Załącznik 2 AUTOREFERAT PRZEDSTAWIAJĄCY OPIS DOROBKU I OSIĄGNIĘĆ NAUKOWYCH. Wojciech Giermaziak

Załącznik 2 AUTOREFERAT PRZEDSTAWIAJĄCY OPIS DOROBKU I OSIĄGNIĘĆ NAUKOWYCH Wojciech Giermaziak Warszawa 2017

AUTOREFERAT PRZEDSTAWIAJĄCY OPIS DOROBKU I OSIĄGNIĘĆ NAUKOWYCH Spis treści 1. Imię i Nazwisko... 5 2. Posiadane dyplomy, tytuły zawodowe, stopnie naukowe... 5 3. Informacje o zatrudnieniu w jednostkach naukowych... 5 4. Osiągnięcia naukowe zgłoszone do postępowania habilitacyjnego wynikające z art. 16 ust. 2 ustawy z dnia 14 marca 2003 r. o stopniach naukowych i tytule naukowym oraz o stopniach i tytule w zakresie sztuki (Dz.U. 2003 nr 65 poz. 595 z późn. zm.)... 5 4.1. Wstęp... 6 4.2. Metodyka badań... 14 4.3. Efektywność leczenia bólu nowotworowego z użyciem opioidów wpływ zmian zachowań terapeutycznych oraz zasad refundacyjnych... 16 4.3.1. Morfina... 18 4.3.2. Oksykodon... 19 4.3.3. Metadon... 20 4.3.4. Buprenorfina... 20 4.3.5. Fentanyl... 20 4.3.6. Tramadol... 21 4.4. Wnioski... 22 4.5. Omówienie celu naukowego i osiągniętych wyników pracy możliwość zastosowania wyników pracy w praktyce i naukach o zdrowiu... 23 5. Pozostałe osiągnięcia naukowo-badawcze... 24 5.1. Działalność naukowo-badawcza przed uzyskaniem stopnia doktora... 24 5.2. Działalność naukowo-badawcza po uzyskaniu stopnia doktora... 26 3

5.2.1. Wykaz prac nawiązujących do osiągnięcia naukowego wymienionego w pkt. 4.. 30 5.2.2. Liczba recenzowanych publikacji (komunikaty, streszczenia oddzielnie).... 31 5.3. Udział w konferencjach międzynarodowych i krajowych naukowych... 32 5.4. Udział w komitetach organizacyjnych i naukowych konferencji... 34 5.5. Udział w ważniejszych projektach we współpracy z innymi ośrodkami naukowymi i kulturalnymi.... 35 5.6. Członkostwo w towarzystwach naukowych.... 36 5.7. Działalność dydaktyczna.... 36 5.8. Nagrody i wyróżnienia... 36

Załącznik 2 Autoreferat 5 1. Imię i nazwisko: Wojciech Giermaziak 2. Posiadane dyplomy, tytuły zawodowe, stopnie naukowe: 18.12.1981 dyplom magistra farmacji, kierunek farmacja apteczna Wydział Farmaceutyczny Akademii Medycznej w Łodzi; uzyskany na podstawie pracy pt.: Wydalanie fenolu i kwasu hipurowego z moczem u szczurów w ekspozycjach do otrzewnowych benzenem i toulenem wykonanej w Zakładzie Toksykologii Instytutu Nauk Podstawowych Wojskowej Akademii Medycznej w Łodzi; promotor: prof. hab. dr n. med. Stanisław Andrzejewski. 20.04.1988 dyplom doktora nauk przyrodniczych, Wydział Biologii i Ochrony Środowiska Uniwersytetu Śląskiego w Katowicach; na podstawie rozprawy doktorskiej pt.: Dynamika wysycenia ustroju zwierząt laboratoryjnych azotem w powietrznych ekspozycjach hiperbarycznych ; promotor: doc. dr hab. Tadeusz Doboszyński; recenzenci: prof. dr hab. Zbigniew Jethon i doc. dr Kazimierz Dęga. 14.05.1985 specjalizacja pierwszego stopnia w zakresie farmacji aptecznej, Warszawa, nr 36/1985 28.04.1989 specjalizacja drugiego stopnia w zakresie farmacji klinicznej, Warszawa, nr 224/36/II/1985 3. Informacje o zatrudnieniu w jednostkach naukowych od 2011 dyrektor Głównej Biblioteki Lekarskiej im. Stanisława Konopki w Warszawie 4. Osiągnięcia naukowe zgłoszone do postępowania habilitacyjnego wynikające z art. 16 ust. 2 ustawy z dnia 14 marca 2003 r. o stopniach naukowych i tytule naukowym oraz o stopniach i tytule w zakresie sztuki (Dz.U. 2003 nr 65 poz. 595 z późn. zm.) Przedstawiona do oceny w postępowaniu habilitacyjnym jest monografia naukowa pt. Opioidy w leczeniu bólu nowotworowego. Analiza efektywności leczenia bólu nowotworowego wpływ zmian zachowań terapeutycznych oraz zasad refundacyjnych ISBN: 978-83-943284-3-6 stanowiąca dzieło w rozumieniu art. 16 ust. 2 przywołanej wyżej Ustawy.

6 Wojciech Giermaziak Dokumentacja postępowania habilitacyjnego 4.1. Wstęp Mając na uwadze zróżnicowane choroby nowotworowe, różne stadium choroby i sposoby terapii, nie możemy traktować bólu nowotworowego jako odrębnej jednostki klinicznej. Dlatego też pacjenci chorujący na nowotwory potrzebują terapii zmierzającej do wyleczenia, równolegle z opieką paliatywną, której zadaniem jest poprawa jakości życia osoby chorej. Przykładem takiego działania jest walka z bólem za pomocą leków opioidowych. Badania dowodzą, że ból w większości przypadków choroby nowotworowej może być efektywnie leczony przy użyciu leków opioidowych. Z szacunków wynika jednak, że około 30 50% pacjentów biorących udział w terapii przeciwnowotworowej i ponad 70% pacjentów w zaawansowanym stadium choroby, odczuwa znaczący ból. Wśród nowo zdiagnozowanych pacjentów, aż 35 40% deklaruje występowanie bólu. Powstaje, więc pytanie, dlaczego skoro można uśmierzać ból nie działa się efektywnie? Odpowiedzią jest szereg barier rozpoznanych przez Światową Organizację Zdrowia, które utrudniają, a w niektórych przypadkach wręcz uniemożliwiają dostęp do leków opioidowych i do wyspecjalizowanej opieki medycznej. Trudności te nie są jednakowe we wszystkich krajach, jednak można wskazać główne powody takiego stanu rzeczy. Pierwszą z rozpoznanych barier są obawy pacjentów i pracowników ochrony zdrowia dotyczące bezpieczeństwa stosowanych leków. Mowa tu o obawie przed uzależnieniem, jak również przed objawami niepożądanymi działania opioidów (najdokuczliwsze dotyczą objawów ze strony przewodu pokarmowego). Wśród rozpoznanych barier znajdują się również: słabe wyszkolenie pracowników medycznych i ich niechęć do przepisywania leków opioidowych oraz nadmiernie restrykcyjne prawo dotyczące sprzedaży i udzielania licencji na obrót opioidami. Poważnym problemem są również istniejące dysproporcje między krajami rozwijającymi się a rozwiniętymi. W skali światowej konsumpcja leków opioidowych znacząco wzrosła w ciągu ostatnich pięćdziesięciu lat. Wzrost ten zanotowano jednak w niewielkiej grupie rozwiniętych krajów świata, podczas gdy w krajach rozwijających się sytuacja pozostaje niezmienna bądź ulega pogorszeniu. Zgodnie z szacunkami WHO, aż 80% populacji świata mieszkającej w ponad 150 krajach otrzymuje niedostateczne leczenie bólu i nie ma dostępu do potrzebnej im medycyny paliatywnej. W celu poprawienia sytuacji, WHO podjęła liczne starania w sferze edukacji oraz stworzyła wytyczne mające na celu skuteczniejsze wdrażanie medycyny paliatywnej do systemów opieki zdrowotnej. Ponieważ opioidy są głównym i skutecznym sposobem leczenia bólu we wszystkich stadiach choroby nowotworowej, WHO opracowała metodę mającą na celu najskuteczniejsze uśmierzanie bólu u pacjentów w różnych stadiach choroby. Najważniejsze zasady

Załącznik 2 Autoreferat 7 tego modelu zawierają się w pięciu wyrażeniach: doustnie, zgodnie z zegarem, według drabiny, dla pojedynczego pacjenta, z uwzględnieniem charakterystyki choroby. Model WHO zaleca stosowanie leków przeciwbólowych nie bazujących na opiatach oraz niesterydowych leków przeciwzapalnych dla bólu lekkiego. Wraz ze wzrostem natężenia bólu zaleca się stosowanie mocniejszych leków słabych i kolejno silnych opioidów. Dostępność opioidów, ich cena, edukowanie personelu medycznego w zakresie zapobiegania bólu oraz rozwój struktur i procesów mających na celu wdrażanie opieki paliatywnej, to według Światowej Organizacji Zdrowie kluczowe elementy, dzięki którym sukces w walce z bólem może być choć trochę bliższy. Należy jednak zwrócić uwagę, że skupiając się tylko na jednym z całego spektrum elementów, nie osiągnie się zamierzonego celu. Wymagane jest pełne zaangażowanie rządów, by zintegrować medycynę paliatywną z aktywnym leczeniem onkologicznym oraz chęć środowiska medycznego do poszerzania swojej wiedzy i edukowania pacjentów. Konieczna jest bliska współpraca polityków z organizacjami międzynarodowymi i krajowymi instytucjami kompetentnymi w ww. kwestii. Istotnym elementem jest również udział personelu medycznego we wprowadzaniu racjonalnego planu zmian oraz zaangażowanie instytucji kontroli leków w implementowaniu zmian ustawodawczych. Gdy taki schemat zostanie osiągnięty, istnieje możliwość podniesienia standardów edukacji i praktyki, a tym samym sprawienia, by leczenie bólu w chorobach nowotworowych stało się priorytetem systemów opieki zdrowotnej. Częstość zachorowań na nowotwory w Polsce rośnie od wielu lat. Od roku 1963 do 2001 z powodu choroby nowotworowej umarło dwuipółkrotnie więcej osób niż w 1963 roku. Wzrost ten jest większy u mężczyzn 3-krotnie a u kobiet 2-krotnie w tym okresie. Zachorowalność w latach 90. i zgony z powodu choroby nowotworowej uległy wyraźnemu spowolnieniu. Jednak prognozy dotyczące zachorowalności na nowotwory złośliwe w Polsce przewidują, że ich liczba będzie rosła, szczególnie w grupie osób powyżej 65. roku życia. Przyrost liczby zachorowań na nowotwory złośliwe wynika z trzech głównych przyczyn: zwiększenia liczby ludności Polski (1950 r. 25 milionów, 2011 r. ponad 38,5 miliona); zmian w strukturze wieku; a przede wszystkim zwiększenia liczby ludności po 65. roku życia: w 1965 r. 2,1 miliona ludności (7%), w 2001 r. 4,8 (12%), w 2011 r. 5,3 miliona ludności (14%) i zwiększenia ekspozycji na czynniki kancerogenne oraz rozpowszechnienie zachowań sprzyjających rozwojowi chorób nowotworowych (np. styl życia, niewłaściwa dieta).

8 Wojciech Giermaziak Dokumentacja postępowania habilitacyjnego Generalnie nowotwory złośliwe charakteryzuje bardzo długi okres inkubacji, co oznacza, że od rozpoczęcia ekspozycji na czynnik/-i kancerogenny/-e do wystąpienia objawów choroby upływa zwykle wiele lat, a co za tym idzie, nowotwory złośliwe są grupą schorzeń występujących przede wszystkim w starszym wieku dotyczą głównie populacji po 65. roku życia. Pod koniec lat dziewięćdziesiątych polską populację, inaczej niż populacje krajów rozwiniętych, charakteryzowała jedna z najwyższych na świecie częstość nowotworów złośliwych u osób w średnim wieku: 37% zgonów u mężczyzn, 41% u kobiet z powodu nowotworów złośliwych miało miejsce przed 65. rokiem życia. Dla porównania: w Szwecji 85% zgonów nowotworowych u kobiet i 80% u mężczyzn miało miejsce po 65. roku życia; w Wielkiej Brytanii 75% zgonów z powodu nowotworów złośliwych ma miejsce po 65. roku życia. Nowotwory złośliwe przed 65. rokiem życia są w Polsce na 1 2 miejscu wśród przyczyn przedwczesnej umieralności. W Polsce (i także na Węgrzech) zachorowalność i umieralność z powodu nowotworów złośliwych na początku lat 90. osiągnęły u mężczyzn w średnim wieku (45 64 lat) najwyższy, nigdy w Europie nie obserwowany poziom. Trendy czasowe współczynników umieralności z powodu chorób nowotworowych w ostatnich dziesięcioleciach są bardzo zróżnicowane w poszczególnych grupach wiekowych. O ile w najmłodszych grupach (0 19 lat) współczynniki umieralności zmniejszyły się w ostatnich 30 latach, a u młodszych (20 44 lata) i w średnim wieku (45 64 lata) dorosłych zmniejszają się w ostatnim dziesięcioleciu, to w najstarszej grupie wiekowej (po 65. roku życia) utrzymuje się, także w ostatniej dekadzie XX wieku, stały wzrost współczynników umieralności, ale tylko u mężczyzn. Choroby nowotworowe u dzieci (0 19 lat) są stosunkowo rzadką przyczyną zgonu (w ostatniej dekadzie około 7% zgonów u dzieci), a umieralność z tego powodu zmniejsza się od około 30 lat, z tym, że poziom tej umieralności w Polsce jest nieco wyższy niż w innych rozwiniętych krajach Europy. W grupie młodych dorosłych (20 44 lata) nowotwory złośliwe w Polsce w porównaniu z innymi krajami są znacznie częściej przyczyną zgonów. Nowotwory złośliwe były przyczyną 11% zgonów u mężczyzn w 2001 roku (9% w 1963 roku) w tej kategorii wiekowej. Umieralność z powodu nowotworów złośliwych ogółem w tej grupie wiekowej u mężczyzn wzrastała do połowy lat 80., po czym notuje się znaczące obniżenie wartości współczynników umieralności. U młodych kobiet wartość współczynników utrzymywała się na dość stałym poziomie między 1960 a 1990 rokiem, a od początku lat dziewięćdziesiątych obserwuje się istotne obniżenia wartości współczynników.

Załącznik 2 Autoreferat 9 W populacji młodych dorosłych systematycznie rośnie udział nowotworów jako przyczyny zgonu kobiet (z 24% w 1963 do 36% w 2001 roku). W grupie wieku 45 64 lat nowotwory są od ponad trzydziestu lat, po chorobach układu krążenia, drugą przyczyną zgonów wśród mężczyzn. Bardzo szybko rosnący trend umieralności z powodu nowotworów złośliwych charakteryzował populację mężczyzn w średnim wieku do początku lat 90. (300/100 000 w początku lat 60. vs 490/100 000 w 1991 roku). Po 1991 roku umieralność nie ulegała dalszemu wzrostowi, przeciwnie zaobserwowano pierwsze oznaki tendencji jej obniżania (490/100 000 w 1991 roku vs 430/100 000 w 2001 roku). W populacji kobiet w średnim wieku w połowie lat 60. odsetek zgonów z powodu nowotworów utrzymywał się na podobnym poziomie jak odsetek zgonów spowodowanych chorobami układu krążenia (około 30 35%). Od początku lat 90. obniża się częstość zgonów z powodu chorób układu krążenia, a stąd relatywnie rośnie częstość zgonów z powodu nowotworów. W 2001 roku 45% zgonów wśród kobiet w średnim wieku spowodowanych było nowotworami, stając się w ten sposób przyczyną nr 1 umieralności kobiet w średnim wieku (przed chorobami układu krążenia). W ogólnej badanej populacji kobiet obserwuje się podobne tendencje na początku lat 60. współczynnik umieralności wynosił około 230/100 000, w 1988 osiągnął maksymalną wartość (250/100 000), po czym jego wartość obniżyła się do poziomu 240/100 000 w 2001 roku. W najstarszej grupie wiekowej (powyżej 65. roku życia) notuje się stały przyrost umieralności mężczyzn (1000/100 000 w początku lat 60. vs 1604/100 000 w końcu XX wieku). W populacji kobiet umieralność wykazuje nieznaczny wzrost, szczególnie od 1975 roku (690/100 000 w 1963 roku, 630/100 000 w 1975 roku, 747/100 000 w 2001 roku). Badania epidemiologiczne jednoznacznie wskazują, że czynnikiem decydującym o znacznym wzroście zagrożenia nowotworami złośliwymi w Polsce po II wojnie światowej było rozprzestrzenienie zachowań torujących drogę procesowi nowotworowemu, przede wszystkim zwyczaju palenia papierosów. Na początku lat osiemdziesiątych paliło papierosy około 15 milionów Polaków. Szacunki epidemiologiczne wskazują, że w 1990 r. prawie 60% zgonów z powodu nowotworów złośliwych u mężczyzn w średnim wieku wynikało z palenia tytoniu. Wzrost poziomu umieralności na nowotwory złośliwe u mężczyzn w Polsce spowodowany jest przede wszystkim wzrostem zagrożenia tak zwanymi nowotworami tytoniozależnymi (są to nowotwory złośliwe jamy ustnej, gardła, przełyku, krtani, płuca, pęcherza moczowego, trzustki oraz nerki). Wielkość ekspozycji na dym papierosowy zadecydowała o różnicy w liczbie zachorowań między mężczyznami i kobietami (w połowie lat siedemdziesiątych prawie 80% mężczyzn w niektórych grupach wiekowych należało do kategorii kiedykolwiek palących, a prawie 70% kobiet nigdy nie paliło). Lokalizacje tytoniozależne stanowiły w 1963 roku około

10 Wojciech Giermaziak Dokumentacja postępowania habilitacyjnego 24% wszystkich zgonów nowotworowych mężczyzn oraz 6% zgonów kobiet, a w połowie lat 90. nowotwory te spowodowały 48% zgonów nowotworowych u mężczyzn i około 8% u kobiet (co oznacza, że prawie 25 000 zgonów nowotworowych było następstwem palenia tytoniu). Należy podkreślić, że w Polsce tempo wzrostu zagrożenia nowotworami złośliwymi płuca i krtani u mężczyzn (występującymi prawie wyłącznie u palaczy tytoniu) należało do końca lat osiemdziesiątych do najwyższych na świecie. W pierwszej dziesiątce najczęstszych nowotworów aż 6 jest przyczynowo związanych z paleniem tytoniu (płuco, krtań, jama ustna i gardło, przełyk, trzustka, nerka, pęcherz moczowy) i stanowiły w 2001 roku przyczynę około 50% zgonów nowotworowych u mężczyzn. W populacji kobiet umieralność z powodu nowotworów złośliwych ogółem w ostatnich trzech dekadach pozostaje stale na tym samym poziomie (102/100 000 w 1963 roku vs 108/100 000 w 2001 roku). Przy stałym, gwałtownym obniżeniu zachorowań i zgonów z powodu nowotworów złośliwych żołądka (co charakteryzuje także populację mężczyzn) obserwuje się bardzo istotny wzrost zachorowań i zgonów z powodu nowotworów złośliwych sutka, szczególnie w latach 60. 80. Stale wzrasta także, szczególnie gwałtownie w ostatnich dwóch dekadach, zachorowalność i umieralność z powodu nowotworów złośliwych płuc. Nowotwory złośliwe płuc stały się nowotworem numer dwa u kobiet (a w województwie zachodniopomorskim nawet nowotworem numer jeden, stanowiącym 13% zgonów nowotworowych u kobiet). Zarówno wśród mężczyzn, jak i kobiet notuje się przyrost zagrożenia nowotworami złośliwymi dolnego odcinka przewodu pokarmowego (szczególnie odbytnicy). Warto zaznaczyć, że nowotwory złośliwe jelita grubego stają się coraz istotniejszym problemem onkologicznym w Polsce. U kobiet nowotwory złośliwe jelita grubego (okrężnica i odbytnica) po raz pierwszy w roku 1986 przekroczyły poziom umieralności obserwowany dla nowotworów złośliwych żołądka. Należy podkreślić, że na początku lat sześćdziesiątych poziom umieralności na nowotwory złośliwe jelita grubego był w Polsce niski, a w 2001 roku schorzenie to było drugą u mężczyzn i trzecią u kobiet przyczyną zgonów nowotworowych. W Polsce na początku XXI wieku nowotwory u osób w średnim wieku są pierwszą przyczyną zgonów u kobiet i drugą u mężczyzn. Głównym powodem takiego rozwoju sytuacji epidemiologicznej jest wielkość ekspozycji na czynniki ryzyka, szczególnie bardzo wysoka częstość palenia tytoniu w populacji mężczyzn. Drugą, ważną przyczyną takiego stanu jest niska skuteczność programów wczesnej diagnostyki i leczenia. Polska negatywnie wyróżnia się małą skutecznością programów populacyjnych badań przesiewowych o potwierdzonej naukowo skuteczności, np. nowotworów szyjki macicy u kobiet, nowotworów złośliwych jelita grubego.

Załącznik 2 Autoreferat 11 Według dostępnych obecnie danych, ok. 25 milionów ludzi na świecie choruje na nowotwory. Światowa Organizacja Zdrowia (World Health Organization WHO) ocenia, że obecnie przynajmniej 10 milionów ludzi cierpi z powodu bólu nowotworowego. Ból jest zjawiskiem częstym u osób cierpiących na nowotwory, przy czym wiadomo, że częstość jego występowania wzrasta wraz z postępem choroby oraz że natężenie, rodzaj i lokalizacja bólu są zależne od umiejscowienia nowotworu, stopnia zaawansowania i szybkości rozwoju choroby. Ból występuje u 30 40% chorych poddawanych terapii onkologicznej i u 70 90% chorych z zaawansowaną chorobą nowotworową. U ok. 75% osób z tej ostatniej grupy występują dolegliwości bólowe, przy czym 80% chorych odczuwa dwa lub więcej, a ponad 30% chorych cztery lub więcej rodzajów bólu. Według badań przeprowadzonych w Stanach Zjednoczonych, ból obserwowano u 67% (u 36% zaburzał funkcjonowanie) spośród 1308 chorych na nowotwory, którzy byli leczeni w warunkach ambulatoryjnych. Szacunkowo bóle związane z chorobą nowotworową i jej powikłaniami odczuwa 60 80% pacjentów, w 20 30% przypadków wynikają one z leczenia onkologicznego, zaś bóle incydentalne stanowią 3 10% wszystkich leczonych. Odsetek ten jest jeszcze wyższy w przypadku chorych z przerzutami nowotworowymi, gdzie każdy z nich (100%) wymaga odpowiedniej terapii bólu. W Polsce rocznie przybywa 50 64 tys. pacjentów chorych na nowotwory złośliwe, zatem ciągłe doskonalenie terapii przeciwbólowej w schorzeniach nowotworowych jest jak najbardziej celowe, a wręcz potrzebne. Ból nowotworowy lub ból u chorego na nowotwór zawiera wszystkie rodzaje bólu występujące w przebiegu choroby, przez co rozumie się głównie uporczywe bóle, względnie stałe, towarzyszące leczeniu przeciwnowotworowemu. Ponadto, w obrębie bólu nowotworowego wyróżnia się szereg przyczyn somatycznych, psychologicznych i społecznych. Ból nowotworowy może być spowodowany bezpośrednio przez nowotwór naciekający lub uciskający różne struktury (nerwy, tkanki miękkie) a także jego powikłania. Przerzuty do kości często są przyczyną bólu kostnego. Ponadto wzmożone ciśnienie śródczaszkowe, czy nowotworowe owrzodzenie skóry lub błon śluzowych, także może być źródłem dolegliwości bólowych u chorych na nowotwory. Wyniszczenie nowotworowe (kacheksja) często jest przyczyną różnych dolegliwości bólowych pacjentów, najczęściej bólu mięśniowo-powięziowego. Czynnikami patologicznymi nasilającymi taki ból u pacjentów są zmiany patologiczne w kościach i stawach, ucisk na korzenie nerwowe, zaburzenia metaboliczne i hormonalne, zaburzenia snu, stres, nieprawidłowa postawa ciała, urazy, zakażenia, wysiłek fizyczny. Taki rodzaj bólu występuje głównie u pacjentów cierpiących na nowotwory złośliwe w stadium zaawansowanym.

12 Wojciech Giermaziak Dokumentacja postępowania habilitacyjnego W leczeniu nowotworowym mogą pojawiać się bóle pooperacyjne, np. zespoły bólowe po mastektomii, neuropatie po chemioterapii czy pleksopatie po radioterapii. Dolegliwości bólowe u chorych na nowotwór mogą mieć również podłoże nienowotworowe, np. bóle wieńcowe czy kostno-stawowe. Ból przebijający to nagłe nasilenie dolegliwości bólowych, pojawiające się pomimo właściwie powadzonego leczenia bólu podstawowego. Jest to silny ból o charakterze napadowym, szybko narasta (kilka minut), trwa krótko (około 30 min.). Bóle przebijające mogą się pojawiać bez jednoznacznej przyczyny, ale mogą je wywoływać konkretne sytuacje (ruchy, kaszel, defekacja bóle incydentalne). Bóle te mają najczęściej identyczną lokalizację oraz podobny charakter do bólu podstawowego. Niewątpliwie występowanie bólów przebijających pogarsza jakość leczenia przeciwbólowego i możliwości funkcjonowania chorych, a także zwiększa koszty terapii. Charakterystyczny dla choroby nowotworowej jest także ból końca dawki (ang. end of dose pain), który pojawia się wraz z ustępowaniem działania stosowanych leków przeciwbólowych i wymaga zwiększenia dawki stosowanych leków lub zmniejszenie odstępów pomiędzy kolejnymi dawkami stosowanego opioidu. W przebiegu choroby nowotworowej, nie możemy traktować bólu jako odrębnej jednostki klinicznej. Pacjenci chorujący na nowotwory potrzebują terapii zmierzającej do wyleczenia, równolegle z opieką paliatywną, której zadaniem jest poprawa jakości życia osoby chorej. W 1986 roku Światowa Organizacja Zdrowia (WHO) opublikowała zestaw wytycznych dotyczących stosowania leków przeciwbólowych w leczeniu chorób nowotworowych. Stanowią one trzyetapowy, sekwencyjny system stosowania środków farmakologicznych, proporcjonalnie do natężenia poziomu bólu zgłaszanego przez pacjenta. Koncepcja ta z czasem przybrała formę drabiny i stała się standardem leczenia bólu. Koncepcja drabiny analgetycznej stanowiła odpowiedź na potrzebę efektywnego leczenia bólu nowotworowego w czasach, kiedy używanie leków opioidowych budziło wiele kontrowersji i nieuzasadnionych obaw u lekarzy zajmujących się leczeniem pacjentów z chorobą nowotworową. Stanowiła ona racjonalną i koszt- -efektywną metodę skutecznego leczenia bólu nowotworowego. W dwa lata po wprowadzeniu drabiny do praktyki lekarskiej, stała się ona w pełni odpowiadająca na potrzeby leczenia w 80 90% przypadków. Wytyczne oparte na drabinie analgetycznej zostały poddane rewizji w 1997 roku, a ich zasadność przetrwała do dziś. Przyjmuje się, że ok. 90% chorych z bólami nowotworowymi może być skutecznie leczonych metodami farmakologicznymi. Światowym standardem w tego rodzaju terapii jest

Załącznik 2 Autoreferat 13 regularne podawanie silniejszych leków, kiedy słabsze przestają być skuteczne, oraz kojarzenie różnych analgetyków według schematu Światowej Organizacji Zdrowia 1986, 1990, 1996. W uproszczeniu leczenie bólów nowotworowych składa się z dwóch podstawowych, równolegle wykorzystywanych elementów: stosowanie leków przeciwbólowych. Rodzaj i dawki leków dobierane są indywidualnie, w zależności od nasilenia bólu według drabiny analgetycznej (leki nieopioidowe, opioidy); stosowanie leków adjuwantowych (koanalgetyków) i uzupełniających metod leczenia (blokady, neurolizy, paliatywne leczenie onkologiczne). Wybór leku (leków) lub metody leczenia zależy przede wszystkim od ustalonego rozpoznania rodzaju i natężenia bólu. Większość leków przeciwbólowych można zaliczyć do jednej z następujących grup: 1. Analgetyki nieopioidowe: paracetamol i niesteroidowe leki przeciwzapalne; 2. Słabe opioidy (opioidy podawane w bólu o słabym i umiarkowanym natężeniu, które wykazują efekt pułapowy analgezji): np. kodina, tramal; 3. Silne opioidy (opioidy podawane w bólu o umiarkowanym i silnym natężeniu, które nie wykazują efektu pułapowego analgezji): np. morfina, fentanyl, oksykodon; 4. Leki uzupełniające: np. trójcykliczne leki przeciwdepresyjne. Pierwsze trzy grupy leków stanowią kolejne etapy schematu (stopnie drabiny analgetycznej). Leki z grupy czwartej znajdują zastosowanie na każdym etapie leczenia. Strategia leczenia polega na: stosowaniu leków silniejszych (z wyższego stopnia drabiny analgetycznej), kiedy słabsze przestają być skuteczne; regularnym podawaniu leków (zgodnie z właściwościami farmakokinetycznymi, w celu zapewnienia stałego stężenia terapeutycznego leku); dodatkowym stosowaniu dawek ratujących analgetyków w wypadku występowania bólów przebijających; kojarzeniu leków przeciwbólowych z lekami nasilającymi ich efekt, działającymi przyczynowo lub zmniejszającymi objawy niepożądane ich działania (leki uzupełniające); konieczności zapobiegania działaniom niepożądanym leków przeciwbólowych i ich leczenia (przede wszystkim zaparcia stolca); wybieraniu właściwej drogi podania leków wygodnej dla chorego (preferowana droga doustna i przezskórna, przy braku skuteczności analgetycznej, objawach niepożądanych

14 Wojciech Giermaziak Dokumentacja postępowania habilitacyjnego działania leków bądź niemożności podawania leków tymi drogami: podskórna, dożylna, dokanałowa); konieczności leczenia wszystkich objawów związanych z chorobą. Wobec powyższych przesłanek celem pracy stanowiącej podstawę przedstawionej do oceny w postępowaniu habilitacyjnym monografii naukowej jest ocena skuteczności klinicznej i bezpieczeństwa stosowania opioidów w leczeniu pacjentów z bólem nowotworowym. W pracy uwzględniono stosowane w polskiej praktyce klinicznej opioidy, takie jak: dihydrokodeina, tramadol, buprenorfina, morfina, fentanyl, oksykodon i metadon. Równoległym celem badań była ocena aktualnej dostępności do terapii przeciwbólowej pacjentów chorych na nowotwory, uwzględniając zmiany legislacyjne w systemie refundacji związane z wprowadzeniem i późniejszą nowelizacją ustawy z 12 maja 2011 roku o refundacji leków, środków spożywczych specjalnego przeznaczenia żywieniowego oraz wyrobów medycznych (Dz.U. 2011 nr 122 poz. 696 z późn. zm.). 4.2. Metodyka badań Kontekst kliniczny przeprowadzonych badań wg schematu PICO (PICO population, intervention, comparison, outcome; populacja, interwencja, komparator, efekt zdrowotny;) został przedstawiony w tabeli 1. Analizę efektywności klinicznej przygotowano zgodnie z wytycznymi przeprowadzania oceny technologii medycznych (HTA) Agencji Oceny Technologii Medycznych z kwietnia 2009 roku. Tabela 1. Kontekst kliniczny wg schematu PICO Populacja Interwencja Komparator bezpośredni Komparator pośredni Chorzy z bólem nowotworowym Opioidy II i III stopnia drabiny WHO w leczeniu bólu nowotworowego morfina fentanyl oksykodon metadon buprenorfina tramadol dihydrokodeina Brak Efekty zdrowotne Redukcja intensywności bólu Redukcja objawów niepożądanych działania leku

Załącznik 2 Autoreferat 15 Prace zidentyfikowane w procesie wyszukiwania były wstępnie oceniane pod kątem zgodności tytułu i abstraktu z celem pracy. Zidentyfikowano 257 prac, których pełne teksty oceniono pod kątem zgodności z kryteriami kwalifikacji i wykluczenia z przeglądu. Diagram, wg QUOROM, przedstawiający kolejne etapy wyszukiwania oraz selekcji badań pierwotnych i wtórnych przedstawiono na rysunku 1. Ostatecznie do przeglądu systematycznego badań klinicznych zakwalifikowano 72 publikacje. MEDLINE (PubMed) N = 398 Cochrane Library N = 7 MEDLINE (PubMed) N = 253 Weryfikacja na podstawie tytułu i abstraktu Cochrane Library N = 4 Wykluczono N =148 z powodu braku zgodności tytułu i abstraktu z przedmiotem analizy Dostępność artykułów N = 257 N = 174 Weryfikacja w oparciu o pełne teksty Wykluczono N = 102 przyczyny wykluczenia przedstawiono w monografii w tabeli 35 Do analizy włączono: N = 74 prace Rycina 1. Schemat kolejnych etapów wyszukiwania i selekcji badań dotyczących skuteczności klinicznej (diagram QUOROM) Zidentyfikowane badania pierwotne dostarczają danych dobrej jakości. Średnia ocena w skali Jadad dla poszczególnych opioidów wynosiła: morfina 3,95; oksykodon 3,38; fentanyl 3,45; metadon 3,33; buprenorfina 3,5 oraz tramadol 3, zaś średnia dla wszystkich publikacji pierwotnych wyniosła 3,43. Podstawowym ograniczeniem przedstawionych w monografii badań jest fakt, że poszukiwania prac prowadzono bez dostępu do bazy Embase, co ma wpływ na liczbę badań włączonych do powyższego opracowania. Kolejnym ograniczeniem jest dostępność badań typu head to head dla wszystkich opioidów analizowanych w raporcie. Morfina jest podstawowym analgetykiem wg WHO, toteż są prace porównujące jej skuteczność do oksykodonu, metadonu,

16 Wojciech Giermaziak Dokumentacja postępowania habilitacyjnego tramadolu i fentanylu. Ponadto, nawet w obrębie danej grupy opioidów występowało duże zróżnicowanie form podawanych leków. Należy również zwrócić uwagę na odmienność przedziałów czasowych po jakich/ w jakich mierzono efekt przeciwbólowy (średnia z dnia, średnia z dni, średnia po uzyskaniu stabilnego efektu przeciwbólowego po leczeniu wielodniowym) oraz różnorodność użytych skal oceny intensywność bólu. Miało to bezpośrednie przełożenie na brak możliwości wykonania metaanalizy. Ograniczenie stanowi także liczebność populacji, do jakiej odnoszą się wyniki dla poszczególnych opioidów. Najmniejsza liczba pacjentów występowała w badaniach dotyczących buprenorfiny, tramadolu i metadonu (poniżej 250 dla każdego opioidu). Prace dla oksykodonu łącznie obejmowały ponad 400 pacjentów, dla morfiny ponad 800, zaś dla fentanylu niewiele ponad 1900. Oprócz powyższych, nie zidentyfikowano więcej ograniczeń, które mogłyby mieć istotny wpływ na wyniki i wnioski badań. Mimo powyższych ograniczeń otrzymane wyniki są spójne z wynikami pochodzącymi z innych opracowań wtórnych (Cochrane, systematic review) odnośnie skuteczności przeciwbólowej opioidów w leczeniu bólu nowotworowego oraz ich profilu bezpieczeństwa. Wyniki prac potwierdzają brak możliwości przeprowadzenia metaanalizy w oparciu o dostępne opracowania pierwotne ze względu na zbyt dużą rozbieżność porównywanych form, dawek i użytych skal oceny bólu. 4.3. Efektywność leczenia bólu nowotworowego z użyciem opioidów wpływ zmian zachowań terapeutycznych oraz zasad refundacyjnych Szacunkowo bóle związane z chorobą nowotworową i jej powikłaniami odczuwa 60 80% pacjentów, w 20 30% przypadków wynikają one z leczenia onkologicznego, zaś bóle incydentalne stanowią 3 10% wszystkich leczonych. Odsetek ten jest jeszcze wyższy w przypadku chorych z przerzutami nowotworowymi, gdzie każdy z nich (100%) wymaga odpowiedniej terapii bólu. W leczeniu bólu nowotworowego w Polsce stosuje się także zalecenia EAPC (European Association for Palliative Care). Drabina analgetyczna stanowi ogólny schemat podawania analgetyków w leczeniu bólu. W przypadku bólu o małym natężeniu podaje się analgetyki I stopnia (paracetamol i niesteroidowe leki przeciwzapalne NSLPZ). W razie ich nieskuteczności, przechodzi się na II stopień podając słabe opioidy (np. tramadol i dyhydrokodeinę), zaś najwyższy poziom zajmują silne opioidy takie jak morfina, oksykodon, buprenorfina, metadon czy fentanyl.

Załącznik 2 Autoreferat 17 Wykonano przegląd systematyczny piśmiennictwa, w ramach, którego do analizy skuteczności klinicznej włączono następujące badania: retrospektywne, prospektywne, z grupą kontrolną, z randomizacją, przeprowadzone metodą pojedynczej/ podwójnie ślepej próby lub bez zaślepienia (badania typu open-label). Wykluczono prace mające poglądowy i przeglądowy charakter publikacji, badania odnoszące się do mechanizmów choroby, mechanizmów leczenia oraz ze zbyt małą liczbą uczestników badania ( 10). Analizowaną populację stanowili chorzy z bólem nowotworowym. Do analizy włączono badania, gdzie sprawdzano działanie morfiny, buprenorfiny, metadonu, oksykodonu, fentanylu, tramadolu i dihydrokodeiny w leczeniu bólu nowotworowego. W analizowanym problemie komparatorami były poszczególne opioidy, opioidy z tej samej grupy o innej formie podawania lub placebo. W analizie skuteczności klinicznej jako główny punkt końcowy przyjęto stopień redukcji bólu nowotworowego. Szacuje się, że 80% pacjentów chorujących na nowotwory doświadcza bólu. Wyszukiwanie i selekcja badań odbyła się w oparciu o szczegółowy protokół opracowany przed przystąpieniem do wyszukiwania i zestawiania danych. Przeszukiwanie baz danych i selekcję przeprowadzono w dwóch niezależnych od siebie postępowaniach. Protokół zakładał, że w przypadku niezgodności wyników ww. postępowań selekcyjnych, ich wyniki zostaną poddane weryfikacji i dyskusji do momentu osiągnięcia konsensusu. Selekcji badań dokonano w oparciu o kontekst kliniczny wg schematu PICO z uwzględnieniem powyższych kryteriów włączenia i wykluczenia prac z przeglądu systematycznego. Prace zidentyfikowane w powyższym procesie były wstępnie oceniane pod kątem zgodności tytułu i abstraktu z celem pracy. Ocena badań klinicznych była prowadzona w dwóch niezależnych od siebie postępowaniach. Metodykę włączonych do opracowania badań oceniano przy użyciu skali Jadad. Dodatkowo prace oceniano pod kątem wielkości badanej populacji. Dane były ekstrahowane z doniesień klinicznych przy użyciu przygotowanego uprzednio formularza. Formularz zakładał ekstrakcję następujących danych: metodologia badania, charakterystyka populacji badanej, rodzaj interwencji. Przeszukano następujące bazy danych: MEDLINE (PubMed), Cochrane Library,

18 Wojciech Giermaziak Dokumentacja postępowania habilitacyjnego Strony internetowe agencji zrzeszonych w INAHTA (The International Network of Agencies for Health Technology Assessment in Health). Dodatkowo korzystano z referencji odnalezionych w opracowaniach pierwotnych i wtórnych. Strategię przeszukiwania baz danych pod kątem badań pierwotnych oraz wtórnych oparto na zapytaniach interwencji: opioidy (morfina, fentanyl, metadon, oksykodon, tramadol, dihydrokodeina, buprenorfina) oraz komparatorach (inne opioidy, placebo). Strategia została zaprojektowana iteracyjnie w postaci ciągu prób wyszukiwania i korekty strategii. Wyszukiwanie dotyczyło publikacji w języku angielskim, polskim, z datą odcięcia 2016/03/31. Ocenę skuteczności porównywanych interwencji przeprowadzono w oparciu o uzyskany efekt przeciwbólowy. Ogromne zróżnicowanie dawek, dróg i form podawania leków oraz skal oceny dolegliwości bólowej przed/ po podaniu leku uniemożliwiło wykonanie metaanalizy porównującej uwzględnione opioidy pod względem ich skuteczności. 4.3.1. Morfina W badaniach uwzględniono tylko te prace, w których komparatorem była morfina. Zebrane prace oceniano pod kątem efektu przeciwbólowego oraz objawów niepożądanych tylko dla morfiny, w odniesieniu do innych form, różnych dawek, częstotliwości podawania, postaci (zmodyfikowana/ o natychmiastowym uwalnianiu). Zgodnie z tymi kryteriami do badań pierwotnych włączono 19 prac. Spośród nich, dwie prace porównują morfinę podawaną doustnie o zmodyfikowanym (MR) i natychmiastowym (IR) uwalnianiu (Klepstad 2003, Thirwell 1989). Badanie Thirwell 1989 dotyczy morfiny IR w formie koncentratu. W pięciu pracach rozpatrywano działanie morfiny MR podawanej doustnie w zależności od częstości podawania: co 12 godz. vs 24 godz. trzy prace (O Brien 1997, Hagen 2005, Broomhead 1997), co 8 godz. vs 24 godz. jedna praca (Mignault 1995), co 4 godz. vs 24 godz. jedna praca (Goughnour 1989). Kolejną grupę stanowią badania oceniające działanie morfiny MR o różnej mocy. Zakwalifikowano prace porównujące następujące dawki: 15 mg vs 30 mg (Ridgway 2010), 100 mg vs trzy razy 30 mg (Portenoy 1989), 100 mg vs 200 mg (Hanks 1995). Jedno badanie oceniało skuteczność morfiny MR podawanej doustnie w zależności od pory dnia rano/ wieczór (Currow 2006). Trzy prace (De Conno 1995, Babul 1998, Moolenaar 2000) porównują morfinę w formie doustnej z morfiną podawaną doodbytniczo, z czego dwie ostatnie dotyczą form o zmodyfikowanym uwalnianiu. Jedna praca oceniała skuteczność morfiny podawanej doustnie w formie płukanki (Cerchetti 2003). Cztery

Załącznik 2 Autoreferat 19 włączone prace porównują różne formy podawania względem siebie: Vaino & Tigersted 1998 morfina p.o./ morfina podawana zewnątrzoponowo/ morfina podawana zewnątrzoponowo z portem; Gourlay 1991 morfina i.v. bolus/ morfina jako wlew dożylny; Brunera 1995 morfina MR doodbytniczo/ morfina s.c. Ostatnia z prac (Elsner 2005) porównuje morfinę IR podawaną dożylnie z podawaną podskórnie. Efekt przeciwbólowy najczęściej mierzony był w skali VAS, której użyto w 11 spośród 19 prac. W pozostałych pracach zastosowano następujące skale: CAT Portenoy 1989, PPI Thirwell 1989, NRS 10 pkt. Moolenaar 2000 i NRS 11 pkt. Ridgway 2010; BS 11 pkt. O Brien 1997. W badaniu Carchetti 2003 mierzono czas jaki upłynął do uzyskania efektu przeciwbólowego określanego jako dobry lub całkowity. Ze względu na zróżnicowanie badań i zastosowane skale nie można było przeprowadzić metaanalizy. 4.3.2. Oksykodon W grupie oksykodonu włączono osiem prac. We wszystkich rozpatrywano doustną formę oksykodonu. Dwie prace: Kaplan 1998, Stambaugh 2001 porównują oksykodon o zmodyfikowanym uwalnianiu podawany co dwanaście godzin do oksykodonu o natychmiastowym uwalnianiu. W pozostałych sześciu badaniach: Heiskanen 2000, Heiskanen & Kalso 1997, Kalso & Vainio 1990, Lauretti 2003, Mucci-LoRusso 1998 i Bauera 1998 oceniano skuteczność przeciwbólową oksykodonu o zmodyfikowanym uwalnianiu w odniesieniu do morfiny o zmodyfikowanym uwalnianiu. Prace Mucci-LoRusso 1998 i Bauera 1998 dotyczą oksykodonu i morfiny podawanych co 12 godz. W grupie porównującej oksykodon CR/ oksykodon IR zastosowano skalę VRS (Kaplan 1998) oraz skalę 5 punktową, której rodzaj nie został określony w badaniu (Stambaugh 2001). Druga grupa była mniej zróżnicowana pod względem wykorzystanych skal. W trzech pracach: Kalso & Vainio 1990, Lauretti 2003, Heiskanen 2000 posłużono się skalą VAS. Praca Bauera 1998 ocenia intensywność bólu za pomocą zarówno skali VAS jak i CAT. W badaniu Heiskanen & Kalso 1997 wykorzystano skalę VRS 4 punktową, w pracy Mucci-LoRusso 1998 zastosowano skalę CAT. Jednolitość interwencji wskazywała na możliwość wykonania metaanalizy, której nie przeprowadzono ze względu na odmienność zastosowanych skal (rodzaj, liczebność) do oceny efektu przeciwbólowego będącego miarą skuteczności.

20 Wojciech Giermaziak Dokumentacja postępowania habilitacyjnego 4.3.3. Metadon Do badań zakwalifikowano trzy prace porównujące skuteczność metadonu. We wszystkich pracach komparatorem była morfina. Badanie Grochow 1989 porównywało metadon i morfinę podawane dożylnie. Dwie prace dotyczyły metadonu i morfiny podawanych doustnie: morfina SR Mercadante 1998, morfina IR Brunera 2004. W każdej z prac skuteczność przeciwbólową oceniano inną skalą: Grochow 1989 P II (MC Gill a), Mercadante 1998 VAS, Brunera 2004 jako wynik przyjął różnice w eliminacji bólu. W przypadku metadonu metaanalizy nie można było przeprowadzić z powodu różnych metod oceny efektu przeciwbólowego: skala/ brak skali; rodzaj skali. 4.3.4. Buprenorfina W grupie buprenorfiny włączono dwie prace: Paulain 2008, w której porównano buprenorfinę podawaną przezskórnie do placebo oraz pracę Pasqualucci 1987 (buprenorfina podawana zewnątrzoponowo vs morfina podawana zewnątrzoponowo). W obu pracach skuteczność przeciwbólową oceniono przy użyciu skali NRS. Pomimo iż zastosowano te same skale w obu badaniach, odmienność form samej buprenorfiny i komparatorów nie pozwoliły na wykonanie metaanalizy również w przypadku tego opioidu. 4.3.5. Fentanyl W grupie fentanylu włączono 20 publikacji pierwotnych. Sześć publikacji dotyczyło leczenia podstawowego bólu nowotworowego (Hunt 1999, Kongsgaard 1998, Davies, 2011, Mercadante 2008, Van Seventer 2003, Ahmedzai 1997), a 14 bólu przebijającego. Spośród analizowanych publikacji, trzy prace porównywały fentanyl podawany drogą transdermalną do podawanej doustnie morfiny o zmodyfikowanym (SR) uwalnianiu (Van Seventer 2003, Ahmedzai 1997, Mercadante 2008). Wszystkie te badania dotyczyły bólu podstawowego. Badanie Kongsgaard 1998 dotyczyło porównania fentanylu podawanego przezskórnie z placebo, w leczeniu bólu podstawowego. Kolejne publikacje skupiały się na analizie skuteczności przezśluzówkowej formy cytrynianu fentanylu (ang. OTFC oral transmucosal fentanyl citrate) porównując ją do (Coluzzi 2001) doustnej morfiny o natychmiastowym uwalnianiu, (Mercadante 2007) morfiny podawanej dożylnie, (Portenoy 1999) różnych opioidów (MOR, OKS i inne) oraz do placebo (Farrar 1998).

Załącznik 2 Autoreferat 21 W trzech pracach rozpatrywano różnicę w skuteczności i bezpieczeństwie działania pomiędzy dopoliczkową formą fentanylu (ang. FBT fentanyl buccal tablet) a placebo (Portenoy 2006, Slatkin 2007, Zeppetella 2010). Porównania sprayu do nosa z fentanylem i pektyną (ang. FPNS fentanyl pectin nasal spray) do podawanej doustnie morfiny o zmodyfikowanym uwalnianiu zidentyfikowano w dwóch publikacjach (Fallon 2011, Davies 2011), podobnie jak do placebo (Portenoy 2010, Taylor 2010). Pojedyncze prace opisywały zestawienia sprayów do nosa z fentanylem (ang. INFS intranasal fentanyl spray) z przezśluzówkową formą cytrynianu fentanylu (ang. OTFC oral transmucosal fentanyl citrate) (Mercadante 2009) bądź placebo (Kress 2009). W publikacji Rauck 2010 opisano fentanyl w postaci dopoliczkowego rozpuszczalnego filmu (ang. FBSF fentanyl buccal soluble film) zestawiając jego skuteczność przeciwbólową i bezpieczeństwo z placebo, zaś Slatkin 2007, zestawił dopoliczkową tabletkę z fentanylem (ang. FBT fentanyl buccal tablet) z placebo. Jedna praca zawierała porównanie podskórnego fentanylu z podawaną podskórnie morfiną (Hunt 1999). Efekt przeciwbólowy najczęściej był mierzony w 11-stopniowej skali NRS użyto go w 15 pracach, w trzech publikacjach zastosowano skalę VAS (Ahmedzai 1997, Kongsgaard 1998, Lennernas 2010). W pozostałych pracach zastosowano skale: MAUC (Van Seventer 2003), oraz 10-stopniową skalę NRS (Farrar 1998). Z poniższych danych widać, że pomimo podobnych skal oceny formy podawanego leku, jego komparatory były różne, co uniemożliwiało metaanalizę. 4.3.6. Tramadol Zgodnie z przyjętymi kryteriami włączenia, zakwalifikowano cztery prace badające skuteczność przeciwbólową tramadolu u pacjentów nowotworowych. Dwie prace porównują doustny tramadol i morfinę (Wilder-Smith 1994, Leppert 2001). Praca Leppert 2010 ocenia skuteczność tramadolu o zmodyfikowanym uwalnianiu i dyhydrokodeiny. W badaniu Mercadante 2005 porównano następujące interwencje: doustną formę tramadolu o natychmiastowym uwalnianiu i spowolnionym uwalnianiu. Efekt przeciwbólowy oceniany był w wymienionych pracach za pomocą innej skali. Skalę VAS zastosowano w dwóch pracach Leppert 2001 i Leppert 2010, które dotyczą innych form samego tramadolu. W badaniu Wilder-Smith 1994 skorzystano ze skali VRS zaś w pracy Mercadante 2005, ze skali NRS jedenastopunktowej. Z powodu zastosowania odmiennych postaci tramadolu i różnorodności skal oceny efektu przeciwbólowego, nie wykonano metaanalizy dla powyższego opioidu.

22 Wojciech Giermaziak Dokumentacja postępowania habilitacyjnego 4.4. Wnioski Na podstawie włączonych badań można stwierdzić, że opioidy: morfina, metadon, oksykodon, fentanyl, tramadol, wykazują skuteczne działanie w leczeniu bólu nowotworowego. Otrzymane wyniki są spójne z wynikami pochodzącymi z innych opracowań wtórnych (Cochrane, systematic review) odnośnie skuteczności przeciwbólowej opioidów w leczeniu bólu nowotworowego oraz ich profilu bezpieczeństwa. Analizę bezpieczeństwa przeprowadzono oceniając objawy niepożądane, które prowadziły do wykluczenia z badania oraz ogólne objawy niepożądane towarzyszące leczeniu. Z zebranych badań wyłania się ogólny profil objawów niepożądanych charakterystycznych dla opioidów. Są to: zaparcia, nudności, wymioty, zawroty głowy, ospałość, potliwość, otępienie, osłabienie, stan splątania i astenia. Analiza bezpieczeństwa wykazała różną intensywność objawów niepożądanych, zależną od stosowanego opioidu. Najwięcej wykluczeń z powodu objawów niepożądanych odnotowano dla tramadolu 23%, następnie dla metadonu 13%, oksykodonu 9% i fentanylu 8%, najmniej dla morfiny 4% i dla buprenorfiny 1%. W Polsce finansowanie terapii onkologicznych ze środków publicznych odbywa się w ramach następujących trybów: refundacja apteczna, chemioterapia, programy lekowe, chemioterapia niestandardowa i import docelowy. Preparaty stosowane w leczeniu bólu nowotworowego są refundowane głównie w ramach refundacji aptecznej. Zgodnie z obwieszczeniem Ministra Zdrowia z września 2013 r., refundacją apteczną objęto 30 substancji chemicznych stosowanych w leczeniu onkologicznym oraz około 10 substancji stosowanych w leczeniu wspomagającym (przeciwbólowo oraz przeciwwymiotnie). Wartość refundacji leków onkologicznych w okresie styczeń maj 2013 r. wyniosła 205 mln PLN a wartość refundacji leków stosowanych jako terapia wspomagająca wyniosła w tym okresie 50 mln PLN. Łącznie refundacja leczenia onkologicznego stanowi 8,6% wartości refundacji wszystkich leków dostępnych w refundacji aptecznej. Wartość rocznej refundacji aptecznej leków przeciwbólowych ze wskazaniem onkologicznym w latach 2011 2012, zawierała się w przedziale od 102 do 117 mln PLN. Niezbędne wydają się dalsze badania kliniczne służące porównaniu skuteczności przeciwbólowej i objawów niepożądanych działania opioidów innych niż morfina względem siebie. Ważne jest także, aby badacze stosowali standardowe i porównywalne skale oceny bólu. Przyszłościowym kierunkiem, na który warto zwrócić uwagę, są badania wiążące uwarunkowania genetyczne pacjenta ze specyficzną odpowiedzią na działanie analgetyków opioidowych.

Załącznik 2 Autoreferat 23 4.5. Omówienie celu naukowego i osiągniętych wyników pracy możliwość zastosowania wyników pracy w praktyce i naukach o zdrowiu Monografia stanowiąca jeden z elementów podstawowych do ubiegania się przeze mnie o nadanie stopnia doktora habilitowanego jest elementem ciągu prac badawczych nad opioidami w ich zastosowaniu przede wszystkim jako leków przeciwbólowych stosowanych w schorzeniach cywilizacyjnych, przede wszystkim w onkologii i opiece hospicyjnej. Metaanaliza piśmiennictwa światowego w tej dziedzinie, oprócz ugruntowanej wiedzy farmakologicznej wskazuje na osobnicze relacje ustrojowe (wrażliwość osobnicza) warunkujące specyficzne indywidualne dawkowanie oraz współistniejące objawy uboczne. Inny, równoległy kierunek badań skierowany jest na uwarunkowane farmakoekonomiczne, ze szczególnym uwzględnieniem zagadnień formalnoprawnych, legislacyjnych i rynkowych, jako czynników systemowych mających kluczowy wpływ na kliniczne zastosowanie opioidów. Ze względu na fakt starzenia się społeczeństw farmakologia i farmakoekonomika opioidów zmienia się wraz ze wzrostem ich znaczenia jako pierwszoplanowych leków wspomagających przebieg leczenia nowotworowego, kardiologii inwazyjnej, ratownictwa medycznego aż po opiekę hospicyjną. Opracowanie niniejsze stanowi materiał porównawczy osiągnięć wiedzy medycznej w świecie dający pogląd na najbardziej aktualny system zastosowania opioidów we współczesnej medycynie. Należy podkreślić, że przedłożona praca zaprzecza pokutującym obiegowo mitom o ogólnej szkodliwości opioidów bądź ich dyskusyjnej skuteczności, obarczanej przy tym wysoką szkodliwością zobrazowaną najczęściej uzależnieniem. Monografia stanowi również w tym kontekście próbę odpowiedzi na pytanie: czy ważne jest dla terminalnego pacjenta potencjalne uzależnienie czy eliminacja bólu. Odpowiedź wydaje się być oczywista, co więcej to z niej płyną dalsze rozszerzone kierunki badawcze, nakreślone w tej pracy. Ze względu na fakt różnorodnych metod badawczych, w celu osiągnięcia zamierzonych efektów leczenia opioidami oraz ujednolicenia dotychczas obowiązujących standardów bądź też stworzenia nowych, jest opracowanie takich przesłanek klinicznych i eksperymentalnych, które pozwolą na realizację tego zamierzonego celu. Szczególne znaczenie ma zastosowanie opioidów w krótkotrwałym leczeniu około zabiegowym w kardiologii inwazyjnej, ortopedii i traumatologii, chirurgii transplantacyjnej oraz wielu innych dziedzinach medycyny, w których eliminacja różnych rodzajów bólu stanowi

24 Wojciech Giermaziak Dokumentacja postępowania habilitacyjnego najważniejszy element QALY. Problematyka bólu, nie tylko nowotworowego, w geriatrii, w opiece paliatywnej i hospitacyjnej oprócz światowej tendencji do zaprzeczenia dotychczas funkcjonującej tezie choroba musi boleć jako jedna z podstawowych przesłanek współczesnej medycyny podkreśla istnienie ważnych dla mnie kwestii związanych z filozofią cierpienia i śmierci. Ważnym problemem współczesności jest godność ludzka, w tym także problem godnego umierania, śmierci pozbawionej wizerunku pacjenta porażonego bólem, którego nie jest w stanie znieść, a który jest naturalną konsekwencją choroby i umierania. Analizy zaprezentowane w monografii, jak i w dotychczasowym dorobku naukowym wskazują kierunek dalszych badań nad walką z bólem i oczywistymi korzyściami społecznymi, moralnymi i etycznymi, jakże ważnymi dla rozwoju nauk o zdrowiu i ich humanizacji, a w tym kontekście postępu wiedzy medycznej jako nauki o człowieku i jego człowieczeństwie. 5. Pozostałe osiągnięcia naukowo-badawcze 5.1. Działalność naukowo-badawcza przed uzyskaniem stopnia doktora Zasadnicze kierunki moich zainteresowań naukowych krystalizowały się w czasie studiów na Wydziale Farmaceutycznym Akademii Medycznej w Łodzi. W latach 1975 1981, początkowo jako członek kół naukowych: biochemicznego i toksykologicznego potem farmakologicznego, a od 1977 r. do ukończenia studiów jako przewodniczący Studenckiego Towarzystwa Naukowego na Wydziale. Podejmowałem badania nad zjawiskiem metabolizmu wewnątrzkomórkowego na poziomie cyklu Krebsa oceniając działanie enzymów mitochondrialnych w narażeniu na różnorodne czynniki środowiskowe. Badania te były częścią składową doniesień naukowych Zakładu Biochemii Instytutu Nauk Podstawowych Wydziału Farmaceutycznego AM w Łodzi. Ówczesne badania, nauka warsztatu badawczego oraz precyzowanie zainteresowań w kierunku analiz toksykologicznych, spowodowały przeniesienie moich badań doświadczalnych do Zakładu Toksykologii Wojskowej Akademii Medycznej, w którym obroniłem pracę magisterską oceniającą wpływ metabolitów benzenu i toluenu ( Wydalanie fenolu i kwasu hipurowego z moczem u szczurów w ekspozycjach do otrzewnowych benzenem i toulenem ) w iniekcjach dootrzewnych u szczurów. Wyniki tej pracy i zebrany bogaty materiał piśmienniczy poszerzony o badania nad środowiskowym narażeniem na cynk i kadm pracowników przemysłu metalowego na terenie aglomeracji łódzkiej, posłużył do pracy będącej podstawą pierwszego stopnia specjalizacji z farmacji aptecznej.