Rytm biologiczny okresowe natężenie procesów

CHRONOBIOLOGIA nauka zajmująca się analizą rytmów biologicznych Zegar biologiczny - autonomiczny oscylator, generujący wolne rytmy, którego oscylacje zostały ustalone w toku ewolucji, pod wpływem wielu czynników środowiskowych i utrwalone w genach. Wskazówki czasu time cues lub Zeitgeber dawca czasu są to sygnały środowiskowe istotne dla funkcji zegara biologicznego i będące odbiciem rytmów egzogennych. Pierwszy użył tego określenia fizjolog niemiecki Jurgen Aschoff w 1964 r., określając tym terminem światło. Rytm biologiczny okresowe natężenie procesów biologicznych i funkcji życiowych istot żywych uzależnione od czynników związanych z porą roku, obrotem Ziemi dookoła własnej osi oraz od czynników wewnątrzustrojowych

Wszystkie struktury i funkcje organizmów podlegają ciągłym cyklicznym zmianom. Zmiany te mogą być krótkie lub długie i bardzo długie - roczne i wieloletnie: Rytmy biologiczne sekundowe (np. fale mózgowe) minutowe (np. częstość akcji serca) godzinne (np. naprzemienność faz snu) dobowe (np. sen czuwanie, temperatura ciała, wydzielanie hormonów) tygodniowe (np. rytm wydolności fizycznej) miesięczne (np. miesięczny cykl kobiet) sezonowe i roczne (np. skład krwi, poziom hormonów; u zwierząt zmiany koloru futra, migracje) wieloletnie (np. cykle wzrostu roślin, cykl rozwojowy szarańczy) rytmy ultradialne okres rytmu krótszy niż 20 h rytmy infradialne (długookresowe) okres rytmu dłuższy niż 28 h circaseptan rytmy 7-dniowe, circatrigintan rytmy miesięczne, circannual rytmy roczne

Rytmy dobowe (okołodobowe czyli cirkadialne, łac. circa około; dies dni) rytm aktywności behawioralnej (śpimy nocą, czuwamy w dzień) stężenia hormonów hormon wzrostu, ACTH, prolaktyna melatonina, kortyzol i in. temperatura ciała wrażliwość wzrokowa koordynacja wzrokowo-ruchowa ciśnienie tętnicze i cz.a.s. ekspresja genów aktywność enzymów Rytmy są okołodobowe, a nie dobowe gdyż nie są dokładnie równe 24 godzinom (rzadko krótsze, zwykle dłuższe)

Tytuły wykładów: 1. A, B, C chronobiologii 2. Zegar biologiczny lokalizacja i struktury istotne dla jego funkcji 3. Melatonina hormon ciemności 4. Znaczenie światła w regulacji rytmów biologicznych 5. Rytm snu i czuwania 6. Zaburzenia snu związane ze zmianami rytmiki dnia i nocy 7. Chronobiologia gospodarki hormonalnej 8. Rytmy biologiczne w ontogenezie człowieka

Proponowane tematy do opracowania przez studentów: Dobry sen w złym czasie syndrom przyspieszonej lub opóźnionej fazy snu Depresja wiosenna i jesienna Okołodobowe zmiany ciśnienia krwi - nadciśnienie Zmiany temperatury ciała w cyklu menstruacyjnym kobiet Zegar biologiczny i starzenie się

MATERIAŁY 1. Lewandowski M., 2011, Biologiczne mechanizmy percepcji i transdukcji sygnałów czasowych (temporalnych) przez organizmy żywe. W: Życie na Czas, G. Sędek, S. Bedyńska (red.), Wydawnictwo Naukowe PWN, 44-79 2. Skwarło-Sońta K., Majewski P. Melatonina, wielofunkcyjna cząsteczka sygnałowa w organizmie ssaka: miejsca biosyntezy, funkcje, mechanizmy działania, Folia med. Lodz., 2010, 37(1): 15-55 3. Zawilska J.B., Nowak J.Z., Rytmika okołodobowa i zegar biologiczny, Sen, 2002, 2: 127-136 4. Chwełatiuk E. Melatonina u ssaków - związek o wielu funkcjach, Kosmos, 2008, 57, (1-2): 93-102 5. Janas K.M i wsp. Melatonina w roślinach, Kosmos, 2005, 57, (2-3): 251-258 6. Konturek S. 2007. Rytmika funkcji fizjologicznych. Fizjologia człowieka. Elsevier Urban Partner

Rytmy egzogenne (zewnątrzpochodne) zależne od rytmiki zmian otoczenia, np. zakwitanie kwiatów o określonej porze dnia, wzrost cz.a.s. w trakcie aktywności ruchowej Rytmy endogenne (wewnątrzpochodne) utrzymujące się mimo braku sygnałów środowiska, sterowane zegarem biologicznym, np. rytm podnoszenia liści niektórych roślin w porze dziennej, rytm temperatury ciała Uwaga: rytmy endogenne podlegają zmianom pod wpływem czynników otoczenia!

Reguły J. Aschoffa: 1. W warunkach stałego oświetlenia (LL- light/light) rytm swobodnie biegnący endogenny ulega skróceniu, o ile gatunek prowadzi tryb życia dzienny. Jeżeli nocny, to ten endogenny rytm zwalnia. 2. W stałej ciemności (DD dark/dark) rytm swobodnie biegnący (endogenny) wydłuża się u gatunków aktywnych w dzień zwalnia; odwrotnie jest u gatunków aktywnych nocą, endogenny rytm aktywności ulega przyspieszeniu. 3. W warunkach stałego oświetlenia (LL) rośnie ilość czuwania u gatunków dziennych, a u nocnych maleje. Czyli w warunkach naturalnych dla aktywności danego gatunku rytmy endogenne przyspieszają i zwiększa się czas aktywności

Fotoperiod okres indukcji świetlnej Fotoperiodyzm reakcja organizmu na zmiany czasu trwania światła i ciemności; podstawa długoterminowego odmierzania czasu Fotoindukcja odpowiedź organizmu na zmiany długości dnia, zaprogramowana genetycznie Fotorefrakcyjność postępująca adaptacja organizmu (trwająca dnie, tygodnie) do wydłużania i skracania dnia

Fotoperiodyzm reakcja organizmu na zmiany czasu trwania światła i ciemności; podstawa długoterminowego odmierzania czasu Fotoperiodyzm u zwierząt: Reguluje aktywność dobową i sezonową (w tym rozrodczość) długoterminowe odmierzanie czasu wędrówki zwierząt (migracje ptaków i in.) zmiany behawioru (hibernacja, torpor, sen zimowy) sezonowe zmiany ubarwienia zachowania godowe (zmiana szaty godowej, zaloty, budowa gniazd) Znaczenie ekologiczne: rytmika aktywności sezon rozrodczy przeżywalność młodych osobników przetrwanie okresów niekorzystnych (zima)

Fotoperiodyzm u roślin: rośliny dnia długiego kwitną w okresie długich dni i krótkich nocy (klimat umiarkowany i zimny): zboża, trawy, szpinak, rzodkiewka i in. rośliny dnia krótkiego rośliny klimatu podzwrotnikowego, kwitną w klimacie umiarkowanym wczesną wiosną lub późną jesienią (gdy dzień krótki a noc długa): tytoń, ryż proso, kukurydza, chryzantemy obojętne kwitną niezależnie od długości dnia i nocy: pomidory, gryka Zakwitanie roślin zależne od barwnika fitochromu (uaktywnia się pod wpływem światła). Florigen (hipotetyczny hormon, powstający w liściach, przemieszcza sie do pąków kwiatowych) - pełni funkcje receptora, wrażliwego na długość światła

Rytmiczne procesy mają swoje minimum i maksimum, średnia to mezor = średnia dobowa mierzonego parametru amplituda rytmu - maksymalne odchylenie od średniej okres czas między wartościami maksymalnymi akrofaza przedział czasowy w ciągu doby, kiedy pojawia się wartość maksymalna

Wyznacznik czasu ( Zeitgeber ) działa bezpośrednio na przebieg endogennego rytmu okołodobowego, a w populacjach arytmicznych zapoczątkowuje taki rytm Synchronizatory rytmu czynniki otoczenia, prowadzace do wyrównania fazy rytmu biologicznego z rytmami astronomicznymi, geograficznymi lub środowiskowymi Znaczenie szumów biologicznych (przypadkowe bodźce środowiska) zmieniają przebieg procesów fizjologicznych, ale nie wpływają na endogenny rytm biologiczny, np. stany emocjonalne strach, złość

Zegar biologiczny u człowieka Jądro nadskrzyżowaniowe (SCN - suprachiasmatic nucleus) - reguluje rytmikę dobową, a nie ilość snu/czuwania; uszkodzenia zaburzają rytmikę, nie wpływając na proporcje snu i czuwania Model zegara biologicznego: właściwy zegar (odpowiedzialny za powstawanie rytmów dobowych) szlaki aferentne (doprowadzające informacje ze środowiska) szlaki eferentne (do efektorowych struktur organizmu) Funkcjonowanie zegara warunkuje nasz chronotyp biologiczny: typ poranny (skowronki) i wieczorny (sowy)

Jądro nadskrzyżowaniowe (SCN) - Struktura międzymózgowia, zaliczana do jąder podwzgórza. SCN położone jest w dnie komory trzeciej, nad skrzyżowaniem wzrokowym SCN wykazuje liczne projekcje do obszarów, uczestniczących w indukcji snu. Są to projekcje zarówno hamujące (GABA) jak i pobudzające (Glu NMDA i non-nmda) Wyładowania 3 pojedynczych neuronów jądra nadskrzyżowaniowego (SCN) w hodowli tkankowej (in vitro) ich występowanie wskazuje, że SCN jest autonomicznym oscylatorem (rola gap junction). Widoczne są okołodobowe oscylacje poziomu wyładowań, o różnej charakterystyce (amplituda, częstotliwość i okres). Komórki budujące zegar wykazują maksimum wyładowań w ciągu dnia i minimum w ciągu nocy. (F. Aujard i wsp. 2001)

Struktury istotne dla funkcji zegara biologicznego: Siatkówka (retina) odbiera bodźce świetlne; dla chronobiologii ważne są neurony amakrynowe (rodzaj kom. zwojowych) i ich barwnik melanopsyna oraz bezpośrednia droga siatkówkowopodwzgórzowa Szyszynka (pineal gland, epiphysis) syntetyzuje i wydziela melatoninę Ciało kolankowate boczne (LGN - lateral geniculate nucleus), a u zwierząt listek ciała kolankowatego (IGL - intergeniculate leaflet) element drogi wzrokowej; po uszkodzeniach przesunięcie zegara do przodu wczesne zasypianie i budzenie się Grzbietowo-przyśrodkowe jądro podwzgórza (DMH dorsomedial hypothalamic nucleus) integruje i przekazuje impulsy do wielu struktur

Hibernacja stan letargu (obniżenie tempa przemian metabolicznych), wiąże się ze znacznym spadkiem temperatury ciała (o kilka stopni powyżej temperatury otoczenia) na długi okres (kilka miesięcy), gromadzenie tłuszczu białego i brunatnego, znaczny wzrost masy ciała świstaki, popielice, suseł, część nietoperzy Torpor odrętwienie, letarg trwający kilka dni, co umożliwia przetrwanie niekorzystnych warunków pogodowych; krótkotrwałe obniżenie temperatury ciała i tempa przemian metabolicznych myszy leśne, nietoperze Sen zimowy - najlżejsza forma letargu, spadek temp. ciała tylko o kilka stopni niedźwiedzie, wiewiórki, borsuki Estywacja - (sen letni, ale raczej odpowiednik hibernacji) stan letargu (odrętwienia), typowy dla zwierząt pustynnych, stepowych i tropikalnych, pojawia się w niekorzystnym okresie (porze suchej, przy braku pokarmu), wiąże się ze znaczną utratą wody (rekordzistka: żababyk, Rana catesbeiana, 7 lat) mięczaki, płazy, gady

Melatonina jest wytwarzana też w roślinach - najwyższy poziom wykryto w tych ziołach, które są stosowane w chorobach związanych ze stresem oksydacyjnym (m.in. chorobach neurologicznych). Bogaty w melatoninę jest dziurawiec i złocień (liście), koper włoski, słonecznik (nasiona). MEL chroni tkanki roślinne przed stresem oksydacyjnym wywołanym stresami środowiskowymi, takimi jak: zmiany stężenia ozonu, wysoka i niska temperatura, UV, zanieczyszczenia Nowak J.Z., Zawilska J.B. 2004

Nowak J.Z., Zawilska J.B. 2004

Geny zegara : gen per (z ang. period) produktem tego genu jest białko PER (występuje w jądrze kom. i cytoplazmie) gen tim (z ang. timeless) produktem tego genu jest białko TIM (umożliwia krążenie PER między cytoplazmą i jądrem komórkowym) Białka te są nieaktywne, gdy występują pojedynczo. Kiedy się połączą, wnikają do jądra komórkowego, gdzie blokują własne geny Mechanizm: białka TIM światłoczułe (rozpadają się pod wpływem światła) geny podejmują ich produkcję. Gromadzące się białka (szczyt na początku nocy) wnikają do jądra wyłączają swoje geny

Zmiany czynności zegara okołodobowego Mutacja w genie per - hper2 (ang. human) prowadzi do rzadkiej choroby dziedzicznej - zegar biologiczny spieszy się około czterech godzin (20- godzinna doba) Starość - okres rytmu się wydłuża (pozornie wolniejszy przepływ czasu, doba ma więcej niż 24 godziny). Wiąże się to ze starzeniem się mózgu i starzeniem się molekularnym - zegar jest coraz mniej sprawny

Schemat budowy siatkówki ssaków. Światłoczułe komórki zawierające melanopsynę wyróżniają się z grupy komórek zwojowych rozbudowanym drzewem dendrytycznym. Komórki te mogą odbierać sygnały pochodzenia czopkowego i pręcikowego Zawilska J.B, Czarnecka K. 2006 Melanopsyna - nowo odkryty chronobiologiczny receptor światła

Komórki zwojowe zawierające melanopsynę (iprgcs): rozpoznają poziom oświetlenia, kierują reakcjami organizmu na światło, włączając synchronizację zegara biologicznego z cyklem światło/ciemność, kontrolują rozmiar źrenic, hamują lokomocję, kontrolują wydzielanie melatoniny Uwaga: Komórki zwojowe zawierające melanopsynę, mimo mniejszej pobudliwości, mają rozbudowane drzewo dendrytyczne, co pozwala im zbierać impulsy z całej siatkówki i przesyłają je do jądra SCN funkcjonują jako liczniki fotonów (ocena intensywności światła w najmniejszych natężeniach) mechanizm ten odpowiada za percepcję światła u osób niewidomych i funkcjonowanie u nich zegara

Światłoczułe komórki zwojowe zawierające melanopsynę (iprgcs) wysyłają swoje aksony do ośrodków kontrolujących rytmy okołodobowe, tj. jąder nadskrzyżowaniowych (SCN) i do kompleksu ciała kolankowatego bocznego (LGN) oraz listka ciała kolankowatego bocznego (IGL), a także do przedpokrywowego jądra oliwki (OPN), które odpowiada za odruch zwężenia źrenicy Zawilska J.B, Czarnecka K. 2006 Melanopsyna - nowo odkryty chronobiologiczny receptor światła

Bezpośrednia i niebezpośrednia odpowiedź niewzrokowa na światło: bezpośrednia wydzielanie hormonu melatoniny wydzielanie hormonu kortyzolu, ekspresja genów zegarowych zmiana szerokości źrenic wzrost temperatury ciała i częstość akcji serca poziom wydajności poziom nastroju niebezpośrednia synchronizacja rytmów okołodobowych i 24- godzinnego cyklu solarnego (cykle wydzielania hormonów, sen-czuwanie, temperatura ciała)

Szyszynka (epiphysis, pineal gland) narząd okołokomorowy, u człowieka wielkości ziarna grochu i masie ok. 170 mg, położona jest w nadwzgórzu (międzymózgowie, nad III komorą mózgu). W jej komórkach - pinealocytach wyłącznie w nocy syntetyzowana jest melatonina (gr. melas = czarny). Melatonina produkowana jest również w siatkówce (małe ilości) i w tkankach przewodu pokarmowego (dużo)

Zmiany poziomu melatoniny w osoczu w ciagu doby: niski poziom w czasie dnia, wzrasta z nastaniem nocy (szczyt godz. 2.00, w starszym wieku około 3.00), obniża się nad ranem. Wydzielanie melatoniny spada z wiekiem. U młodzieży (16-22 lat) występuje opóźnienie wydzielania melatoniny (W. Dean i wsp. 2000)

Ciało kolankowate boczne (LGN - lateral geniculate nucleus), a u zwierząt ich odpowiednik: listek ciała kolankowatego (IGL - intergeniculate leaflet, u gryzoni) Jest to jądro drogi wzrokowej, jego głównym przekaźnikiem jest GABA. Po uszkodzeniach przesunięcie zegara do przodu wczesne zasypianie i budzenie się Jego doświadczalne uszkodzenia u zwierząt dają specyficzny obraz zaburzeń rytmiki, a mianowicie jedynie w okresie ciemności (Lewandowski 1999)

Projekcja DMH do neuronów oreksynowych ma zasadnicze znaczenie dla regulacji aktywności behawioralnej, regulowanej przyjmowaniem pokarmu (ang. food anticipatory activity) Schemat projekcji jądra grzbietowo przyśrodkowego podwzgórza (DMH), istotnych dla okołodobowej regulacji snu, czuwania oraz wydzielania hormonów VLPO- brzuszno-boczne pole przedwzrokowe, vspz-brzuszna okolica przykomorowa, PVH-jądro przykomorowe, LHA- boczne podwzgórze, SCN- jądro nadskrzyżowaniowe (T.C. Chou i wsp., 2003) transmitery pobudzające DMH (glu, TSH) aktywują boczne podwzgórze (źródło oreksyn) pobudzają również j. przykomorowe (PVH) element drogi wytwarzania melatoniny, tu wytwarzany jest również ACTH, h. kortykotropowy, stymulujący korę nadnerczy do produkcji sterydów GABA z tego jądra hamuje neurony ACh przedniego podwzgórza, prowadząc do snu otrzymuje impulsację z j. nadskrzyżowaniowego oraz brzusznej okolicy okołokomorowej podwzgórza (DA?)

MELATONINA cząsteczka o wielu funkcjach Zegar i kalendarz organizmu zegar regulacja rytmów dobowych, kalendarz regulacja rytmów sezonowych Wytwarzanie melatoniny zachodzi w szyszynce, w pinealocytach, w ciemnym okresie doby. W siatkówce działa miejscowo, regulując adaptacyjne reakcje fototropowe do ciemności ułatwia widzenie w nocy. Receptory melatoniny znajdują się w każdej żywej komórce organizmu.

Melatonina Melatonina (gr. melas = czarny, tonina pochodna serotoniny) - syntetyzowana jest w pinealocytach szyszynki z tryptofanu, przez etap serotoniny i tak samo jak ona jest aminą indolową Wyizolowana została w 1957 r. przez zespół A.B. Lernera Melatonina produkowana jest również w siatkówce (małe ilości) i w przewodzie pokarmowym (stężenie w tkankach przewodu pokarmowego jest 10-100 x większe niż w szyszynce!) Melatonina nie jest gromadzona w szyszynce, jest natychmiast uwalniana do krwi i płynu mózgowo-rdzeniowego, i dociera do różnych tkanek organizmu. Ekspozycja na światło natychmiast przerywa jej syntezę. Rozkładana jest głównie w wątrobie. Niezależnie od trybu życia (człowieka czy zwierzęcia) dzienny, nocny, mieszany wytwarzanie melatoniny jest zawsze największe w nocy. Czyli u jednych gatunków we śnie, a u innych w trakcie aktywności, np. polowania.

Najsilniejsze działanie tłumiące wydzielanie melatoniny wywiera światło zielone o długości fali 500-560nm, a najsłabsze światło czerwone >600nm; też nadfioletowe (UV-A) Człowiek odbiera światło w zakresie 380-780 nm

Regulacja syntezy i wydzielania melatoniny pinealocyt siatkówka SCN L-tryptofan SCG camp aminokwasy 5- hydroksytryptofan PVN NA rec. ß NAT serotonina Synteza białek ATP N-acetyloserotonina rogi boczne rdzenia kręgowego melatonina (segm. piersiowe) Inne? kapilara SCN j. nadskrzyżowaniowe podwzgórza, PVN j. przykomorowe podwzgórza, SCG zwój szyjny górny

U ssaków szyszynka nie odbiera bodźców świetlnych bezpośrednio, otrzymuje informacje z SCN w kilkuetapowym procesie, za pośrednictwem rdzenia kręgowego: 1. światło powoduje pobudzenie fotoreceptorów siatkówki 2. aktywacja drogi siatkówkowo-podwzgórzowej i SCN 3. neurony części core SCN hamują jądro przykomorowe podwzgórza W obecności światła z siatkówki bezpośrednią drogą siatkówkowopodwzgórzową pobudzane są hamujące neurony w core SCN, hamują neurony jądra przykomorowego podwzgórza (PVN) nie jest wytwarzana melatonina!

Jeżeli nie ma światła (brak hamujących impulsów z SCN) to jądro przykomorowe podwzgórza (PVN) jest aktywne: 1. neurony PVN wysyłają aksony do neuronów współczulnych (przedzwojowych) w górnych (piersiowych) segmentach rdzenia kręgowego Th1 i Th2 2. neurony przedzwojowe rdzenia kręgowego wysyłają aksony do zwoju szyjnego górnego, aktywność zwoju szyjnego nasila się w nocy 3. neurony zazwojowe wysyłają aksony do szyszynki, na zakończeniach tych włókien wydziela się noradrenalina; jej równoczesne działanie przez alfa-1 i beta-1 adrenergiczne receptory w błonie pinealocytów stymuluje syntezę i uwalnianie z nich melatoniny

Okołodobowe zmiany poziomu melatoniny oraz kortyzolu we krwi, moczu i ślinie (n=19) Sothern i wsp. 1994, za Koukkari 2006 Stężenie melatoniny w nocy u dzieci wynosi ok. 250 pg/ml osocza, w trakcie dojrzewania 120 pg/ml, u młodych osób do 120 pg/ml, u starszych 30-60 pg/ml. W ciągu dnia nie zmienia się i wynosi ok. 7 pg/ml

Kształtowanie się rytmu dobowego MEL u ludzi w okresie niemowlęcym (A) i jego zmiany związane z wiekiem (B). Rytm dobowy wyrażony jest jako nocno/dzienny stosunek (względny poziom) zawartości metabolitu 6-sulfatoksy-melatoniny (amt6s) w moczu niemowląt (A) i względne stężenie MEL w osoczu (B) dzieci i osób dorosłych. K. Skwarło-Sońta, P. Majewski, 2010, Folia Med. Lodz.

FUNKCJE MELATONINY reguluje rytmikę snu (sygnał nocy) obniża temperaturę ciała i mózgu (via ośrodek termoregulacji w podwzgórzu), zmniejsza metabolizm mózgowy reguluje spożywanie pokarmów reguluje funkcje rozrodcze (hamuje uwalnianie hormonów gonadotropowych w przysadce i rozwój gonad), hamuje popęd płciowy ma działanie antyoksydacyjne i onkostatyczne (modulacja wydzielania hormonów, modulację układu immunologicznego, bezpośrednie działanie antyproliferacyjne, oddziaływanie na wolne rodniki) w siatkówce - reguluje adaptacyjne reakcje fototropowe do ciemności (wydłużanie czopków i skracanie pręcików i in.)

Receptory melatoniny (wg nazewnictwa International Union Pharmacology z 1998 r., J. Zawilska, 2004): receptory błonowe (działające za pośrednictwem białek G): MT 1 - hamowanie camp MT 2 - hydroliza fosfatydyloinozytolu MT 3 - udział reduktazy chinonowej receptory jądrowe (wewnątrzkomórkowe): RZR i RZR (rec. retinoidowe, tzw. sieroce brak endogennego liganda) w cytozolu - białko kalmodulina łatwo wiąże melatoninę (za pośrednictwem jonów Ca 2+ ) Melatonina jest związkiem lipofilowym, stąd łatwo wnika do wnętrza komórki, łatwo rozpuszcza się nie tylko w tłuszczach, ale i w wodzie

FAZY SNU U CZŁOWIEKA (na podstawie rejestracji poligraficznych: EEG, EOG, EMG, EKG) sen wolnofalowy (SWS, NREM) - ma 4 stadia, coraz głębsze 90 min sen paradoksalny (PS, REM) - cykle powtarzają się kilka razy w ciągu nocy - w kolejnych cyklach epizody SWS skracają się, a epizody PS wydłużają

Stadia SWS PS czas - kolejne godziny snu Hipnogram wykres stadiów i faz snu w ciągu nocy Zapisy elektroencefalograficzne, charakterystyczne dla czuwania oraz różnych faz snu (zmodyfikowane wg P. Hauri, 1987)

Model indukcji snu wg Borbely ego (1984): proces S - senność, jest zależny od poprzedzającego snu i czuwania proces C (circadian- okołodobowy) próg czuwania Odstęp między krzywymi potrzeba snu

ZABURZENIA CYKLU DOBOWEGO jet lag syndrom - choroba transatlantycka (zaburzenia snu, bóle głowy, nerwowość lub apatia, zab. ze strony układu pokarmowego) praca zmianowa syndrom opóźnionej fazy snu (ang. DSPS, delayed sleep phase syndrome) syndrom przyspieszonej fazy snu (ang. ASPS, advanced sleep phase syndrome) zaburzenia wynikające ze zbyt dużego lub zbyt małego wydzielania melatoniny (depresja jesienna i wiosenna) inne: - rytm różny od 24-godz. (krótszy lub dłuższy) - fragmentaryczny sen (przypomina sen niemowląt lub sen po uszkodzeniach jądra nadskrzyżowaniowego, SCN)

Stosowanie melatoniny przy zmianie stref czasowych: lot na wschód (gorzej tolerowany przez organizm): 2 dni przed zmianą stref czasowych około godziny 19 - dawka 1 6 mg Mel po zmianie strefy przez 4 dni na godzinę przed snem - ta sama dawka lot w kierunku zachodnim: przez 4 dni po przylocie na godzinę przed snem dawka 1 6 mg Mel

Wpływ pracy zmianowej: sen w dzień po pracy nocnej przypada na najmniej korzystną porę (najniższa skłonność do snu, wpływy synchronizatorów społecznych) pracownicy po zmianie nocnej statystycznie śpią krócej o 2 godziny, niekiedy skracają ten czas nawet o 4 godziny sen w porze dziennej posiada inną strukturę Praca zmianowa (zaburzenia wydzielania melatoniny) szczególnie szkodliwa dla kobiet, ale i mężczyzn: rak piersi - zwiększone ryzyko zachorowań wykazano u pielęgniarek, operatorek radia i telegrafu, u stewardess oraz wśród kobiet zatrudnionych w zakładach, w których ponad 60% załogi pracuje na zmiany nocne rak jelita grubego, rak endometrium, rak prostaty, chłoniak nieziarniczy Brudnowska J., Pepłońska B. Medycyna Pracy 62, 3, 2011 Uwaga: u osób wykonujących pracę zmianową częste są choroby układu pokarmowego, stany depresyjne i in.

Dobry sen, ale w złym czasie: Syndrom opóźnionej fazy snu (ang. DSPS, delayed sleep phase syndrome) Nawet do 7% pacjentów zgłaszających się po poradę z powodu bezsenności uskarża się na DSPS. Senność pojawia się dopiero około 2.00 Częstszy u osób młodych, nawet 7-16% młodzieży wykazuje DSPS. Uwaga: u osób młodych opóźniony cykl wydzielania melatoniny. Należy rozróżniać prawdziwy i nawykowy zespół opóźnionej fazy snu Syndrom przyspieszonej fazy snu (ang. ASPS, advanced sleep phase syndrome) Częsty u osób w podeszłym wieku.

Zaburzenia wydzielania melatoniny: depresja wiosenna migreny + fotofobie, trudności z zasypianiem (zbyt mało melatoniny) depresja jesienna (ang. seasonal affective disorder, SAD) senność, obniżenie nastroju, wzmożony apetyt i wzrost masy ciała (zbyt dużo melatoniny)

Rodzaje bezsenności: bezsenność przygodna (trwa kilka dni, związana jest z pracą zmianową, jet-lag, sytuacją stresową, np. oczekiwanie na operację) bezsenność krótkotrwała (do 3 tygodni) w chorobie somatycznej lub przewlekłym stresie (choroba bliskiej osoby, żałoba) bezsenność przewlekła (3x w tygodniu, powyżej 1 miesiąca) pierwotna i wtórna

obniżony nastrój Depresja endogenna główne objawy: obniżony napęd psychoruchowy zaburzenia somatyczne zaburzenia rytmów biologicznych lęk, apatia, myśli samobójcze i in. Metody terapii depresji, wykorzystujące wiedzę z zakresu chronobiologii: deprywacja snu terapia światłem agomelatyna chronobiotyk łączący funkcje agonisty melatonergicznego i antagonisty serotonergicznego Gawlik O., Nowak J.Z., 2006, Zaburzenia rytmów biologicznych w depresji poszukiwanie nowych strategii terapeutycznych, Post. Psych. Neurol.15 (3): 171-178

Zaburzenia rytmów okołodobowych w depresji: zaburzenia dobowego profilu wydzielania hormonów: melatoniny, prolaktyny, kortykotropiny, kortyzolu, hormonu wzrostu, tyreotropiny brak nocno-dziennej różnicy temperatury ciała zaburzenia snu

Zaburzenia snu w depresji: skrócenie stadiów 3. i 4. SWS, zmniejszenie ilości całkowitego snu skrócenie latencji REM (uwaga może sygnalizować wystąpienie depresji) wydłużenie epizodów REM Leczenie zaburzeń snu w depresji: środki antydepresyjne - skracają REM i wydłużają SWS deprywacja snu, głównie REM podobne działanie, poprawia również nastrój

Depresja z cechami atypowymi (częstość występowania - ok. ¼ przypadków depresji, częstsza u kobiet): brak istotnych cech depresji endogennej (np. bezsenności i spłycenia snu, braku łaknienia) występowanie objawów lękowych (dawniej typ A) objawy wegetatywne (nadmierne łaknienie i przyrost masy ciała - u prawie 50% chorych, hipersomnia u 35 % chorych) (typ V) uczucie ociężałości (manifestuje się w kończynach) reaktywność nastroju (zachowana/prawidłowe reakcje na pozytywne bodźce umiejętność cieszenia się - ok. 50% wartości prawidłowych) wrażliwość na odrzucenie (aż u 70% chorych) Leczenie inhibitory MAO, leki z grupy SSR Landowski J. Rudnik E. 2005

Zaburzenia rytmów biologicznych w innych schorzeniach: astma reumatoidalne zapalenie stawów alergie choroby układu krążenia choroby układu pokarmowego

Choroby tarczycy zmiany wydzielania hormonów Tarczyca wydziela: trójjodotyroninę - T3 tetrajodotyroninę - T4 (tyroksyna) kalcytoninę Tyreoliberyna (TRH) wytwarzana przez jj. nadkomorowe i przykomorowe podwzgórza stymuluje TSH (h. tyreotropowy, stymulujący tarczycę) i prolaktynę. Hormony tarczycy ograniczają odpowiedź na TRH. Wydzielanie TSH jest pulsacyjne, co 1,8 h. Szczyt TSH występuje między 24 a 4 rano Niedoczynność tarczycy zmęczenie, senność, ospałość, brak energii i labilność emocjonalna. Wzrost wydzielania TRH i (następczo) prolaktyny Choroba Hashimoto (autoimmunologiczna zapalenie tarczycy). Z niedoczynnością tarczycy wiązany jest zespół RLS oraz zaburzenia gospodarki żelazowej (spadek ferrytyny) Nadczynność tarczycy bezsenność, nadmierne pobudzenie, hipomanie (łagodne podwyższenie nastroju, drażliwość). Wzrost TNF-, IL-6 i GH Choroba Gravesa Basedowa (wole) cechuje się nadmierną wrażliwością na katecholaminy, wynikajacą ze wzrostu liczby rec. ß-adrenergicznych (w mięśniach, tk. tłuszczowej) następstwem jest zmęczenie, miastenia

Zespół niespokojnych nóg (RLS, restless legs syndrome) choroba Ekboma Objawy: 1. uczucie przymusu poruszania kończynami dolnymi, którym towarzyszą inne, nieprzyjemne doznania w obrębie nóg (parestezje i dysestezje) 2. występowanie lub nasilanie objawów w okresie spoczynku, wieczorem i w nocy 3. ustępowanie objawów po rozpoczęciu ruchu Częstość występowania 5-10% wszystkich zaburzeń snu (4,1-5.9% u młodych, 10,7% - w wieku 45-55 lat, >14% po 60. roku życia) w chorobie Parkinsona w reumatoidalnym zapaleniu stawów

W zespole RLS zaburzenia metabolizmu dopaminy w skorupie i jądrze ogoniastym, oraz w VTA Uwaga: aktywność układu DA fizjologicznie w godzinach popołudniowych jest podwyższona (Kryszkowski W. i wsp. 2010). Wydaje się, że u osób z RLS w nocy wzrasta wrażliwość rec. DA (Garcia-Borreguero D. i wsp. 2004 str)

Zmiany aktywności lokomotorycznej w ciągu doby Zmiany aktywności zależne od wieku u myszy domowej (A) 9 miesięcy, (B) 22 miesiące. Gorsza (wolniejsza) adaptacja do zmiany warunków otoczenia (w warunkach przyspieszenia fazy ciemnej) Valentinuzzi W. et al, 1997

Aktywność ruchowa zdrowego człowieka, pracującego w systemie zmianowym * - praca nocna Pracka D., Pracki T., 2002

Krzywe aktywności dobowej: a) człowieka zdrowego, b) chorego w dobrej kondycji fizycznej, c) chorego ze złym stanem sprawności (zmodyfikowane wg Mormont M C, Levi F. Circadian system alterations during cancer processes: a review. Int J Cancer, 1997, za Szutowicz i wsp. 2000)

Okołodobowe zmiany ciśnienia tętniczego krwi Przypomnienie: Tętno - jest to odkształcenie elastycznej ściany tętnicy, pod wpływem krwi tłoczonej do naczynia, które rozchodzi się na obwód w postaci fali tętna około 70/min Ciśnienie tętnicze - jest to siła wywierana przez krew na jednostkę powierzchni ściany tętnicy, zmienia się podczas skurczu i rozkurczu serca. W warunkach prawidłowych w tętnicy ramieniowej (na wysokości serca) ciśnienie skurczowe wynosi 120-130 mmhg, rozkurczowe 70-80. Ciśnienie tętna różnica miedzy ciśnieniem skurczowym a rozkurczowym 50 mmhg skurczowe - rozkurczowe Średnie ciśnienie tętnicze = rozkurczowe + 3 (około 90, ale nie mniej niż 60 mmhg) Przy niższych wartościach średniego ciśnienia (krwotok, niewydolność serca) niedotlenienie mózgu i mięśnia sercowego

Ciśnienie tętnicze skurczowe - wyższe i generowane jest w czasie skurczu serca, a rozkurczowe w czasie jego rozkurczu Prawidłowe ciśnienie tętnicze krwi jest niższe niż 140/90 mmhg wartość graniczna Średnia ciśnienia w ciągu całej doby mierzona automatycznymi aparatami do całodobowej oceny ciśnienia powinna być niższa niż 130/80 W czasie wysiłku ciśnienie skurczowe może znacznie wzrosnąć i jest to reakcja prawidłowa. Uważa się, że u osób bez nadciśnienia wzrost ten nie powinien przekraczać u mężczyzn 210 a u kobiet 190 mm Hg. Jeśli przekroczy te wartości, to mówi się o nadciśnieniu wysiłkowym.

Różnice ciśnienia tętniczego w trakcie różnych aktywności Gaciong T. 2012

Typy okołodobowej zmienności ciśnienia tętniczego krwi dipper- z nocnym spadkiem c.t., non-dipper bez wyraźnego spadku c.t.; morning surge poranny wzrost c.t. Morning surge różnica między średnim ciśnieniem skurczowym w pierwszych 2 godz. po przebudzeniu a ciśnieniem skurczowym w tej godzinie snu, kiedy było ono najniższe dosłownie dipper (ang.) to dip spadać; nurek, chochla; surge (ang.) przyplyw, fala Andrys-Wawrzyniak I., Jabłecka A., Chronobiologia, chronofarmakologia i ich miejsce w medycynie (Część I), 2008

Zjawisko morning surge różnica pomiędzy średnim ciśnieniem skurczowym w pierwszych 2. godzinach po przebudzeniu a średnim ciśnieniem skurczowym w tej godzinie snu, gdy było ono najniższe Przy takiej ocenie wzrost c. skurczowego o 50-55 mm Hg a rozkurczowego o 20-25 mm Hg określa się jako nadmierny poranny wzrost c. skurczowego = morning surge zwiększone ryzyko sercowo-naczyniowe Poranny wzrost ciśnienia aktywacja współczulna: aktywacja rec. alfa - skurcz naczyń wzrost poziomu adrenaliny reakcja ortostatyczna (wydzielanie A i NA)

Tykarski A. 2006 Rodzaje profilu dobowego zmian ciśnienia

Choroba niedokrwienna serca liczba epizodów wieńcowych nasila się w okresie porannym, ze szczytem między godz. 6-10 rano, co koreluje dodatnio z: wzrostem poziomu katecholamin porannym wzrostem ciśnienia tetniczego wzrostem częstości akcji serca wzrostem aktywności proagregacyjnej płytek krwi Wykazano ponadto szczyt częstości występowania epizodów sercowo-naczyniowych (i nagłych zgonów) w poniedziałki, a także dodatnią korelację częstości zawałów serca z przechodzeniem frontów atmosferycznych (90% zawałów, Tofler F. i wsp. 1992)

Rytm temperatury ciała człowieka: typowy krzywa zmian: minimum 36,5 0 C (trzy godz. przed obudzeniem się), maksimum 37,4 o C w godz. 17-18 różnica 0,9 0 C (uwaga: brak tej różnicy w depresji)

Termodetekcja - termoreceptory znajdują się: w skórze w mięśniach, żyłach, górnych drogach oddechowych, w rdzeniu kręgowym Na obwodzie przeważają receptory zimna termoregulacja w odpowiedzi na zimno W podwzgórzu - ośrodek utraty ciepła - przednie podwzgórze i obszar przedwzrokowy, obecność neuronów termodetekcyjnych - ośrodek grzania tylne podwzgórze (brak termodetektorów, integracja informacji, zwłaszcza z rec. w skórze) - ośrodek drżenia - tylna część podwzgórza, dogrzbietowo W przednim podwzgórzu przeważają receptory ciepła termoregulacja w odpowiedzi na ciepło

Ilość czuwania i snu w warunkach free running time Czarne, poziome słupki czuwanie, białe sen. Temperatura ciała maksymalna i minimalna trójkąty skierowane w górę i w dół, odpowiednio (R.A. Wever (1979)

Zmiany temperatury ciała i poziomu hormonów w cyklu menstruacyjnym

Woroń J. Korbut R. Wpływ starzenia na rytmy biologiczne czlowieka implikacje terapeutyczne, Endokr. Pol. 2005, 6 (56): 956-959

Zmiany temperatury ciała (górny przebieg) i aktywności ruchowej (dolny) oraz poziomu kortyzolu, TSH, GH, prolaktyny, parathormonu w warunkach (czuwanie/sen/czuwanie) oraz w warunkach ciągłego czuwania (C.A. Czeisler, S.S. Khalsa 2000)

Hormony podwzgórzowe uwalniające i hamujące (liberyny i statyny - RH, IH) PODWZGÓRZE - PRZYSADKA oraz ich docelowe hormony tropowe: Kortykoliberyna - kortykotropina (ACTH), efektor - kora nadnerczy Gonadoliberyny: folikulotropina (FSH) i luteotropina (LH), efektor - gonady Tyreoliberyna - tyreotropina (TSH), efektor - tarczyca Somatoliberyna - somatotropina (STH albo GH - hormon wzrostu) - pobudza wzrost ciała i metabolizm w tkankach Somatostatyna hamowanie wydzielania somatotropiny Melanoliberyna- melanotropina (MSH) - skóra Melanostatyna - hamowanie wydzielania melanotropiny Prolaktoliberyna prolaktyna, efektor gruczoły sutkowe Prolaktostatyna - hamowanie wydzielania prolaktyny Hormony podwzgórzowe uwalniające i hamujące - powstają w neuronach jądra łukowatego (i innych jądrach lejka), ich aksony kończą się w wyniosłości pośrodkowej, gdzie są wydzielane do krwi naczyń włosowatych, krążeniem wrotnym przysadki (żyłkami) docierają do części gruczołowej i stymulują/hamują wytwarzanie hormonów przysadkowych (w większośći tropowych)

Układ podwzgórzowoprzysadkowy (tylna) Myśliwski A. Podstawy cytofizjologii i histofizjologii, Gdańsk (przednia) Aksony neuronów wytwarzających hormony uwalniające i hamujące kończą się w wyniosłości pośrodkowej, gdzie hormony są wydzielane do krwi naczyń włosowatych, krążeniem wrotnym przysadki (żyłkami) docierają do części gruczołowej (przedniej), pod ich wpływem zachodzi produkcja hormonów tropowych Aksony wielkokomórkowych neuronów wytwarzających hormony ADH i Ox przenoszą te hormony aż do tylnej przysadki i wydzielają do naczyń krwionośnych przysadki (neurosekrecja)

Regulacja wydzielania hormonu wzrostu przez podwzgórze: (Hormon wzrostu = somatotropina = growth hormon) GHRH lub GHRF (somatoliberyna) czynnik uwalniający hormon wzrostu SRIH lub SRIF (somatostatyna) czynnik hamujący hormon wzrostu Hormon wzrostu jest wydzielany po zaśnięciu, głównie w 1. cyklu snu, w stadium 3. i 4. SWS (głębokie stadia). Pojawienie się snu REM hamuje jego wydzielanie, ale deprywacja REM (np. leki antydepresyjne) również obniża wytwarzanie hormonu wzrostu

Wydzielanie ACTH u osób śpiących długo (long, od 24 do 9), krótko (short, od 24 do 6) oraz nieoczekiwanie wybudzonych o 6 rano (suprise) J. Born i wsp. 1999 Doświadczenie przeprowadzono na 2 grupach ludzi, uprzedzonych że wstaną odpowiednio o 6 i o 9 rano, położyli się spać o godz. 24. W trakcie kolejnej nocy osoby z jednej z tych grup wybudzono nieoczekiwanie o 6 rano. W grupie, która miała wstać o 6 rano (short sleepers) około 1godz. przed wybudzeniem rozpoczął się wyrzut ACTH, podczas gdy u long sleepers wydzielanie ACTH nasiliło się dopiero około 7-8 rano. Wyrzut ACTH u osób wybudzonych nieoczekiwanie miał miejsce dopiero w momencie wybudzenia, ze szczytem około 1/2 godz. po wybudzeniu. Co ciekawe (nie przedstawione na rycinie) wzrostowi ACTH nie towarzyszył równoległy wzrost wydzielania kortyzolu.

Hormony nadnerczy: Rdzeń: adrenalina, noradrenalina, dopamina, peptydy opioidowe (enkefaliny) ważne dla aktywności i czuwania Kora: glikokortykoidy (kortyzol - czuwanie) mineralokortykoidy (aldosteron), h. płciowe (testosteron REM)

Okołodobowe zmiany poziomu kortyzolu. Wydzielanie kortyzolu wzrasta w drugiej połowie nocy (godz. 2-4), osiąga maksimum około 8 rano i utrzymuje się do wieczora. W trakcie snu jego wydzielanie jest skorelowane z fazą paradoksalną. (Guyton, Textbook of Medical Physiology, 2000)

Zmiany stężenia hormonu wzrostu (GH), melatoniny (MEL) i dehydroepiandrosteronu (DHEA) z wiekiem Karasek M. 2007, Hormony młodości?

Woroń J. Korbut R. Wpływ starzenia na rytmy biologiczne czlowieka implikacje terapeutyczne, Endokr. Pol. 2005, 6 (56): 956-959

Woroń J. Korbut R. Wpływ starzenia na rytmy biologiczne czlowieka implikacje terapeutyczne, Endokr. Pol. 2005, 6 (56): 956-959

CHRONOFARMAKOLOGIA nauka o zależnościach pomiędzy pomiędzy porą podania leku a jego działaniem - wykorzystuje wiedzę o rytmach biologicznych w opracowaniu najbardziej efektywnych schematów stosowania leków

Nasilenie wybranych stanów patologicznych w okresie doby (r.z.s reumatoidalne zapalenie stawów, ch.z.s choroba zwyrodnieniowa stawów) Andrys-Wawrzyniak I., Jabłecka A., Chronobiologia, chronofarmakologia i ich miejsce w medycynie (Część I), 2008

chronestezja dobowa wrażliwość receptorów na lek chronofarmakokinetyka dobowa rytmika procesów biodostępności, dystrybucji, metabolizmu i wydalania. Rytmiczność procesów fizjologicznych wpływa na parametry farmakokinetyczne, zwłaszcza na: biodostępność zależy od rytmu wydzielania śliny, soków żołądkowych, perystaltyki, wchłaniania w jelitach metabolizm i eliminacja/wydalanie leku zależy od aktywności enzymów trawiennych, przepływu krwi w wątrobie i nerkach = chronoergia okołodobowe zmiany w sile działania leków

Różnice farmakokinetyczne miedzy chronoterapeutykiem a lekiem o przedłużonym działaniu Andrys-Wawrzyniak I., Jabłecka A., Chronobiologia, chronofarmakologia i ich miejsce w medycynie (Część I), 2008

Sezonowość występowania chorób neurologicznych: depresja endogenna okres jesienno-zimowy dystymie, choroba afektywna sezonowa zima ataki padaczki najwięcej - grudzień, styczeń, najmniej marzec, kwiecień, czerwiec, lipiec (Wołk, 2003) udary niedokrwienne mózgu styczeń i luty, też przed frontem atmosferycznym; mało - latem migreny szczyt zachorowań w styczniu Ogólnie mniejsza podatność na choroby w miesiącach letnich (z wyjątkiem następstw upałów); ale spadek temperatury w okresie zimowym jest kojarzony z nasileniem wzrostyu ciśnienia tętniczego (i chorób z tym związanych) Według Klimaszewska K. i wsp., 2008 Sezonowość występowania chorób neurologicznych

Geny zegara : gen per (z ang. period) produktem tego genu jest białko PER (występuje w jądrze kom. i cytoplazmie) gen tim (z ang. timeless) produktem tego genu jest białko TIM (umożliwia krążenie PER między cytoplazmą i jądrem komórkowym) Białka te są nieaktywne, gdy występują pojedynczo. Kiedy się połączą, wnikają do jądra komórkowego, gdzie blokują własne geny Mechanizm: białka TIM światłoczułe (rozpadają się pod wpływem światła) geny podejmują ich produkcję. Gromadzące się białka (szczyt na początku nocy) wnikają do jądra wyłączają swoje geny

Podstawowe geny zegara u ssaków: Clock, Bmal1, Per1, Per2, Per3, Cry1 i Cry2 Model transkrypcyjno-translacyjny okołodobowego zegara biologicznego: Heterodimery białek Clock-Bmal przyłączają się do promotora genów Per1, Per2 i indukują ich transkrypcję. Po osiągnięciu przez gromadzące się w cytoplazmie białka Period1 i Period2 odpowiednio wysokiego poziomu, dochodzi do powstawania ujemnych kompleksów transkrypcyjnych, w skład których, obok białek Period, wchodzą kryptochromy i tzw. białko Timeless (produkt genu TIM). Kompleksy te wiążą się z heterodimerami Clock- Bmal i uniemożliwiając im aktywację transkrypcji genów Per, zamykają pętlę transkrypcyjno-translacyjną Poza SCN geny zegarowe występują w innych rejonach mózgu, a także w tkankach obwodowych (np. w wątrobie, płucach, nerkach, mięśniach szkieletowych). Ich funkcje podlegają nadrzędnej kontroli ze strony SCN

Każda komórka ciała ma swój własny zegar, jest on synchronizowany przez główny, sterowany genowo: U ssaków, a także u niektórych ptaków funkcje nadrzędne pełni jądro nadskrzyżowaniowe. U innych kręgowców u ryb, płazów, gadów i ptaków taką nadrzędną funkcję pełni szyszynka, albo obie te struktury (szyszynka i j. nadskrzyżowaniowe)

Zegar wewnętrzny (zegar krótkich odcinków)- współdziałanie neuronów kory, zwojów podstawy i wzgórza znaczenie zwojów podstawy (istota czarna) - niedobór dopaminy w PD jest przyczyną opóźnienia pracy zegara (chorzy uważają, że zdarzenia trwają krócej); podobny efekt wywołuje marihuana amfetamina i kokaina działanie odwrotne przyspieszenie pracy zegara (subiektywne rozciągnięcie czasu) Ostatnio wskazuje się na obecność dodatkowych zegarów wewnętrznych, których funkcja byłaby niezależna od zegara dobowego: Początek wydarzenia indukuje synchroniczne wyładowania grupy neuronów korowych (oscylacje 10-40Hz), co aktywuje neurony kolcowe zwojów podstawy i wydzielanie dopaminy, co sprawia że wzorzec wyładowań zostaje zapamiętany, a informacja o wzorcu zostaje przekazana do wzgórza. Wzgórze zwrotnie odsyła informacje do kory, a tutaj zapada decyzja i wykonanie reakcji.

Zmiany czynności zegara okołodobowego Mutacja w genie per - hper2 (ang. human) prowadzi do rzadkiej choroby dziedzicznej - zegar biologiczny spieszy się około czterech godzin (20- godzinna doba) Starość - okres rytmu się wydłuża (pozornie wolniejszy przepływ czasu, doba ma więcej niż 24 godziny). Wiąże się to ze starzeniem się mózgu i starzeniem się molekularnym - zegar jest coraz mniej sprawny