Lek. med. Justyna Wróbel ANALIZA POWIKŁAŃ OKULISTYCZNYCH U PACJENTEK Z RAKIEM PIERSI LECZONYCH UZUPEŁNIAJĄCO TAMOKSIFENEM Rozprawa na stopień doktora nauk medycznych Promotor Prof. dr hab. n. med. Przemysław Nowak Katedra i Zakład Toksykologii i Uzależnień Zakład Toksykologii i Ochrony Zdrowia w Środowisku Pracy Wydział Zdrowia Publicznego w Bytomiu Śląski Uniwersytet Medyczny w Katowicach Bytom, 2016
1. Streszczenie Celem pracy była ocena wpływu tamoksifenu na narząd wzroku oraz określenie ewentualnej konieczności, kontrolnych wizyt okulistycznych w trakcie trwania terapii tym lekiem. Do badań zakwalifikowano 106 kobiet. Właściwą grupę badawczą stanowiło 67 pacjentek zakwalifikowanych do stosowania tamoksifenu w celu leczenia uzupełniającego raka piersi. Grupa ta została podzielona na 2 podgrupy. Do pierwszej podgrupy (RETRO) zostały zakwalifikowane 32 osoby, które jeszcze przed badaniem okulistycznym były w trakcie hormonoterapii (czas zażywania leku 12 84 miesiące, dawka kumulacyjna leku od 7,2 g do 50,4 g). Do drugiej podgrupy (PRO) zakwalifikowano 35 kobiet, które w dniu pierwszej wizyty okulistycznej, rozpoczynały terapię tamoksifenem. W podgrupie PRO przeprowadzono 2-krotnie badania, 1-sze przed wdrożeniem terapii (PRO-0), 2-gie po co najmniej roku stosowania leku (PRO-1). Jedna pacjentka zmarła w trakcie trwania badania. Obserwacja prospektywna w tej grupie trwała od 12 do 34 miesięcy (dawka kumulacyjna 7,2 g - 20,4 g). Grupę kontrolną (KON) stanowiło 39 zdrowych kobiet, nie stosujących terapii tamoksifenem. Na wizycie okulistycznej przeprowadzano standardowe badanie okulistyczne (ostrość wzroku, ciśnienie wewnątrzgałkowe, ocena przejrzystości ośrodków optycznych i badanie dna oka) oraz badanie koherentnej tomografii optycznej (OCT). W trakcie badania OCT oceniano parametry NII (RNFL, CUP, C/D, RIM, GCC) oraz grubość siatkówki w 4 kwadrantach. Oceniano także wpływ dawki kumulacyjnej na każdy z badanych parametrów. Analizę statystyczną danych przeprowadzono programem Statistica 10,0 PL oraz MS Excel 2007. Dane parametryczne analizowano przy użyciu testów parametrycznych: t-studenta dla zmiennych niezależnych lub zależnych oraz jednoczynnikową analizą wariancji ANOVA. Dane nieparametrycznych analizowano przy użyciu testów nieparametrycznych: U Manna Whitneya, McNemara oraz kolejności par Wilcoxona. Do oceny korelacji wykorzystano test Pearsona oraz Spearmana. Za znamienną statystycznie przyjęto wartość p <0,05. W przypadkach gdy 0,05< p <0,10 uznawano wyniki za istotne na poziomie tendencji. Najczęściej rozpoznaną chorobą we wszystkich grupach była początkowa zaćma. Jej odsetek był porównywalny w grupie RETRO i PRO-0 (przed wdrożeniem leczenia). Na podstawie przeprowadzonych analiz uznano, iż etiologia jej występowania nie jest związana z tamoksifenem lecz z profilem wiekowym badanych grup. Odsetek zmian zwyrodnieniowych
siatkówki typu AMD, także nie odbiegał od danych epidemiologicznych. Zwracała natomiast uwagę częstotliwość rozpoznania otworów warstwowych plamki. W obrębie grupy RETRO zdiagnozowano 3/64 oczu (4,7%) otwory warstwowe (w tym 2 jako obustronne schorzenie u 1 pacjentki). Dawka kumulacyjna leku w tych przypadkach wynosiła 28,8 g i 34,8 g. W obrębie grupy PRO, po pierwszym roku leczenia, rozpoznano 1/68 oczu (1,5%) dyskretny, rozpoczynający się otwór warstwowy plamki, który nie był widoczny w badaniu OCT przed wdrożeniem leczenia tamoksifenem. Zmiana ta była widoczna jedynie na skanach OCT, nie była diagnozowalna przy pomocy konwencjonalnego badania dna oka, nie dawała również dolegliwości okulistycznych pacjentce. W żadnej z grup nie uwidoczniono keratopatii o etiologii tamoksifenowej. Analizując parametry ilościowe, badanie OCT wykazało zmniejszenie grubości RNFL wokół głowy NII oraz siatkówki w 3 z 4 badanych sektorów plamki w rocznej obserwacji prospektywnej. Zmiany zauważalne w pomiarach OCT były klinicznie nieme. Nie obserwowano zmian w powierzchni CUP i GCC w żadnej z grup. Nie wykazano żadnej korelacji pomiędzy dawką kumulacyjną leku a poszczególnymi badanymi parametrami. Tamoksifen jest lekiem, wywołującym bardzo rzadko okulistyczne skutki uboczne. Możliwy jest związek tamoksifenu i zmian morfologii plamki, pod postacią otworu warstwowego. W wybranych przypadkach, rozważyć można kontrolę okulistyczną. Na wizycie, powinno być przeprowadzone badanie OCT plamki, gdyż jako najbardziej czułe wśród nieinwazyjnej diagnostyki siatkówki, może ujawnić początkowe stadia zmian morfologicznych, jak otwór warstwowy plamki, który na tym etapie jest klinicznie niemy, a w późniejszych stadiach znacząco i nieodwracalnie wpływa na ostrość wzroku.
2. Abstract The aim of the research was to assess the impact of Tamoxifen on organ of sight as well as the necessity of follow-up ophthalmology examination during hormone therapy. To conduct the research, 106 women were qualified for the examination. The main research group included 67 women qualified for Tamoxifen treatment for adjuvant therapy in breast cancer, which was divided into two subgroups. 32 women were qualified to the first subgroup (RETRO), who had been undergoing hormone therapy before the ophthalmology examination (treatment time 12-84 months, cumulative dose 7,2 g - 50,4 g). The second subgroup (PRO) included 35 women who started Tamoxifen therapy on the day of ophthalmology examination. PRO group underwent the examination two times, of which the first was carried out prior to Tamoxifen therapy (PRO-0) and the second one was conducted at least one year after the therapy. One of the patients died during the therapy. Prospective observation in the latter group was made from 12 to 34 months (cumulative dose 7,2 g - 20,5 g). The control group (KON) was made up of 39 healthy women who did not receive the therapy. During the ophthalmology check-up the following were examined: visual acuity, intraocular pressure, cornea transparency, the assessment of lens and funduscopy. Additionally, optical coherence tomography (OCT) examination was performed which allowed for assessing NII parametres (RNFL, CUP, C/D, RIM, GCC) and retinal thickness in 4 quadrants. Statistical analysis was processed by means of Statistica 10,0 PL aw ell as MS Excel 2007. In order to analyse parametric data the following parametric tests were employed: t-student test for independent and independent variables and one-way analysis of variance ANOVA. Non-parametric data was studied using non-parametric tests: U Mann Whitney, McNemar's and Wilcoxon signed - rank. Pearson and Spearman's test was adopted to verify the correlation. In order to determine statistical significance, p-value was used. In case of 0,05< p <0,10 the results were considered to be at the significance level. The study revealed that the most frequently diagnosed disease was cataract which proportions were comparable in both RETRO and PRO-0 groups. On the basis of performed analysis it was found that the aetiology of its development is not related to Tamoxifen treatment. The results indicate that it is linked to the age of subjects in the groups. The proportion of retinal degenerative changes of AMD type did not deviate from epidemiological data. Yet, the incidence of lamellar macular hole was observed. In RETRO group it was diagnosed in 3 out of 64 eyes (4,7 %) (including 2 as bilateral disorder in one patient). Cumulative dose in these
incidences was 28,8 g and 34,8 g. In PRO group, unobtrusive lamellar macular hole was about to develop in 1 out of 68 eyes, which was not visible during OCT examination prior to Tamoxifen therapy. The change was noticeable only on OCT scans and was not diagnosed by means of conventional funduscopy. The patient did not suffer from any trouble resulting from the development. Keratopathy of Tamoxifen aetiology was not recognized in any of the groups. When the analysis of quantitative parameters is taken into consideration, OCT examination showed reduction of RNFL thickness around NII head as well as thinning retina in 3 out of 4 quadrants of macula throughout one year of prospective observation. Changes that were found visible during OCT examination were clinically asymptomatic. No changes on the CUP area and GCC were observed in both groups. The research did not reveal any correlation between cumulative dose of the medicine and individual parametres under examination. In the light of the presented research, Tamoxifen very seldom brings about ophthalmologic side effects. The relation between Tamoxifen and changes in morphology of macula in the form of lamellar macular hole can be observed. In some cases, ophthalmology examination needs to be considered. OCT scanning should be performed during ophthalmology examination. OCT as the most sensitive and non-invasive retinal diagnostic imaging can confirm retinal morphology changes in their early stages such as lamellar macular hole, which is asymptomatic but when continues to develop it significantly leads to irreversible impairment of visual acuity.