w chorobach zapalnych jelit

Transkrypt

1 PROBIOTYKI I SUPLEMENTY 17 PROBIOTYKI w chorobach zapalnych jelit Nieswoiste choroby zapalne jelit (ang. inflammatory bowel disease IBD) to zmiany organiczne przewodu pokarmowego zaliczające się do chorób autoimmunologicznych. W ramach IBD najczęściej diagnozowane są dwie manifestacje choroby: choroba Leśniowskiego-Crohna lub wrzodziejące zapalenie jelita grubego.

2 18 PROBIOTYKI I SUPLEMENTY dr n. biol. Patrycja Szachta Centrum Medyczne VitaImmun w Poznaniu Patogeneza choroby nadal nie została ostatecznie ustalona, choć wiadomo już, że ma ona najprawdopodobniej podłoże wieloczynnikowe. W rozwój choroby zaangażowane są czynniki genetyczne oraz środowiskowe. Oznacza to, iż u pacjenta podatnego genetycznie dochodzi do rozwoju nieprawidłowej reakcji układu immunologicznego GALT (zlokalizowanego w przewodzie pokarmowym) na działanie czynników środowiskowych, lecz także własnej mikroflory pacjenta [1, 2]. Rola czynników mikrobiologicznych jest szeroko dyskutowana jako potencjalny czynnik przyczynowy i/lub biorący udział w podtrzymaniu procesu chorobowego. Uważa się, iż u chorych na IBD genetycznie zdeterminowana wrażliwość układu immunologicznego prowadzi do patologicznej odpowiedzi na bakterie będące częścią mikrobioty autochtonicznej (własnej) [1]. Tymczasem owe bakterie są czynnikiem wręcz niezbędnym dla utrzymania homeostazy (równowagi) organizmu. Prowadzone przez mikrobiotę procesy metaboliczne wpływają nie tylko na komórki przewodu pokarmowego, ale na pracę niemal wszystkich narządów i komórek. Bakterie jelitowe wpływają bowiem na prawidłową aktywację oraz późniejszą regulację pracy układu immunologicznego, biorą udział w syntezie witamin (szczególnie z grupy B i K), wytwarzają krótkołańcuchowe kwasy tłuszczowe i szereg innych substancji działających protekcyjnie względem komórek nabłonka przewodu pokarmowego. Ponadto mikroorganizmy jelitowe dostarczają puli enzymów bakteryjnych wspomagających procesy trawienne. Prawidłowa mikrobiota jelitowa jest ponadto czynnikiem kluczowym zabezpieczającym przed kolonizacją jelita przez drobnoustroje chorobotwórcze i grzyby [4 6]. Z tego względu mikrobiotę jelita i ewentualne korzystne modyfikacje jej składu (za pomocą probiotyków i prebiotyków) uważa się za wysoce istotny czynnik w hamowaniu rozwoju szeregu chorób. Tymczasem u pacjentów z IBD opisana mikrobiota jest najprawdopodobniej systematycznie zwalczana przez komórki układu immunologicznego, gdyż traktuje on opisane bakterie jako element potencjalnie szkodliwy dla naszego ustroju [4, 5]. Należy pamiętać, iż bakterie jelitowe są właściwie jedynym czynnikiem mikrobiologicznym, którego układ immunologiczny zdrowego człowieka nie zwalcza, wręcz przeciwnie są one niezbędne dla prawidłowej aktywacji i pracy komórek immunokompetentnych. Niestety u pacjentów z IBD obserwuje się zaburzenie opisanego procesu tolerancji [1]. W odpowiedzi na obecność bakterii jelitowych dochodzi najprawdopodobniej do aktywacji tkanki limfatycznej i rozwoju nasilającego się stanu zapalnego. Tezę tę potwierdza szereg obserwacji naukowych. Wykazano mianowicie, iż u zwierząt pozbawionych mikrobioty jelitowej (tzw. zwierzęta jałowe, ang. germ-free) proces zapalny w jelicie nie rozwija się do momentu wprowadzenia myszy w środowisko bakteryjne. Wprowadzenie fizjologicznej, niepatogennej mikroflory spowodowało bezzwłoczny rozwój stanu zapalnego. Dalsze dowody wskazujące na potencjalny udział czynnika bakteryjnego w rozwoju i podtrzymaniu IBD to chociażby skuteczność antybiotyków w łagodzeniu stanu zapalnego u chorych (zarówno z chorobą Leśniowskiego-Crohna, jak i colitis ulcerosa). W kolejnych analizach klinicznych wykazano, że przeniesienie bakterii jelitowych kolonizujących rejon objęty procesem zapalnym do niezmienionej chorobowo części jelita powoduje rozwój stanu zapalnego [4 13]. Nieswoiste choroby zapalne (IBD) jelit - Z tego względu wiele grup badawczych podejmowało próbę oceny składu jakościowego i ilościowego ekosystemu jelitowego u pacjentów z nieswoistą chorobą zapalną jelit. Każdorazowo wykazywano istnienie silnej dysbiozy jelitowej, w porównaniu z osobami zdrowymi, bez zmian organicznych w przewodzie pokarmowym. Prawdopodobne jest założenie, iż wraz z rozwojem IBD i postępującym stanem zapalnym dochodzi jednoczasowo do nadmiernego namnażania się bakterii potencjalnie chorobotwórczych i grzybów w przewodzie pokarmowym. Te zaś w dalszej perspektywie dodatkowo pogarszają stan śluzówki i negatywnie wpływają na prace układu immunologicznego. Najczęściej u chorych na IBD obserwuje się redukcję prozdrowotnych bakterii z rodzaju Lactobacillus i Bifidobacterium przy jednoczasowym namnożeniu drożdżaków z rodzaju Candida, patogennych szczepów Escherichia coli, Enterobacterium spp., Clostridium spp. i innych [13, 14]. U osób zdrowych wymienione bakterie również występują, nie stanowią jednak dominującej części mikroflory jelitowej. Udział czynnika mikrobiologicznego w rozwoju i/lub podtrzymaniu nieswoistych chorób zapalnych jelita wydaje się wysoce prawdopodobny, nie wyodrębniono dotychczas jednego, konkretnego czynnika bakteryjnego lub grzybiczego odpowiedzialnego za jej rozwój. Obecnie najbardziej prawdopodobną tezą wydaje się całościowe zaburzenie równowagi ekosystemu jelitowego u pacjentów z IBD. FOOD FORUM 2(18)/2017

3

4 20 PROBIOTYKI I SUPLEMENTY Wybrane szczepy probiotyczne są skuteczne Z tego względu od kilkunastu już lat podejmuje się próby kliniczne z zastosowaniem szeregu szczepów probiotycznych w przebiegu nieswoistych chorób zapalnych, zarówno w populacji pediatrycznej, jak i pacjentów dorosłych. Stosowanie probiotyków ma na celu odbudowę uszkodzonej mikrobioty jelitowej, przywrócenie zaburzonych jakościowych i ilościowych stosunków bakteryjnych w jelicie, regenerację nabłonka jelita oraz regulację pracy układu immunologicznego. Z tego względu wydają się one szczególnie wskazane w łagodzeniu stanu zapalnego u chorych z IBD, co potwierdzają pozytywne wyniki przeprowadzonych badań klinicznych. Postulowany mechanizm korzystnego działania probiotyków w poprawie stanu pacjenta z IBD [15]: immunomodulacja i obniżenie alergicznej reakcji zapalnej, zwiększenie produkcji wydzielniczej IgA, stymulację proliferacji limfocytów T i limfocytów B oraz innych elementów układu odpornościowego (fagocyty, makrofagi, komórki Natural Killers), hamowanie adhezji (przyleganie do nabłonka) mikroorganizmów patogennych, stwarzanie sprzyjającego środowiska dla odtwarzania korzystnej mikrobioty jelitowej (m.in. na drodze produkcji bakteriocyn, kwasów organicznych i innych), oddziaływanie troficzne na komórki nabłonka jelita (metabolity o aktywności cytoprotekcyjnej), regulacja ramion Th1 : Th2 układu immunologicznego, hamowanie wydzielania cytokin prozapalnych Zaznaczyć należy, iż nie wszystkie dotychczas badane szczepy bakterii probiotycznych wykazały się skutecznością we wprowadzaniu/podtrzymaniu remisji nieswoistych chorób zapalnych jelit. Nie zmienia to jednak faktu, iż dotychczas przeprowadzone analizy wydają się wysoce obiecujące w łagodzeniu przebiegu opisywanej jednostki chorobowej. Szczególnie godne zainteresowania w aspekcie nieswoistych chorób zapalnych jelit wydają się dwa probiotyki: Escherichia coli Nissle 1917 (zawarta w preparacie Mutaflor) oraz mieszanina ośmiu szczepów probiotycznych (preparat Vivomixx, składający się z Lactobacillus paracasei DSM24733, Lactobacillus plantarum DSM24730, Lactobacillus acidophilus DSM24735, Lactobacillus delbrueckii ssp. bulgaricus DSM24734, Bifidobacterium longum DSM24736, Bifidobacterium breve DSM24732, Bifidobacterium infantis DSM24737, Streptococcus thermophilus DSM24731 ). Preparat Vivomixx cechuje się skutecznością w łagodzeniu stanu zapalnego zarówno w modelach zwierzęcych, jak i wśród chorych pacjentów. Przykładowo podanie wspomnianej mieszanki probiotycznej myszom, u których wywołano eksperymentalnie zapalenie okrężnicy, wykazywało działanie lecznicze [16]. Podobnie w badaniu prowadzonym na pacjentach z wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego, u których wykazano nietolerancję standardowo stosowanych w leczeniu preparatów sulfasalazyny lub mesalazyny, szczepy probiotyczne zawarte w preparacie Vivomixx bardzo korzystnie wpływały na stan zdrowia badanych. Wykazano nie tylko korzystne zmiany mikrobioty jelitowej już po 10 dniach od wdrożenia suplementacji probiotycznej, ale także obniżenie ph kału (co hamuje wzrost patogenów). Aż 75% pacjentów otrzymujących ten poliprobiotyk pozostało w pożądanym stanie remisji [17]. Podobne wyniki obserwowały inne zespoły badawcze [18, 19, 20]. Szczepy probiotyczne zawarte w preparacie Vivomixx są wysoce skuteczne także w zapobieganiu zakażeniom zbiornika kałowego (pouchitis). Na grupie 40 pacjentów chorych na wrzodziejące zapalenie jelita grubego, z zaostrzeniem przewlekłego zapalenia zbiornika kałowego, wdrożono suplementację opisanym probiotykiem. Badanie prowadzone było metodą randomizacji, z podwójną ślepą próbą. Pacjenci byli początkowo przeleczeni antybiotykami aż do momentu osiągnięcia stanu remisji. Następnie chorzy w grupie badanej otrzymywali mieszaninę szczepów zawartych w Vivomixx, a w kontrolnej preparat placebo, w celu podtrzymania remisji osiągniętej farmakologicznie. W grupie otrzymującej poliprobiotyk zaobserwowano jedynie 15% nawrotów choroby, podczas gdy FOOD FORUM 2(18)/2017

5 PROBIOTYKI I SUPLEMENTY 21 w grupie otrzymującej placebo aż 100% (p < 0,01) [17]. Efektywność szczepów zawartych w Vivomixx w pouchitis raportowana była jeszcze wielokrotnie [18 19]. Oprócz probiotycznej mieszanki Vivomixx skuteczny w poprawie stanu pacjenta z IBD jest także szczep niepatogennej Escherichia coli Nissle Stosowanie tego probiotyku było wysoce skuteczne w podtrzymaniu remisji otrzymanej farmakologicznie za pomocą prednizolonu u pacjentów z chorobą Leśniowskiego-Crohna. U pacjentów otrzymujących szczep E. coli Nissle 1917 częstość nawrotów choroby była istotnie rzadsza aniżeli w grupie placebo (33% vs. 63%) [21]. Podobnie skuteczność opisywanego szczepu w grupie pacjentów z wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego. Suplementacja szczepem E. coli Nissle 1917 utrzymywała pacjentów w stanie remisji choroby równie skutecznie jak mesalazyna [22]. Podobnie Rembacken B.J. i wsp. Potwierdzili, że stosowanie mesalazyny w grupie pacjentów z colitis ulcerosa wydaje się równie skuteczne jak standardowo stosowane leczenie mesalazyną. Stosowanie odpowiednio dobranych probiotyków u pacjentów z nieswoistą chorobą zapalną jelit wydaje się jak najbardziej celowe, dla jak najdłuższego utrzymania pacjenta w stanie remisji. Nie tylko odtwarzają one mikrobiotę jelitową, której zaburzenie jest podstawą tej choroby, ale regulują działanie układu immunologicznego, prowadząc do hamowania stanu zapalnego. Przy całkowitym bezpieczeństwie suplementacji probiotycznej jest to jeden z najbardziej wskazanych kierunków terapii u pacjentów z nieswoistą chorobą zapalną jelit. Bibliografia: 1. Ignyś I., Piątkowska P., Roszak D. Mikroflora jelitowa a rozwój nieswoistych zapaleń jelit u dzieci. Nowiny Lekarskie 2007, 76, 1, Nagao-Kitamoto H., Kamada N. Host-microbial Cross-talk in Inflammatory Bowel Disease. Immune Netw Feb; 17(1): doi: / in Kamada N., Chen G.Y., Inohara N., Nunez G. Control of pathogens and pathobionts by the gut microbiota. Nat Immunol. 2013;14: Kamada N., Seo S.U., Chen G.Y., Nunez G. Role of the gut microbiota in immunity and inflammatory disease. Nat Rev Immunol. 2013;13: Nagao-Kitamoto H., Kitamoto S., Kuffa P., Kamada N. Pathogenic role of the gut microbiota in gastrointestinal diseases. Intest Res. 2016;14: Rooks M.G., Garrett W.S. Gut microbiota, metabolites and host immunity. Nat Rev Immunol. 2016;16: Sonnenburg J.L., Backhed F. Diet-microbiota interactions as moderators of human metabolism. Nature. 2016;535: Lee W.J., Hase K. Gut microbiota- -generated metabolites in animal health and disease. Nat Chem Biol. 2014; 10: Manichanh C., Borruel N., Casellas F., Guarner F. The gut microbiota in IBD. Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2012; 9: Nell S., Suerbaum S., Josenhans C. The impact of the microbiota on the pathogenesis of IBD: lessons from mouse infection models. Nat Rev Microbiol. 2010; 8: Sellon R.K., Tonkonogy S., Schultz M. et al. Resident enteric bacteria are necessary for development of spontaneous colitis and immune system activation in interleukin-10-deficient mice. Infect. Immun., 1998, 66, D Haens G., Geboes K., Peeters M. et al. Early lesions of reccurent Crohn s disease caused by infusion of intestinal contents in excluded ileum. Gastroenterology, 1998, 114, Swidsinski A., Ladhoff A., Pernthaler A. et al. Mucosal flora in inflammatory bowel disease. Gastroenterology, 2002, 122, Struś M., Uhlig H., Powrie F. i wsp. Rola bakterii w zwierzęcych modelach nieswoistego zapalenia jelit. Gastroenterol. Pol., 2005, 12, Grzybowski A., Trafalska E., Grzybowska K. Ekoterapeutyki a nieswoiste zapalenia jelit. Ped. Wsp. Gastroenterol. Hepatol. Żyw. Dz., 2002, 4, Madsen K.L., Cornish A., Soper P. i wsp. Enhance murine and human intestinal epithelial barrier function. Gastroeneterology, 2001, 121, Gionchetti P., Rizzello F., Venturi A. Oral bacteriotherapy as maintenance treatment in patients with chronic pouchitis: a double-blind, placebo- -controlled trial. Gastoenterology, 2000, 119, Bernstein C.N. Antibiotics, probiotics and prebiotics in IBD. Nestle Nutr Inst Workshop Ser. 2014;79: doi: / Sinagra E 1, Tomasello G 2, Cappello F 3, Leone A 4, Cottone M 5, Bellavia M 3, Rossi F 6, Facella T 6, Damiani P 7, Zeenny MN 4, Damiani F 1, Abruzzo A 1, Damiano G 2, Palumbo VD 2, Cocchi M 8, Jurjus A 9, Spinelli G 2, Lo Monte AI 1, Raimondo D 6. Probiotics, prebiotics and symbiotics in inflammatory bowel diseases: state-of-the-art and new insights. J Biol Regul Homeost Agents Oct-Dec; 27(4): Verbeke K.A., Boesmans L., Boets E. Modulating the microbiota in inflammatory bowel diseases: prebiotics, probiotics or faecal transplantation? Proc Nutr Soc Nov;73(4): doi: /S Epub 2014 Jun Malchow H.A. Crohn s disease and Escherichia coli: a new approach in therapy to maintain remission of colonic Crohn s disease? J. Clin. Gastroenterol., 1997, 25, Kruis W., Schuts E., Fric P. i wsp. Double-blind comparison of an oral Escherichia coli praparation and mesalazine in maintaining remission of ulcerative colitis. Aliment. Pharmacol. Ther., 1997, 11, Rembacken B.J., Snelling A.M., Hawkey P. i wsp. Non pathogenic Escherichia coli vs mesalazine for the treatment of ulcerative colitis: arandomized trial. Lancet, 1999, 354,