie drogą porodu naturalnego, karmiony wyłącznie piersią przez pierwszych 6 miesięcy życia. Przy takim postępowaniu niemowlę ma największe szanse na rozwinięcie prawidłowej mikrobioty. Prebiotyki z mleka kobiecego (nietrawione oligosacharydy) stanowią składnik wspomagający wzrost korzystnych bakterii. W mleku są również obecne korzystne dla zdrowia, wspierające rozwój prawidłowej mikrobioty bakterie. DNA i struktury komórkowe bakterii jelitowych zostały wykryte w łożysku, płynie owodniowym i błonach płodowych (w przypadku ciąż donoszonych, bez wystąpienia stanu zapalnego czy pęknięcia błon płodowych) 8-11. Ponadto wykazano, że zmiany w ekspresji genów TLR są wywoływane przez kontakt z drobnoustrojami w macicy 11. Co więcej, DNA drobnoustrojów jest również obecne w smółce zdrowych niemowląt urodzonych o czasie, co sugeruje prenatalne pochodzenie tych drobnoustrojów 10. Wydaje się więc, że mikrobiota matek może znajdować się również w macicy, a także, że zmiany w mikrobiocie matek mogą wpływać na płód. Z tego powodu, modulowanie mikrobioty u matki w czasie ciąży może pośrednio wpływać na płód, zapobiegając chorobom, takim jak atopia. Na różnorodność i liczebność mikrobioty jelit ma wpływ spożywany pokarm, jego typ oraz wiek, w którym dany typ pokarmu był przyjmowany 12. Na podstawie dostępnych danych wnioskuje się, że mleko kobiece zawiera wiele zróżnicowanych, korzystnych bakterii komensalnych, takich jak: bakterie kwasu mlekowego, bakterie z rodzajów Bifidobacterium, Staphylococcus, Streptococcus w ilości od 10 3 do 10 5 komórek bakteryjnych na mililitr mleka. Obecność bifidobakterii i Lactobacillus w mleku kobiecym ma ogromne znaczenie dla kolonizacji przewodu pokarktóre znajdują się w danym środowisku. Mikrobiom człowieka obejmuje wszystkie mikroorganizmy bytujące zarówno na powierzchni, jak i w głębszych warstwach skóry, ślinie i błonie śluzowej jamy ustnej, spojówce i w przewodzie pokarmowym (GIT). Termin ten obejmuje zarówno bakterie, grzyby, jak i archeony. Archeony to domena lub też, jak można powiedzieć, królestwo jednokomórkowców, wcześniej klasyfikowanych jako bakterie. Drobnoustroje kolonizują głównie skórę, nos i jamę ustną, układ moczowo-płciowy oraz GIT. Przeciętny człowiek ma około 10 razy więcej komórek bakteryjnych niż własnych. Najwięcej z nich znajduje się w GIT, jest to liczba rzędu 10 10-10 12 jednostek tworzących kolonie na gram kału 1. Stanowi to ok. 70% wszystkich bakterii znajdujących się w ludzkim ciele. Termin dysbioza oznacza niepożądaną zmianę w składzie mikrobiomu, polegającą na zaburzeniu równowagi pomiędzy mikroorganizmami korzystnymi a patogenami. Dysbioza u noworodka może być wywołana nieprawidłową kolonizacją przewodu pokarmowego noworodka, np. poprzez poród drogą cesarskiego cięcia, karmienie sztuczne, a także stosowanie antybiotykoterapii. Dysbioza może być przyczyną wielu chorób przewodu pokarmowego i całego organizmu. Prawidłowa mikrobiota charakteryzuje się różnorodnością mikroorganizmów i opornością na stres fizjologiczny. W czasie wystąpienia choroby mikrobiota cechuje się mniejszą różnorodnością gatunkową, mniejszą liczbą korzystnych bakterii oraz obecnością patogenów. Proces dojrzewania układu odpornościowego śluzówki jelita zależy w dużej mierze od odpowiedniego rodzaju drobnoustrojów, czasu kolonizacji oraz rodzaju karmienia. Zaobserwowano, że komórki odpornościowe matki przechodzą przez łożysko i modulują odpowiedź immunologiczną płodu. To dodatkowo wpływa na występującą u noworodka wczesną kolonizację mikroorganizmami. Zainicjowany w ten sposób proces będzie trwał we wczesnym dzieciństwie i obejmował kolonizację kolejnymi drobnoustrojami 2. Mikrobiota jelitowa ma zdolność komunikowania się z komórkami nabłonka i tkankami limfoidalnymi gospodarza, przez co wpływa na wywoływanie wrodzonej i nabytej odpowiedzi odpornościowej 3,4. Tzw. receptory Toll-Like (TLR) pełnią ważną funkcję w rozpoznawaniu wzorów molekularnych patogenów, w tym bakterii, oraz w odpowiedzi pro- i przeciwzapalnej. W większości przypadków rozpoznanie przez TLR wzorów molekularnych nie prowadzi jednak do aktywacji procesów pro- i przeciwzapalnych, czego skutkiem jest akceptacja obcych białek pokarmowych. Taki proces nazywany jest tolerancją doustną. Tolerancja doustna jest to ogólnoustrojowe obniżenie odpowiedzi komórkowej i humoralnej GŁÓWNE TEZY 1. Prawidłowa mikrobiota przewodu pokarmowego jest ważnym czynnikiem warunkującym właściwe funkcjonowanie całego organizmu. 2. Szczególnie istotne jest zapewnienie odpowiedniej kolonizacji u noworodków, gdyż wszelkie nieprawidłowości w kolonizacji na wczesnym etapie życia mogą rzutować na przyszłe zdrowie dzieci. na bakterie komensalne i antygeny bakterii w jelicie cienkim (po podaniu doustnym) 5. Wykazano, że tolerancja doustna nie występuje u zwierząt, które nie są skolonizowane przez żadne drobnoustroje 6. Te zwierzęta muszą zostać skolonizowane drobnoustrojami zaraz po narodzinach w celu zapewnienia skutecznej tolerancji 7. STANDARDY MEDYCZNE/PEDIATRIA 2014 T. 11 525-531 525

mowego noworodka, ponieważ bakterie te są odpowiedzialne za aktywację IgA w jelicie noworodka. Rozwój tych bakterii jest dodatkowo ułatwiony przez obecność oligosacharydów w jelicie. Bifidobakterie są najpowszechniej występującymi bakteriami fekalnymi u dzieci karmionych wyłącznie piersią 13 i występują u nich w ilości dwa razy większej w porównaniu do niemowląt karmionych mieszankami mlekozastępczymi 14. U dzieci karmionych sztucznie zaobserwowano większą różnorodność mikrobiologiczną, w tym Enterobacteriaceae, Enterococcus i Bacteroides 15,16. Pożyteczne bakterie na wczesnym etapie życia dziecka pełnią ważną funkcję modulowania odpowiedzi immunologicznej. Sjögren i wsp. wykazali, że wczesna kolonizacja bifidobakteriami prawdopodobnie ma wpływ na dojrzewanie komórek wydzielniczych błony śluzowej odpowiedzialnych za wytwarzanie IgA (siga) 17. W tym badaniu liczba gatunków bifidobakterii w próbkach kału była dodatnio skorelowana z całkowitym poziomem siga w ślinie u niemowląt w wieku sześciu miesięcy. Ponadto liczba Bacteroides fragilis była odwrotnie skorelowana z poziomem prozapalnych cytokin i chemokin - takich jak IL-6 czy CCL4 (MIP-1β). Karmienie pokarmem matki ma związek ze zmniejszeniem ryzyka martwiczego zapalenia jelit (NEC), a także infekcji przewodu pokarmowego i dróg oddechowych, z poprawą rozwoju funkcji poznawczych i zmniejszeniem prawdopodobieństwa wystąpienia celiakii, astmy, hipercholesterolemii, cukrzycy typu II i otyłości w późniejszym okresie życia w porównaniu z dziećmi karmionymi sztucznie 18. Stan nieprawidłowy: noworodki urodzone przedwcześnie lub urodzone o czasie drogą cesarskiego cięcia, noworodki często przyjmujące antybiotyki, noworodki karmione mieszankami mlekozastępczymi. Noworodki z tych grup są narażone na kolonizację bakteriami patogennymi. Nieprawidłowa kolonizacja może niekorzystnie wpływać na zdrowie 19. Badacze zaobserwowali opóźnione tempo kolonizacji bifidobakteriami i Bacteroides fragilis u dzieci urodzonych drogą cesarskiego cięcia w stosunku do tych, które przyszły na świat drogą porodu naturalnego. W wieku 6 miesięcy stopień kolonizacji Bacteroides u dzieci urodzonych przez cesarskie cięcie wynosił 36% w odniesieniu do 76% u dzieci urodzonych naturalnie (p=0,009). Dla porównania, w pierwszym miesiącu życia obserwowano większą kolonizację Clostridium perfringens u niemowląt urodzonych drogą cesarskiego cięcia (57%) w stosunku do dzieci urodzonych naturalnie (17%) (p=0,003). Występowanie Bifidobacterium i Lactobacillus świadczy o prawidłowym składzie mikrobioty jelitowej. Istnieją silne dowody wskazujące, że zakłócenie prawidłowego procesu kolonizacji może zaburzyć symbiozę, która jest ważna dla utrzymania homeostazy immunologicznej. Istnieje silny związek między nieprawidłową kolonizacją drobnoustrojami, cesarskim cięciem a podwyższonym ryzykiem wystąpienia astmy lub chorób autoimmunizacyjnych 20. Wykazano, że występowanie szeregu chorób przewlekłych, w tym martwiczego zapalenia jelit, alergii i nieswoistego zapalenia jelit ma związek z nieprawidłową mikrobiotą bakteryjną jelit 21. Częste stosowanie antybiotyków, zwłaszcza o szerokim spektrum działania, w pierwszym roku życia dziecka wpływa na zwiększenie częstości występowania objawów astmy 22 i nieswoistych stanów zapalnych jelit 23. Ponadto wykazano, że u dzieci, które zostały urodzone drogą cesarskiego cięcia i których matki chorowały na chorobę atopową, występuje 8-krotnie większe ryzyko rozwoju alergii w porównaniu do dzieci urodzonych naturalnie 20. Prócz cesarskiego cięcia, również inne czynniki mogą mieć wpływ na rozwój mikroorganizmów u noworodków. Takim czynnikiem jest np. skład mleka matki. Mleko otyłych matek zawiera większą ilość bakterii Staphylococcus i Lactobacillus i jednocześnie mniej Bifidobacterium w porównaniu do matek z wagą w normie 24. Dodatkowo rodzaj porodu ma wpływ na różnorodność mikroorganizmów w mleku matki. Mleko matek, które przeszły cesarskie cięcie na życzenie, zawierało mniej Leuconostocaceae i więcej Carnobacteriaceae w stosunku do mleka matek, które urodziły dziecko w sposób naturalny. Wydaje się jednak, że to nie sama operacja, a raczej brak stresu fizjologicznego lub działania hormonów mogą mieć związek z zaburzonym transportem bakterii do mleka matki 24. Wpływ mikrobioty jelitowej na zwiększenie ryzyka chorób Świadomość w jak dużym stopniu bakterie wpływają na nasze zdrowie od pewnego czasu jest dość wysoka. W niniejszym artykule podjęte i scharakteryzowane zostały kwestie dotyczące wpływu mikrobioty na układ odpornościowy oraz wpływu nieprawidłowej kolonizacji na występowanie chorób alergicznych i immunologicznych. W dalszej części przedstawione zostały dodatkowe zależności między mikrobiotą a ryzykiem występowania niektórych chorób. Otyłość Niewiele wiadomo o wpływie mikrobioty na homeostazę energetyczną. Nadmierne pobranie energii z diety ma wpływ nie tylko na bilans energii, ale również na skład mikrobioty w jelitach, co dodatkowo sprzyja wzrostowi masy ciała 25. W sytuacji nadmiaru energetycznego rozwija się tzw. mikrobiota sprzyjająca otyłości (ang. obesogenic microbiota), która oddaje nadmiary energetyczne gospodarzowi. Co więcej, 526 STANDARDY MEDYCZNE/PEDIATRIA 2014 T. 11 525-531

niektóre szczepy bakterii są zdolne do wywoływania łagodnych stanów zapalnych, co prowadzi do zaburzeń metabolicznych prowadzących do otyłości 26-28. Krótkołańcuchowe kwasy tłuszczowe, produkty fermentacji jelitowej powstałe z niezaabsorbowanych sacharydów, częściowo są przyczyną odkładania tkanki tłuszczowej w organizmie gospodarza 29. Otyłość przed ciążą oraz znaczny wzrost masy ciała w czasie ciąży mają negatywny wpływ na zawartość mikroorganizmów w mleku matki 30. Osoby otyłe posiadają odmienną w stosunku do osób z prawidłową masą ciała mikrobiotę 31 - dochodzi u nich do redukcji ilości Bacteroidetes. W jednym z badań zaobserwowano zmiany w mikrobiocie wraz z utratą masy ciała u młodzieży z nadwagą 32. Probiotyki w pewnym stopniu mogą wpływać na regulację masy ciała. W badaniu przeprowadzonym przez Kadooka i wsp. 33 osobom z nadwagą podawano probiotyczne bakterie Lactobacillus gasseri SBT2055 (LG2055) i zaobserwowano istotne zmniejszenie otyłości brzusznej, masy ciała oraz innych parametrów związanych z otyłością. W kolejnym badaniu wykazano wpływ probiotyków na redukcję oraz utrzymywanie masy ciała u kobiet z nadwagą, nie wykazano jednak istotnych zmian w grupie mężczyzn 34. Kolka niemowlęca Kolka niemowlęca, definiowana jako nieustanny, wzmożony płacz przekraczający 3 godziny dziennie przez co najmniej 3 dni w tygodniu, może dotyczyć do 20% niemowląt 35. Przejściowa kolka niemowlęca bez wystąpienia długoterminowych konsekwencji wpływa na stan emocjonalny rodziców, w jej przebiegu może również wystąpić depresja i niepokój u matek. Jest to nieprzyjemny dla całej rodziny okres w opiece nad niemowlęciem, który ma wpływ na relację między rodzicami a dzieckiem 36-38. Wykazano, że przyjmowanie Lactobacillus reuteri (DSM 17938) redukuje płacz u dzieci karmionych piersią 39,40, podczas gdy przyjmowanie jednocześnie różnych szczepów probiotycznych (L. rhamnosus GG, L. rhamnosus LC705, B. breve Bbi99, Propionibacterium freudenreichii oraz P. shermanii JS lub Lactobacillus rhamnosus i Bifidobacterium infantis) nie wykazywało takiego działania 43. Zespół jelita drażliwego i zaparcia W pracy poglądowej Barbara i wsp. 44 zidentyfikowali 3 mechanizmy, dzięki którym mikrobiota może wpływać na perystaltykę jelit: 1. poprzez wydzielanie przez bakterie substancji i produktów końcowych fermentacji; 2. przez jelitowe czynniki neuroendokrynne; 45 3. pośrednio przez mediatory uwalniane w jelicie podczas odpowiedzi immunologicznej. Różne bakteryjne komponenty oraz produkty mają wpływ na perystaltykę jelit 46. Metabolity bakteryjne, takie jak m.in. krótkołańcuchowe kwasy tłuszczowe czy dekoniugowane sole kwasów żółciowych generują silne reakcje motoryczne, co zostało szeroko udokumentowane zarówno na modelu ludzkim, jak i zwierzęcym 47. W randomizowanym, podwójnie zaślepionym badaniu kontrolowanym placebo na grupie dzieci i nastolatków prowadzonym w 7 pediatrycznych ośrodkach gastroenterologii badano wpływ mieszaniny probiotyków (VSL#3) na zespół jelita drażliwego 48. Placebo było efektywne w przypadku niektórych mierzalnych parametrów, natomiast w przypadku połowy pacjentów VSL#3 wykazało wyższą efektywność w stosunku do placebo (p<0,05) w subiektywnej ocenie złagodzenia objawów, jak również w złagodzeniu bólu i dyskomfortu wywołanego dolegliwościami żołądka (p<0,05) oraz wzdęć (p<0,05). Poprawiła się także, zgodnie z oceną rodziny, jakość codziennego życia naruszona przez opisywane problemy (p<0,01). Nie wykazano różnic w konsystencji stolca (p=0,06). Nie odnotowano nieprzewidzialnych zdarzeń niepożądanych w grupie badanych. Wykorzystanie probiotyków w leczeniu zaparć przedstawiono w jednym z najnowszych przeglądów 49. W skrócie, przyjmowanie Lactobacillus reuteri (DSM 17938) wpływało dodatnio na perystaltykę jelit w porównaniu do placebo, lecz nie poprawiało konsystencji stolca 50. W podwójnie zaślepionym, randomizowanym badaniu kontrolowanym placebo, porównywano Lactobacillus rhamnosus Lcr35 do tlenku magnezu oraz placebo u dzieci z przewlekłymi zaparciami 51. Wykazano większą częstość wypróżnień (p=0,03), rzadszą konieczność stosowania lewatywy glicerynowej (p=0,04) oraz mniejszą ilość twardych stolców (p=0,01) w obu grupach względem placebo. Ból brzucha występował rzadziej w grupie probiotycznej w porównaniu do grupy przyjmującej zarówno tlenek magnezu, jak i placebo. Martwicze zapalenie jelit u noworodków Martwicze zapalenie jelit to choroba charakteryzująca się martwicą błony śluzowej jelita lub całej jego ściany. Głównymi czynnikami ryzyka są wcześniactwo i niska masa urodzeniowa. Etiologia nie jest do końca poznana, ale przyczyn upatruje się w nieprawidłowej kolonizacji bakteryjnej oraz niedojrzałości przewodu pokarmowego, co predysponuje do uszkodzeń jelit. W badaniu Bonsante i wsp. 52 na grupie 1130 niemowląt urodzonych przedwcześnie, w grupie otrzymującej probiotyk (Lcr35 ) zaobserwowano zmniejszenie występowania NEC (st. II i III) (p=0,0009), STANDARDY MEDYCZNE/PEDIATRIA 2014 T. 11 525-531 527

DO ZAPAMIĘTANIA 1. Mikrobiota stanowi czynnik modulujący wiele procesów w organizmie i ma istotny wpływ na zdrowie. 2. Czynniki, takie jak: poród drogą cesarskiego cięcia, poród przedwczesny, długotrwała antybiotykoterapia czy karmienie sztuczne wpływają negatywnie na skład mikrobioty. 3. Modyfikowanie mikrobioty może zmniejszać ryzyko niektórych chorób i niwelować objawy np. kolki niemowlęcej, zespołu jelita nadwrażliwego, zaparć, martwiczego zapalenia jelit. 4. Modyfikowanie mikrobioty może odbywać się np. poprzez stosowanie wybranych szczepów probiotycznych lub transplantację kału. a także sepsy (p=0,01), krwi w stolcu (p=0,07), redukcję śmiertelności (p=0,04) oraz skrócenie czasu pobytu na oddziale intensywnej terapii (p=0,03) w porównaniu do grupy kontrolnej. Za grupę kontrolną posłużyły dane kliniczne pacjentów z zakończonego postępowania lekarskiego przeprowadzonego w tym samym szpitalu (historyczna kohorta). Modyfikacje zespołu mikroorganizmów jelitowych Dysbioza może prowadzić do rozwoju niektórych chorób. Wiele badań klinicznych wskazuje, że synbiotyki (prebiotyki wraz z probiotykami) podawane w stanie dysbiozy przywracają równowagę pomiędzy bakteriami patogennymi a korzystnymi. Transplantacja źródłem drobnoustrojów Często poruszanym w ostatnim czasie tematem jest transplantacja drobnoustrojów, zwana także przeszczepem kału (ang. stool transplant). Polega ona na przeniesieniu bakterii kałowych od zdrowego dawcy do chorego biorcy 53. Metoda ta jest stosowana nie tylko w infekcjach Clostridium difficile 54, lecz także w przypadku nieswoistych stanów zapalnych jelit, zespołu jelita drażliwego, a nawet u osób otyłych 55. Podsumowanie Mikrobiota odgrywa ważną rolę w prawidłowym funkcjonowaniu całego organizmu, a wszelkie czynniki uniemożliwiające jej odpowiedni rozwój mogą mieć trwałe i szkodliwe skutki. Stosowanie niektórych szczepów probiotycznych skutecznie zapobiega dysbiozie i związanym z nią chorobom. Carlos Lifschitz, MD Pediatra gastroenterolog, były profesor Baylor College of Medicine, Houston, Teksas, USA. Konsultant medyczny, Szpital Italiano, Buenos Aires, Argentyna PIŚMIENNICTWO 1 Gorbach SL. Microbiology of the Gastrointestinal Tract. In: Baron S, editor. Medical Microbiology. 4th edition. Galveston (TX): University of Texas Medical Branch at Galveston; 1996. Chapter 95. Available from: www.ncbi.nlm.nih.gov/ books/nbk7670. 2 Rautava S, Luoto R, Salminen S i wsp. Microbial contact during pregnancy, intestinal colonization and human disease. Nat Rev Gastroenterol Hepatol 2012;9:565-576. 3 Marques TM, Wall R, Ross RP i wsp. Programming infant gut microbiota: influence of dietary and environmental factors. Curr Opin Biotechnol 2010;21:149156. 4 Weng M, Walker WA. The role of gut microbiota in programming the immune phenotype. J Dev Orig Health Dis 2013;4:203-214. 5 Spiekermann G, Walker WA. Oral tolerance and its role in clinical disease. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2001;32:237-25. 6 Sudo N, Sawamura SA, Tanaka LA i wsp. The requirement of intestinal flora for the development of an IgE production system fully susceptible to oral tolerance induction. J Immunol 1997;159:1739-1745. 7 Karlsson MR, Kahu H, Hanson LA i wsp. Neonatal colonization of rats induces immunological tolerance to bacterial antigens. Eur J Immunol 1999;29:109-118. 8 Satokari R, Gronroos T, Laitinen K i wsp. Bifidobacterium and Lactobacillus DNA in the human placenta. Lett Appl Microbiol 2009;48:8-12. 9 Perez PF, Dore J, Leclerc M i wsp. Bacterial imprinting of the neonatal immune system: lessons from maternal cells? Pediatrics 2007;119:724-32. 10 Jimenez E, Fernandez L, Marin ML i wsp. Isolation of commensal bacteria from umbilical cord blood of healthy neonates born by cesarean section. Curr Microbiol 2005;51:270-274. 11 Rautava S, Collado MC, Salminen S, Isolauri E. Probiotics modulate host-microbe interaction in the placenta and fetal gut: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Neonatology 2012;102:178-184. 12 Jost T, Lacroix C, Braegger CP i wsp. New insights in gut microbiota establishment in healthy breast fed neonates. PLoS One 2012;7:44595. 13 Gueimonde M, Laitinen K, Salminen S i wsp. Breast-milk: a source of bifidobacteria for infant gut development and maturation? Neonatology 2007;92: 64-66. 14 Jost T, Lacroix C, Braegger C, Chassard C. Assessment of bacterial diversity in breastmilk using culture-dependent and culture independent approaches. Br J Nutr 2013;110:1253-62. 15 Jost T, Lacroix C, Braegger C i wsp. Molecular monitoring of succession of bacterial communities in human neonates. Appl Environ Microbiol 2002;68:219-226. 16 Roger LC, Costabile A, Holland DT i wsp. Examination of faecal Bifidobacterium populations in breast- and formula-fed infants during the first 18 months of life. Microbiology 2010;156:3329-3341. 17 Sjögren YM, Tomicic S, Lundberg A i wsp. Influence of early gut microbiota on the maturation of childhood mucosal and systemic immune responses. Clin Exp Allergy 2009;39:1842-1851. 18 Rautava S, Luoto R, Salminen S i wsp. Microbial contact during pregnancy, intestinal colonization and human disease. Nat Rev Gastroenterol Hepatol 2012;9: 565-576. 19 Grönlund MM, Lehtonen OP, Eerola E i wsp. Fecal microflora in healthy infants born by different methods of delivery: permanent changes in intestinal flora after Caesarean section delivery. J Pediatr Gastroenterol Nutr 1999;28:19-25. 20 Eggesbø M, Botten G, Stigum H i wsp. Is delivery by cesarean section a risk factor for food allergy? J Allergy Clin Immunol 2003;112:420-426. 21 Mazmanian SK, Round JL, Kasper D. A microbial symbiosis factor prevents intestinal inflammatory disease. Nature 2008;453:620-625. carlos.lifschitz@hospitalitaliano.org.ar 528 STANDARDY MEDYCZNE/PEDIATRIA 2014 T. 11 525-531

43 Pärtty A, Luoto R, Kalliomäki M i wsp. Effects of Early Prebiotic and Probiotic Supplementation on Development of Gut Microbiota and Fussing and Crying in Preterm Infants: A Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Trial. J Pediatr 2013;1272-7. 44 Barbara G, Stanghellini V, Brandi G i wsp. Interactions between commensal bacteria and gut sensorimotor function in health and disease. Am J Gastroenterol 2005;100:2560-2568. 45 Uribe A, Alam M, Johansson O i wsp. Microflora modulates endocrine cells in the gastrointestinal mucosa of the rat. Gastroenterology 1994;107:1259-1269. 46 Barbara G, Stanghellini V, Brandi G i wsp. Interactions between commensal bacteria and gut sensorimotor function in health and disease. Am J Gastroenterol 2005;100:2560-2568. 47 Kamath PS, Phillips SF, Zinsmeister AR. Short-chain fatty acids stimulate ileal motility in humans. Gastroenterology 1988;95:1496-1502. 48 Guandalini S, Magazzù G, Chiaro A i wsp. VSL#3 improves symptoms in children with irritable bowel syndrome: a multicenter, randomized, placebo-controlled, double-blind, crossover study. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2010; 51:24-30. 49 Lifschitz C. Constipation in children: approach to diagnostics and treatment in pediatrics. Standardy Medyczne Pediatria 2014;11:71-80. 50 Coccorullo P, Strisciuglio C, Martinelli M i wsp. Lactobacillus reuteri (DSM 17938) in infants with functional chronic constipation: a double-blind, randomized, placebo-controlled study. J Pediatr 2010;157:598-602. 51 Bu LN, Chang MW, Ni YH. Lactobacillus casei rhamnosus Lcr 35 in children with chronic constipation. Pediatr Internat 2007;49:485-490. 52 Bonsante F, Iacobelli S, Gouyon JB. Routine Probiotic Use in Very Preterm Infants: Retrospective Comparision of Two Cohorts. Am J Perinatol 2013;30:41-46. 53 Bakken JS, Borody TB, Lawrence J i wsp. Treating Clostridium difficile Infection With Fecal Microbiota Transplantation. Clin Gastroenterol Hepatol 2011;9:1044-1049. 54 Mattila E, Uusitalo-Seppala R i wsp. Fecal transplantation, through colonoscopy, is effective therapy for recurrent Clostridium difficile infection. Gastroenterology 2012;142:490-496. 55 Tilg H, Kaser A. Gut microbiome, obesity, and metabolic dysfunction. J Clin Invest 2011;121:2126-2132. 22 Marra F, Marra CA, Richardson K i wsp. Antibiotic use in children is associated with increased risk of asthma. Pediatrics 2009;123:1003-1010. 23 Kronman MP, Zaoutis TE, Haynes K i wsp. Antibiotic exposure and IBD development among children: a population based cohort study. Pediatrics 2012; 130:794-703. 24 Cabrera-Rubio R, Collado MC, Laitinen K i wsp. The human milk microbiome changes over lactation and is shaped by maternal weight and mode of delivery. Am J Clin Nutr 2012;96:544-551. 25 Backhed F, Ding H, Wang T i wsp. The gut microbiota as an environmental factor that regulates fat storage. Proc Natl Acad Sci USA 2004;101:15718-15723. 26 Velagapudi VR, Hezaveh R, Reigstad CS i wsp. The gut microbiota modulates host energy and lipid metabolism in mice. J Lipid Res 2010;51:1101-1112. 27 Schwiertz A, Taras D, Schafer S i wsp. Microbiota and SCFA in lean and overweight healthy subjects. Epidemiology 2009;18:190-195. 28 Backhed F, Manchester JK, Semenkovich CF i wsp. Mechanisms underlying the resistance to diet-induced obesity in germ-free mice. Proc Natl Acad Sci USA 2007;104:979-984. 29 Samuel BS, Shaito A, Motoike T i wsp. Effects of the gut microbiota on host adiposity are modulated by the short-chain fatty-acid binding G protein-coupled receptor, Gpr41. Proc Natl Acad Sci USA 2008;105:16767-16772. 30 Collado MC, Laitinen K, Salminen S i wsp. Maternal weight and excessive weight gain during pregnancy modify the immunomodulatory potential of breast milk. Pediatr Res 2012;72:77-85. 31 Ley RE, Turnbaugh PJ, Klein S i wsp. Microbial ecology: human gut microbes associated with obesity. Nature 2006;444:1022-1023. 32 Santacruz A, Collado MC, Garcia-Valdes L i wsp. Gut microbiota composition is associated with body weight, weight gain and biochemical parameters in pregnant women. Br J Nutr 2010;104:83-92. 33 Kadooka Y, Sato M, Imaizumi K i wsp. Regulation of abdominal adiposity by probiotics (Lactobacillus gasseri SBT2055) in adults with obese tendencies in a randomized controlled trial. Eur J Clin Nutr 2010;64:636-643. 34 Sanchez M, Darimont C, Drapeau V i wsp. Effect of Lactobacillus rhamnosus CGMCC1.3724 supplementation on weight loss and maintenance in obese men and women. Br J Nutr 2014;111:1507-19. 35 Wessel MA, Cobb JC, Jackson EB i wsp. Paroxysmal fussing in infancy, sometimes called colic. Pediatrics 1954;14:421-435. 36 Raiha H, Lehtonen L, Korhonen T i wsp. Family life 1 year after infantile colic. Arch Pediatr Adolesc Med 1996;150:1032-1036. 37 Miller AR, Barr RG, Eaton WO. Crying and motor behavior of six-week-old infants and postpartum maternal mood. Pediatrics 1993;92:551-558. 38 Akman I, Kuscu K, Ozdemir N i wsp. Mothers postpartum psychological adjustment and infantile colic. Arch Dis Child 2006;91:417-419. 39 Savino F, Cordisco L, Tarasco V i wsp. Lactobacillus reuteri DSM 17938 in infantile colic: A randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Pediatrics 2010;126:526-33. 40 Szajewska H, Gyrczuk E, Horvath A. Lactobacillus reuteri DSM 17938 for the management of infantile colic in breastfed infants: A randomized, double-blind, placebo-controlled trial. J Pediatr 2013;162:257-262. 41 Mentula S, Tuure T, Koskenala R i wsp. Microbial composition and fecal fermentation end products from colicky infants - a probiotic supplementation pilot. Microbial Ecology in Health and Disease 2008;20:37. 42 Dupont C, Rivero M, Grillon C i wsp. Alpha-lactalbumin enriched and probiotic- -supplemented infant formula in infants with colic: Growth and gastrointestinal tolerance. Eur J Clin Nutr 2010;64:765-767. STANDARDY MEDYCZNE/PEDIATRIA 2014 T. 11 525-531 529