Chlortalidon niedoceniany lek, który może być jednym z najlepszych diuretyków w leczeniu nadciśnienia tętniczego

44 Chlortalidon niedoceniany lek, który może być jednym z najlepszych diuretyków w leczeniu nadciśnienia tętniczego Chlortalidon niedoceniany lek, który może być jednym z najlepszych diuretyków w leczeniu nadciśnienia tętniczego Chlorthalidone an underappreciated drug which may be one of the best diuretics in the management of hypertension Prof. dr hab. n. med. Zbigniew Gaciong Dr n. med. Piotr Jędrusik Katedra i Klinika Chorób Wewnętrznych, Nadciśnienia Tętniczego i Angiologii, Warszawski Uniwersytet Medyczny Kierownik Kliniki: prof. dr hab. n. med. Zbigniew Gaciong WPROWADZENIE Diuretyki tiazydowe i tiazydopodobne są jedną z głównych klas leków stosowanych w leczeniu nadciśnienia tętniczego. Jednym z przedstawicieli tej grupy jest chlortalidon, od dawna stosowany lek o dobrze wykazanej skuteczności hipotensyjnej i udowodnionym korzystnym wpływie na powikłania narządowe nadciśnienia oraz chorobowość i umieralność z przyczyn sercowo-naczyniowych u pacjentów z nadciśnieniem. Chlortalidon jest również stosowany z innych wskazań, m.in. w leczeniu STRESZCZENIE Diuretyki tiazydowe i tiazydopodobne są zalecane jako jedna z klas leków pierwszego rzutu w wytycznych dotyczących leczenia nadciśnienia tętniczego. Chlortalidon, należący do grupy diuretyków tiazydopodobnych, jest od dawna stosowanym lekiem o dobrze wykazanej skuteczności hipotensyjnej i udowodnionym korzystnym wpływie na powikłania narządowe nadciśnienia oraz chorobowość i umieralność z przyczyn sercowo-naczyniowych u pacjentów z nadciśnieniem. Chlortalidon jest również stosowany z innych wskazań, m.in. w leczeniu niewydolności serca, wodobrzusza w przebiegu marskości wątroby, a także obrzęków spowodowanych innymi czynnikami, takimi jak choroby nerek. W obecnej praktyce chlortalidon jest jednak wykorzystywany w leczeniu nadciśnienia tętniczego o wiele rzadziej niż hydrochlorotiazyd czy indapamid, a nawet rzadziej niż diuretyki pętlowe. W niniejszym artykule podsumowano dane przemawiające za tym, że w porównaniu z hydrochlorotiazydem chlortalidon jest dłużej działającym, silniejszym i skuteczniejszym lekiem hipotensyjnym, w obecnie stosowanych małych dawkach jest bezpieczny i dobrze tolerowany, a ponadto może wywierać korzystniejszy wpływ na powikłania sercowo-naczyniowe. Chlortalidon może więc wciąż być jednym z najlepszych diuretyków w leczeniu nadciśnienia tętniczego, a ponieważ obecnie jest rzadko stosowany w praktyce klinicznej, należy przypominać lekarzom o zaletach tego niedocenianego leku. SŁOWA KLUCZOWE chlortalidon, diuretyk tiazydopodobny, nadciśnienie tętnicze, leczenie Vol. 7/Nr 3(24)/2014

Chlortalidon niedoceniany lek, który może być jednym z najlepszych diuretyków w leczeniu nadciśnienia tętniczego 45 niewydolności serca, wodobrzusza w przebiegu marskości wątroby, a także obrzęków spowodowanych innymi czynnikami, takimi jak choroby nerek. W obecnej praktyce chlortalidon jest jednak wykorzystywany w leczeniu nadciśnienia tętniczego o wiele rzadziej niż hydrochlorotiazyd czy indapamid, a nawet rzadziej niż diuretyki pętlowe. W niniejszym artykule przedstawiono charakterystykę tego niedocenianego leku, a także podsumowano dane wskazujące na to, że chlortalidon może być jednym z najlepszych diuretyków w leczeniu nadciśnienia tętniczego. OGÓLNA CHARAKTERYSTYKA LEKU MECHANIZM DZIAŁANIA, DAWKOWANIE, WSKAZANIA I PRZECIWWSKAZANIA Działanie chlortalidonu, podobnie jak innych diuretyków tiazydowych i tiazydopodobnych, polega głównie na hamowaniu kotransportera (symportera) sodowo-chlorkowego w kanalikach krętych II rzędu, co powoduje zwiększenie wydalania sodu oraz wody przez nerki [1]. Ponieważ te symportery znajdują się również poza nefronami, np. w komórkach naczyń, może to czynić tę grupę leków przydatną w leczeniu np. nadciśnienia tętniczego. Zwiększenie ilości sodu w cewce dalszej i cewce zbiorczej jest też przyczyną zwiększonego wydzielania i wydalania jonów potasu, magnezu i wodoru. Chlortalidon zwiększa również zwrotne wchłanianie jonów wapnia, co powoduje zmniejszenie wydalania wapnia z moczem, a także wydalania kwasu moczowego. Siła działania zwiększającego wydalanie sodu przez diuretyki tiazydowe i tiazydopodobne jest mniejsza od siły działania diuretyków pętlowych, ale większa od siły działania diuretyków oszczędzających potas. Diureza wywołana działaniem leku prowadzi początkowo do zmniejszenia objętości osocza, pojemności minutowej serca i ciśnienia tętniczego krwi. Jednocześnie obserwuje się wzrost oporu obwodowego, ale po kilku kilkunastu tygodniach stosowania leku opór obwodowy się zmniejsza, a działanie hipotensyjne utrzymuje się, prawdopodobnie w związku ze zmniejszeniem oporu obwodowego. W trakcie długotrwałego stosowania leku pojemność minutowa serca powraca do wartości początkowych, objętość osocza normalizuje się lub pozostaje nieco zmniejszona, a aktywność reninowa osocza może być zwiększona. Mechanizm zmniejszania oporu obwodowego przez chlortalidon nie został dobrze poznany: uważa się, że może on wynikać m.in. ABSTRACT Thiazide-like diuretics are recommended as first-line drugs in guidelines on the management of hypertension. Chlorthalidone, a thiazide-like diuretic, is an old drug with proven blood-pressure lowering efficacy and a beneficial effect on target organ damage and cardiovascular morbidity and mortality in patients with hypertension. Chlorthalidone is also used for other indications, including heart failure, ascites due to cirrhosis, and edema due to other causes, such as renal disease. In the current therapy of hypertension, however, chlorthalidone is used much less frequently than hydrochlorothazide or indapamide, and even less frequently than loop diuretics. This review summarizes data indicating that in comparison to hydrochlorothiazide, chlorthalidone is a longer-acting, more potent and more effective blood-pressure lowering drug, is safe and well tolerated in currently used small doses, and it may also have a more beneficial effect on cardiovascular events. Thus, chlorthalidone may still be one of the best diuretics in the treatment of hypertension, and its low use in current clinical practice suggests that physicians should be reminded about the benefits of this underappreciated drug. KEY WORDS chlorthalidone, thiazide-like diuretic, arterial hypertension, treatment

46 Chlortalidon niedoceniany lek, który może być jednym z najlepszych diuretyków w leczeniu nadciśnienia tętniczego ze zmniejszenia zawartości jonów wapnia w komórkach mięśni gładkich naczyń oraz poprawy czynności śródbłonka. Chlortalidon jest zarejestrowany do leczenia nadciśnienia tętniczego, łagodnej i umiarkowanej niewydolności serca (w II III klasie czynnościowej według Nowojorskiego Towarzystwa Kardiologicznego [NYHA]), a także obrzęków innego pochodzenia (zespół nerczycowy, wodobrzusze w przebiegu marskości wątroby) oraz moczówki prostej nerkopochodnej [2]. Chlortalidon wykazuje działanie hipotensyjne zależne od dawki w przedziale 12,5 50 mg na dobę. Zwiększenie dawki dobowej powyżej 50 mg nasila zaburzenia metaboliczne, natomiast rzadko przynosi dodatkowe korzyści terapeutyczne. W leczeniu nadciśnienia tętniczego dawka początkowa wynosi zwykle 25 mg na dobę, a dawka podtrzymująca 25 50 mg na dobę. Carter i wsp. przeanalizowali stosunek korzyści do ryzyka dla różnych dawek chlortalidonu (skuteczność hipotensyjna w zestawieniu z wywoływaniem hipokaliemii) i doszli do wniosku, że typowa dawka początkowa powinna wynosić 6,25 mg u pacjentów w podeszłym wieku oraz 12,5 mg u młodszych pacjentów, dawka maksymalna zaś powinna wynosić 25 mg [3]. Niektóre źródła dopuszczają dawkowanie leku co drugi dzień [4], jednak w podwójnie zaślepionym badaniu stwierdzono, że podawanie chlortalidonu trzy razy w tygodniu wiązało się z niedostateczną kontrolą ciśnienia skurczowego [5]. Zaleca się ograniczenie dawki w niewielkiej niewydolności nerek oraz u osób w podeszłym wieku. W przypadku znacznego pogorszenia czynności nerek (klirens kreatyniny < 30 ml/min) chlortalidon traci właściwości moczopędne. Przeciwwskazania do stosowania chlortalidonu obejmują bezmocz, ciężką niewydolność nerek (klirens kreatyniny < 30 ml/ min), ciężką niewydolność wątroby, nadwrażliwość na chlortalidon lub inne pochodne sulfonamidowe, zaburzenia elektrolitowe (hiperkaliemia, znaczna hiponatremia, hiperkalcemia), objawową hiperurykemię oraz jednoczesne stosowanie litu. Leku nie powinny stosować kobiety w ciąży ani w okresie laktacji. CHLORTALIDON MA DŁUGI CZAS DZIAŁANIA Ze względu na korzystne właściwości farmakokinetyczne chlortalidon charakteryzuje się długim działaniem hipotensyjnym. Po podaniu doustnym szczyt działania osiąga się po 2 6 h, czas działania leku wynosi 48 72 h, a czas połowicznej eliminacji 40 60 h. Biodostępność po doustnym podaniu dawki 50 mg wynosi 64 65%. Chlortalidon wiąże się w znacznym stopniu z białkami osocza, głównie albuminami. W warunkach in vitro wiązanie z białkami wynosi 75 76%, natomiast in vivo obserwuje się także gromadzenie się leku w erytrocytach ze względu na jego duże powinowactwo do anhydrazy węglanowej erytrocytów (co powoduje, że objętość dystrybucji leku jest bardzo duża) i tylko 1,4% leku występuje w postaci wolnej frakcji we krwi. Chlortalidon przechodzi przez barierę łożyskową i do mleka matki. Ulega w niewielkim stopniu metabolizmowi wątrobowemu i wydala się przez nerki, głównie w postaci niezmienionej. CHLORTALIDON MOŻE MIEĆ DODATKOWE KORZYSTNE WŁAŚCIWOŚCI ODRÓŻNIAJĄCE GO OD INNYCH DIURETYKÓW TIAZYDOWYCH I TIAZYDOPODOBNYCH Grupa sulfonamidowa diuretyków tiazydowych i tiazydopodobnych hamuje aktywność anhydrazy węglanowej, ale ze względu na budowę pozostałej części cząsteczki chlortalidon dodatkowo hamuje anhydrazę węglanową bardziej niż hydrochlorotiazyd, co może się wiązać z dodatkowymi korzyściami sercowo-naczyniowymi, ponieważ wykazano, że hamowanie anhydrazy węglanowej przez inne leki wiąże się z wpływem na układ sercowo-naczyniowy i czynność płytek [6]. W badaniach in vitro chlortalidon hamował agregację płytek pod wpływem adrenaliny i zwiększał angiogenezę bardziej niż tiazyd [7]. CHLORTALIDON JEST TANIM, OD DAWNA STOSOWANYM I DOBRZE ZNANYM LEKIEM Chlortalidon został opracowany w latach 50. XX w., a wprowadzono go do leczenia w 1959 r. (w tym samym czasie co hydrochlorotiazyd). Z tego względu doświadczenie kliniczne z chlortalidonem jest duże. Przeprowadzono również wiele prób klinicznych oceniających jego przydatność w leczeniu nadciśnienia tętniczego, zarówno w monoterapii, jak i w ramach leczenia skojarzonego w porównaniu z placebo, a także w porównaniu z innymi lekami hipotensyjnymi. Chlortalidon jest dostępny w postaci tanich preparatów generycznych, a w Stanach Zjednoczonych również w postaci trzech preparatów złożonych (z atenololem, klonidyną i azilsartanem) [8]. CHLORTALIDON JEST LEKIEM O DOBRZE UDOKUMENTOWANEJ SKUTECZNOŚCI HIPOTENSYJNEJ Podobnie jak inne leki hipotensyjne, chlortalidon w monoterapii pozwala na uzyskanie odpowiedniej kontroli ciśnienia tętniczego u mniej więcej połowy pacjentów z nadciśnieniem stopnia 1 2. Dobrą reakcję obserwuje się zwłaszcza u osób w podeszłym wieku i pacjentów rasy czarnej, co charakteryzuje również inne diuretyki tiazydowe i tiazydopodobne. Dodatkowy efekt hipotensyjny można osiągnąć poprzez skojarzenie chlortalidonu z innymi lekami hipotensyjnymi.

Chlortalidon niedoceniany lek, który może być jednym z najlepszych diuretyków w leczeniu nadciśnienia tętniczego 47 Chlortalidon stosowano początkowo w dużych dawkach (200 600 mg na dobę) [9, 10]. Później wykazano, że skuteczne są również o wiele mniejsze dawki. Już 12,5 mg na dobę wywiera pewien efekt hipotensyjny, natomiast 25 mg dziennie wywołuje prawie tak samo skuteczne działanie hipotensyjne jak większe dawki, a wiąże się z mniejszą częstością występowania działań niepożądanych, zwłaszcza hipokaliemii [5, 11]. Dla przykładu Materson i wsp. [11] przypisali losowo 100 pacjentów z nadciśnieniem tętniczym do stosowania przez 12 tygodni placebo lub chlortalidonu w dawce 12,5, 25, 50 bądź 75 mg dziennie. Ciśnienie tętnicze na początku obserwacji wynosiło 144 148/97 98 mmhg, a po 12 tygodniach wyniosło 146/95 mmhg w grupie placebo oraz odpowiednio 140/91, 138/93, 135/91 i 135/91 mmhg w grupach otrzymujących 12,5, 25, 50 lub 75 mg chlortalidonu. Efekt hipotensyjny, zdefiniowany jako ciśnienie rozkurczowe < 90 mmhg i/lub jego spadek o co najmniej 10 mmhg, uzyskano u 0% pacjentów w grupie placebo, u 45% pacjentów otrzymujących 12,5 mg chlortalidonu, u 35% pacjentów otrzymujących 25 mg chlortalidonu, u 41% pacjentów otrzymujących 50 mg chlortalidonu oraz u 42% pacjentów otrzymujących 75 mg chlortalidonu na dobę. Występowanie hipokaliemii również było wyraźnie związane z dawką: częstość jej występowania wyniosła 5% w grupie placebo oraz odpowiednio 30%, 40%, 58% i 68% w grupach otrzymujących 12,5, 25, 50 lub 75 mg chlortalidonu. Skuteczność hipotensyjną małej dawki chlortalidonu wykazano również w badaniu Systolic Hypertension in the Elderly Program (SHEP) [12], w którym chlortalidon stosowany w dawce 12,5 mg dziennie umożliwił utrzymanie odpowiedniej kontroli ciśnienia tętniczego przez kilka lat u ponad 50% pacjentów. W kilku badaniach porównano skuteczność hipotensyjną chlortalidonu i hydrochlorotiazydu. W starszych badaniach oceniano dawki większe niż obecnie stosowane, natomiast porównania obu tych leków w dawkach stosowanych obecnie dokonali kilka lat temu Ernst i wsp. [13]. Było to randomizowane, zaślepione, krzyżowe porównanie ośmiotygodniowego leczenia chlortalidonem w dawce początkowo 12,5 mg dziennie, zwiększonej po czterech tygodniach do 25 mg dziennie, oraz hydrochlorotiazydem w dawce początkowo 25 mg, a następnie 50 mg dziennie, u 32 pacjentów ze świeżo rozpoznanym nadciśnieniem pierwotnym. Skuteczność hipotensyjną oceniano za pomocą całodobowego monitorowania ambulatoryjnego oraz w pomiarach gabinetowych. Wykazano, że w pomiarze całodobowym chlortalidon w dawce 25 mg dziennie powodował większe obniżenie średniego ciśnienia skurczowego w ciągu całej doby niż hydrochlorotiazyd w dawce 50 mg dziennie (obniżenie ciśnienia o 12,4 ± 1,8 mmhg w porównaniu z 7,4 ± 1,7 mmhg; p = 0,054). Różnica ta wynikała z większego obniżenia ciśnienia tętniczego w nocy pod wpływem chlortalidonu niż hydrochlorotiazydu ( 13,5 ± 1,9 mmhg w porównaniu z -6,4 ± 1,8 mmhg; p = 0,009). Obniżenie ciśnienia rozkurczowego pod wpływem chlortalidonu również było nieco większe niż pod wpływem hydrochlorotiazydu, ale te różnice nie osiągnęły istotności statystycznej. W tradycyjnych pomiarach gabinetowych stwierdzono ponadto, że po dwóch tygodniach leczenia obniżenie ciśnienia skurczowego pod wpływem chlortalidonu w dawce 12,5 mg dziennie było większe niż pod wpływem hydrochlorotiazydu w dawce 25 mg dziennie (-15,7 ± 2,2 mmhg w porównaniu z -4,5 ± 2,1 mmhg; p = 0,001). Efekt ten nie utrzymał się jednak po ośmiu tygodniach leczenia (-17,1 ± 3,7 mmhg w porównaniu z -10,8 ± 3,5 mmhg; p = 0,84). Nie stwierdzono podobnych różnic ciśnienia rozkurczowego w pomiarach gabinetowych. Analiza bezpieczeństwa stosowania obu leków nie wykazała istotnych różnic działań niepożądanych między oboma lekami. Spadek stężenia potasu we krwi podczas stosowania chlortalidonu i hydrochlorotiazydu był niewielki i taki sam w obu grupach (średnio o 0,4 mmol/l). W konkluzji stwierdzono, że w zalecanych dawkach chlortalidon obniża ciśnienie skurczowe bardziej niż hydrochlorotiazyd, czego dowiodło całodobowe monitorowanie ciśnienia tętniczego. Te wyniki są często interpretowane jako wskazujące, że chlortalidon jest w przybliżeniu dwukrotnie silniejszy niż hydrochlorotiazyd [14]. Ci sami autorzy opublikowali również metaanalizę 108 badań z użyciem hydrochlorotiazydu i 29 badań z użyciem chlortalidonu, której celem była ocena równoważności małych dawek obu leków w leczeniu nadciśnienia. Ta analiza również wykazała, że w podobnych dawkach chlortalidon jest silniejszym lekiem hipotensyjnym, przy czym między tymi dwoma lekami nie obserwuje się istotnej różnicy pod względem obniżania stężenia potasu we krwi [15]. CHLORTALIDON OGRANICZA POWIKŁANIA NARZĄDOWE ORAZ ZMNIEJSZA CHOROBOWOŚĆ I UMIERALNOŚĆ Z PRZYCZYN SERCOWO-NACZYNIOWYCH U PACJENTÓW Z NADCIŚNIENIEM TĘTNICZYM Korzystny wpływ chlortalidonu na powikłania narządowe oraz chorobowość i umieralność z przyczyn sercowo-naczyniowych, zwłaszcza z powodu zawału mięśnia sercowego i udaru mózgu, wykazano w wielu dużych badaniach klinicznych. BADANIE MRFIT Wpływ chlortalidonu i hydrochlorotiazydu na regresję przerostu lewej komory oceniono retrospektywnie w badaniu Multiple Risk Factor Intervention Trial (MRFIT) [16]. Na podstawie oceny elektrokardiograficznych kryteriów przerostu lewej komory stwierdzono, że w ciągu 48-miesięcznego leczenia redukcja przerostu była większa w grupie leczonej chlortali-

48 Chlortalidon niedoceniany lek, który może być jednym z najlepszych diuretyków w leczeniu nadciśnienia tętniczego donem niż hydrochlorotiazydem. Zmniejszenie poszczególnych wskaźników przerostu w obu grupach było następujące: wskaźnik Sokolowa-Lyona -93,9 μv w porównaniu z -54,9 μv (p = 0,049), kryterium amplitudowe Cornell -68,1 μv w porównaniu z -35,9 μv (p = 0,019), iloczyn Cornell -4,6 μv ms w porównaniu z -2,2 μv ms (p = 0,071), oszacowana masa lewej komory -4,4 g w porównaniu z -2,8 g (p = 0,002). Autorzy doszli do wniosku, że uzyskane wyniki przemawiają za słusznością koncepcji, iż większe obniżenie ciśnienia tętniczego pod wpływem chlortalidonu, które ujawniło się w postaci większej redukcji przerostu lewej komory, mogło doprowadzić do różnic umieralności między grupą chlortalidonu a grupą hydrochlorotiazydu, które zaobserwowano w tym badaniu. BADANIE TOMHS W badaniu Treatment of Mild Hypertension Study (TOMHS) oceniano farmakologiczne i niefarmakologiczne metody leczenia nadciśnienia tętniczego i ich wpływ na przerost mięśnia lewej komory [17]. Drugorzędowym celem badania było porównanie częstości występowania incydentów sercowo-naczyniowych w grupie farmakoterapii oraz w grupie interwencji niefarmakologicznej. Badanie było randomizowane, podwójnie zaślepione i kontrolowane placebo. Randomizacją objęto 844 pacjentów z łagodnym nadciśnieniem tętniczym. Pacjenci byli przypisywani losowo do grupy, w której stosowano modyfikacje żywieniowe i placebo, lub grupy, w której stosowano modyfikacje żywieniowe oraz lek z jednej z pięciu klas: diuretyk (chlortalidon, w dawce 15 mg/d), β-adrenolityk (acebutolol, w dawce 400 mg/d), α-adrenolityk (doksazosyna, w dawce 1 mg/d w pierwszym miesiącu, a potem 2 mg/d), antagonistę wapnia (amlodipina, w dawce 5 mg/d) lub inhibitor enzymu konwertującego angiotensynę (ACE) (enalapril, w dawce 5 mg/ d). Przerost lewej komory oceniano za pomocą echokardiografii na początku badania oraz co rok przez kolejne cztery lata. W grupie otrzymującej jeden z pięciu leków hipotensyjnych średni spadek ciśnienia tętniczego wyniósł 16/12 mmhg w porównaniu z 9/9 mmhg w grupie, w której dokonano jedynie modyfikacji żywieniowych. We wszystkich grupach uzyskano istotne zmniejszenie masy mięśnia lewej komory, największe w grupie leczonej chlortalidonem (średnio o 34 g). Zgony i poważne incydenty sercowo-naczyniowe niezakończone zgonem były nieco częstsze w grupie postępowania niefarmakologicznego niż w grupie farmakoterapii (7,3% w porównaniu z 5,1%; p = 0,21). BADANIE SHEP SHEP było trwającym 4,5 roku randomizowanym, podwójnie ślepym, kontrolowanym placebo badaniem klinicznym, którego celem było zbadanie hipotezy, czy stosowanie leków hipotensyjnych zmniejsza ryzyko udaru mózgu u starszych pacjentów z izolowanym skurczowym nadciśnieniem tętniczym (ciśnienie skurczowe 160 mmhg, ciśnienie rozkurczowe < 90 mmhg) [12, 18]. Randomizacją objęto 4736 pacjentów w wieku 60 lat. Pacjentów leczono początkowo chlortalidonem w dawce 12,5 mg dziennie, która mogła zostać podwojona w celu osiągnięcia docelowych wartości ciśnienia skurczowego (< 160 mmhg). W przypadku nieosiągnięcia docelowych wartości ciśnienia w następnej kolejności dołączano atenolol w dawce 25 mg dziennie lub rezerpinę w dawce 0,05 mg dziennie (u pacjentów z przeciwwskazaniami do podawania β-adrenolityków). Dawki atenololu lub rezerpiny również mogły zostać podwojone w celu uzyskania ciśnienia skurczowego < 160 mmhg. W trakcie badania uzyskano obniżenie ciśnienia tętniczego średnio o 26/9 mmhg w grupie aktywnego leczenia (średnie ciśnienie po pięciu latach 143/68 mmhg) i o 15/4 mmhg w grupie placebo (średnie ciśnienie po pięciu latach 155/72 mmhg). Wykazano, że leczenie chlortalidonem (w razie potrzeby w połączeniu z atenololem lub rezerpiną) spowodowało istotne statystycznie zmniejszenie ryzyka wszystkich typów udarów o 37% (ryzyko względne 0,63; 95% przedział ufności [CI]: 0,49 0,81). BADANIE ALLHAT Jednym z najważniejszych badań klinicznych z użyciem chlortalidonu, które wywarło duży wpływ na wytyczne oraz praktykę leczenia nadciśnienia tętniczego, było badanie Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial (ALLHAT) [19, 20]. Była to randomizowana, podwójnie zaślepiona próba kliniczna, w której porównano stosowanie chlortalidonu, amlodipiny, lisinoprilu i doksazosyny u 42 418 pacjentów w wieku powyżej 55 lat z co najmniej jednym czynnikiem ryzyka sercowo-naczyniowego. Wśród kryteriów włączenia uwzględnione zostały następujące czynniki ryzyka: zawał mięśnia sercowego lub udar mózgu > 6 miesięcy przed włączeniem do badania, przerost mięśnia lewej komory potwierdzony echokardiograficznie lub elektrokardiograficznie, cukrzyca typu 2, aktywny nikotynizm oraz stężenie cholesterolu we frakcji HDL < 35 mg/dl lub miażdżyca naczyń obwodowych potwierdzona za pomocą innych badań. Z udziału w badaniu wykluczano pacjentów z hospitalizacją z powodu niewydolności serca w wywiadach i/lub frakcją wyrzutową lewej komory < 35%. Badane leki stosowano w następujących dawkach dobowych: chlortalidon 12,5 25 mg, amlodipina 2,5 10 mg, lisinopril 10 40 mg, doksazosyna 2 8 mg. W grupie doksazosyny badanie przerwano przedwcześnie z powodu częstszego występowania u tych chorych niewydolności serca w porównaniu z pacjentami leczonymi diuretykiem. Po przerwaniu tego ramienia badania w obserwacji pozostało 33 357 pacjentów. Chorych obserwowano średnio przez 4,9 roku. Jeżeli po zastosowaniu losowo przypisanego leku nie

Chlortalidon niedoceniany lek, który może być jednym z najlepszych diuretyków w leczeniu nadciśnienia tętniczego 49 osiągnięto ciśnienia tętniczego < 140/90 mmhg, dodawano atenolol, a w następnej kolejności klonidynę lub rezerpinę. Głównym punktem końcowym w badaniu były zgony z przyczyn sercowo-naczyniowych oraz zawały mięśnia sercowego niezakończone zgonem. Drugorzędowymi punktami końcowymi były: zgon z dowolnej przyczyny; śmiertelny lub niezakończony zgonem udar mózgu; złożony wieńcowy punkt końcowy, obejmujący główny punkt końcowy oraz rewaskularyzacje i incydenty zaostrzenia choroby wieńcowej wymagające hospitalizacji; a także złożony sercowo-naczyniowy punkt końcowy, obejmujący złożony wieńcowy punkt końcowy oraz udary mózgu, incydenty zaostrzenia choroby wieńcowej niewymagające hospitalizacji, niewydolność serca (zakończoną zgonem, epizody zaostrzenia wymagające hospitalizacji oraz epizody zaostrzenia niewymagające hospitalizacji) i miażdżycę naczyń obwodowych. Główny punkt końcowy wystąpił u 2956 chorych, bez statystycznie istotnej różnicy częstości między poszczególnymi grupami. W porównaniu z chlortalidonem (częstość występowania głównego punktu końcowego 11,5% w ciągu 6 lat) w grupie amlodipiny ryzyko względne wyniosło 0,98 (95% CI: 0,90 1,07; częstość występowania 11,3% w ciągu 6 lat), a w grupie lisinoprilu 0,99 (95% CI: 0,91 1,08; częstość występowania 11,4% w ciągu 6 lat). Również częstość zgonów z dowolnej przyczyny nie różniła się w sposób istotny statystycznie między poszczególnymi grupami. W ocenie głównego punktu końcowego stwierdzono zatem, że wszystkie trzy ostatecznie oceniane leki, tj. chlortalidon, amlodipina i lisinopril, w podobnym stopniu chroniły przed incydentami wieńcowymi i zgonami. Istotne różnice między trzema grupami stwierdzono pod względem niektórych drugorzędowych punktów końcowych lub ich elementów składowych (niewydolność serca). Chlortalidon okazał się lepszy od amlodipiny pod względem zapobiegania niewydolności serca (10,2% w porównaniu z 7,7%; ryzyko względne w grupie amlodipiny 1,38; 95% CI: 1,07 1,52). W porównaniu z lisinoprilem chlortalidon lepiej chronił przed udarem mózgu (6,3% w porównaniu z 5,6%; ryzyko względne w grupie lisinoprilu 1,15; 95% CI: 1,02 1,30) i niewydolnością serca (8,7% w porównaniu z 7,7 %; ryzyko względne w grupie lisinoprilu 1,15; 95% CI: 1,07 1,31). Stwierdzono również, że chlortalidon nieco skuteczniej obniżał ciśnienie tętnicze. Ciśnienie skurczowe podczas leczenia amlodipiną było o 0,8 mmhg wyższe, a podczas leczenia lisinoprilem o 2 mmhg wyższe niż w grupie chlortalidonu. Po badaniu ALLHAT uznano, że chlortalidon lepiej niż inne badane leki zapobiega powikłaniom sercowo-naczyniowym i jest od nich tańszy, a więc powinien być preferowany jako lek pierwszego rzutu w terapii nadciśnienia tętniczego. Wyniki badania ALLHAT wywarły duży wpływ na opublikowane wkrótce potem amerykańskie zalecenia JNC 7 i przyczyniły się do licznych późniejszych dyskusji dotyczących tego, czy diuretyki tiazydowe i tiazydopodobne powinny być preferowanymi lekami hipotensyjnymi pierwszego rzutu, czy też wyboru należy dokonywać spośród większej liczby równorzędnie traktowanych klas leków. Chlortalidon porównywano też z innymi lekami hipotensyjnymi i te badania również wykazały zasadniczo podobną skuteczność tego leku w porównaniu z przedstawicielami nowszych klas leków. W badaniu Verapamil in Hypertension and Atherosclerosis Study (VHAS) porównano skuteczność hipotensyjną werapamilu o przedłużonym działaniu (240 mg/d) i chlortalidonu (25 mg/d) u 1414 pacjentów z nadciśnieniem tętniczym. Skuteczność hipotensyjna oraz wpływ obu leków na ryzyko incydentów sercowo-naczyniowych zakończonych lub niezakończonych zgonem były podobne [21]. W badaniu Systolic Hypertension in the Elderly: Long-term Lacidipine Treatment (SHELL) porównano chlortalidon (12,5 mg/d) i lacidipinę (4 mg/d) u 1882 pacjentów w wieku 60 lub więcej lat z izolowanym nadciśnieniem skurczowym. Oba leki spowodowały podobne obniżenie ciśnienia tętniczego, a częstość występowania incydentów sercowo- -naczyniowych nie różniła się między grupami [22]. CHLORTALIDON MOŻE BYĆ LEPSZY NIŻ HYDROCHLOROTIAZYD Chlortalidon jest często porównywany z innym, popularniejszym diuretykiem tiazydowym, hydrochlorotiazydem, który jest stosowany znacznie częściej [8], a także dostępny w o wiele większej liczbie preparatów złożonych. W najnowszych analizach często wyrażany jest jednak pogląd, że chlortalidon może być lepszym diuretykiem niż hydrochlorotiazyd, ponieważ jego stosowanie może przynosić większe korzyści niż stosowanie tego drugiego leku [6, 23]. Przemawiają za tym m.in. omówione wyżej różnice farmakokinetyczne i farmakodynamiczne: chlortalidon charakteryzuje się dłuższym czasem działania niż hydrochlorotiazyd, jest od niego w przybliżeniu dwukrotnie silniejszy [13, 14] i w większym stopniu wiąże się z białkami [23]. Przeprowadzono jednak niewiele bezpośrednich porównań skuteczności hipotensyjnej chlortalidonu i hydrochlorotiazydu. W omówionym uprzednio małym randomizowanym, ośmiotygodniowym, krzyżowym badaniu porównującym małe dawki chlortalidonu i hydrochlorotiazydu [13] stwierdzono większy spadek ciśnienia w nocy pod wpływem chlortalidonu, co interpretowano jako dane wskazujące na to, że chlortalidon może zapewniać lepszą kontrolę ciśnienia tętniczego w ciągu całej doby [23]. Efekt hipotensyjny chlortalidonu może również rozwijać się szybciej: w tym badaniu po dwóch tygodniach ciśnienie skurczowe w pomiarach gabinetowych obniżyło się bardziej po zastosowaniu chlortalidonu niż hydrochlorotiazydu, nato-

50 Chlortalidon niedoceniany lek, który może być jednym z najlepszych diuretyków w leczeniu nadciśnienia tętniczego miast w trakcie dalszego leczenia nie obserwowano już istotnej różnicy ciśnienia w pomiarach gabinetowych. Jeżeli chodzi o wpływ chlortalidonu i hydrochlorotiazydu na występowanie incydentów sercowo-naczyniowych, to pośredniego porównania tego rodzaju dokonano w badaniu MRFIT, w którym 12 866 mężczyzn w wieku 35 57 lat z nadciśnieniem tętniczym przypisywano losowo do aktywnej interwencji zmniejszającej ryzyko sercowo-naczyniowe w prewencji pierwotnej (leczenie hipotensyjne chlortalidonem lub hydrochlorotiazydem, poradnictwo dotyczące zaprzestania palenia tytoniu oraz poradnictwo żywieniowe) lub do grupy kontrolnej [24]. Pierwotna długość okresu obserwacji wynosiła siedem lat. Pacjenci nie byli losowo przypisywani do leczenia chlortalidonem lub hydrochlorotiazydem w niektórych ośrodkach w badaniu stosowano jeden z tych leków, a w innych drugi. Ze względu na zaobserwowaną w trakcie badania różnicę umieralności na niekorzyść hydrochlorotiazydu (umieralność z przyczyn sercowo-naczyniowych w ośrodkach stosujących leczenie hydrochlorotiazydem większa o 44%; p = 0,23) dokonano później modyfikacji protokołu badania, zalecając zamianę u tych pacjentów hydrochlorotiazydu na chlortalidon. W retrospektywnych analizach danych z badania MRFIT potwierdzono, że chlortalidon miał przewagę nad hydrochlorotiazydem pod względem zmniejszania przerostu lewej komory [16], a ponadto w porównaniu z hydrochlorotiazydem stosowanie chlortalidonu wiązało się z istotnie niższym ciśnieniem skurczowym (p < 0,0001), mniejszym stężeniem cholesterolu całkowitego (p < 0,0001), cholesterolu we frakcji LDL (p = 0,0009) i potasu (p = 0,0003) oraz większym stężeniem kwasu moczowego we krwi (p < 0,0001). Co szczególnie istotne, stwierdzono, że incydenty sercowo-naczyniowe również występowały istotnie rzadziej w grupie chlortalidonu niż w grupie hydrochlorotiazydu (skorygowany hazard względny 0,79, 95% CI: 0,68 0,92; p < 0,0016) [25]. Niestety, nie przeprowadzono (i najprawdopodobniej takie badanie nie zostanie nigdy przeprowadzone) żadnej randomizowanej próby klinicznej, w której bezpośrednio porównano by wpływ chlortalidonu i hydrochlorotiazydu na chorobowość i umieralność z przyczyn sercowo-naczyniowych u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym. Podnosi się też fakt, iż zmniejszenie ryzyka sercowo-naczyniowego wykazano w próbach klinicznych zarówno dla chlortalidonu, jak i dla hydrochlorotiazydu, ale w największych próbach klinicznych z użyciem chlortalidonu, takich jak badania Hypertension Detection and Follow-up Program (HDFP), MRFIT, SHEP i ALLHAT, uzyskano bardziej zgodne dowody zarówno zmniejszania ryzyka sercowo-naczyniowego w porównaniu z placebo, jak i równoważnego wpływu na ryzyko sercowo-naczyniowe w porównaniu z innymi głównymi klasami leków hipotensyjnych. Natomiast w próbach klinicznych, w których stosowano hydrochlorotiazyd, te wyniki nie zawsze były tak korzystne: np. w badaniu Second Australian National Blood Pressure Study (ANBP2), w którym stosowano hydrochlorotiazyd i stwierdzono mniejszą redukcję chorobowości i umieralności w porównaniu z inhibitorem ACE u mężczyzn, a także w badaniu Avoiding Cardiovascular Events through Combination Therapy in Patients Living with Systolic Hypertension (ACCOMPLISH), w którym wyniki stosowania kombinacji inhibitora ACE i hydrochlorotiazydu były gorsze niż wyniki stosowania kombinacji inhibitora ACE i antagonisty wapnia. W przeglądzie systematycznym i metaanalizie, w których dokonano pośredniego porównania badań z użyciem chlortalidonu i hydrochlorotiazydu (każdy z tych leków w porównaniu z innymi lekami hipotensyjnymi), stwierdzono, że w porównaniu z hydrochlorotiazydem chlortalidon zmniejsza częstość występowania incydentów sercowo-naczyniowych o 21% (95% CI: 12 28; p < 0,0001; NNT 27 w ciągu 5 lat) [8], a więc uzyskano wynik identyczny jak w retrospektywnej analizie danych z badania MRFIT. Jako możliwą przyczynę tych różnic klinicznych wyników leczenia wskazano różnicę długości czasu działania obu leków (krótszy czas działania hydrochlorotiazydu, dłuższy czas działania chlortalidonu), chociaż w uwzględnionym w tej analizie badaniu ACCOMPLISH wykazano na podstawie pomiarów ambulatoryjnych, że stosowanie hydrochlorotiazydu nie wiązało się z gorszą kontrolą ciśnienia tętniczego w nocy. Alternatywnym wytłumaczeniem są też korzystne niehemodynamiczne działania plejotropowe chlortalidonu (lub analogiczne niekorzystne działania hydrochlorotiazydu). Być może pewne znaczenie dla mniejszej redukcji ryzyka sercowo- -naczyniowego pod wpływem hydrochlorotiazydu może mieć występowanie hipokaliemii, której nasilenie zwiększa się wraz ze wzrostem dawki diuretyku, co może być istotne, skoro równoważna dawka hipotensyjna hydrochlorotiazydu jest dwa razy większa od dawki chlortalidonu. Z drugiej strony, w ostatnio opublikowanym badaniu kohortowym, w którym oceniano stosowanie tych dwóch diuretyków u osób starszych, nie stwierdzono różnic ryzyka zgonu lub hospitalizacji z powodu zawału mięśnia sercowego, niewydolności serca, lub udaru mózgu między chlortalidonem a hydrochlorotiazydem, kiedy wyniki skorygowano z uwzględnieniem początkowej charakterystyki badanych pacjentów [26]. CHLORTALIDON JEST ZALECANY W WYTYCZNYCH DO STOSOWANIA W LECZENIU NADCIŚNIENIA TĘTNICZEGO JAKO LEK PIERWSZEGO RZUTU LUB W RAMACH LECZENIA SKOJARZONEGO Diuretyki tiazydowe i tiazydopodobne są jedną z głównych klas leków hipotensyjnych, wykorzystywanych do rozpoczynania i kontynuacji leczenia hipotensyjnego zarówno w monoterapii,

Chlortalidon niedoceniany lek, który może być jednym z najlepszych diuretyków w leczeniu nadciśnienia tętniczego 51 jak i w ramach leczenia skojarzonego. Zalicza się je do leków pierwszego rzutu ze względu na udokumentowane w próbach klinicznych zmniejszanie chorobowości i umieralności z przyczyn sercowo-naczyniowych u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym. W wytycznych Europejskiego Towarzystwa Nadciśnienia Tętniczego (ESH, European Society of Hypertension) i Europejskiego Towarzystwa Kardiologicznego (ESC, European Society of Cardiology) [27], a także w wytycznych Polskiego Towarzystwa Nadciśnienia Tętniczego (PTNT) [28] diuretyki tiazydowe i tiazydopodobne są jedną z pięciu klas leków pierwszego rzutu, natomiast w najnowszych wytycznych amerykańskich opublikowanych w 2013 r. (wytyczne JNC 8 oraz wytyczne American Society of Hypertension i International Society of Hypertension) [29, 30] jedną z czterech klas leków pierwszego rzutu (w tych wytycznych status leków pierwszego rzutu, podobnie jak we wcześniejszych wytycznych brytyjskich opublikowanych przez National Institute of Clinical Excellence (NICE) [31], utraciły β-adrenolityki). Warto podkreślić, że w wytycznych JNC 8 diuretyki tiazydowe i tiazydopodobne są jednymi z leków pierwszego rzutu również u pacjentów z cukrzycą [29]. W innym stanowisku amerykańskim ostatnio opublikowanym przez American Heart Association, American College of Cardiology i Centers for Disease Control [32] diuretyk tiazydowy lub tiazydopodobny zalecono jako lek pierwszego rzutu u pacjentów z nadciśnieniem stopnia 1 (RR 140 159/90 99 mmhg), natomiast u pozostałych pacjentów (RR 160/100 mmhg) diuretyki tiazydowe i tiazydopodobne uznano za jedną z czterech klas leków pierwszego rzutu. Chlortalidon, podobnie jak inne diuretyki tiazydowe i tiazydopodobne, zaleca się w wytycznych zwłaszcza u pacjentów ze współistniejącą niewydolnością serca, u pacjentów w podeszłym wieku z izolowanym nadciśnieniem skurczowym, a także u osób rasy czarnej. Wskazywano również na szczególną przydatność diuretyków tiazydowych i tiazydopodobnych u osób otyłych, po udarze mózgu lub z osteoporozą. W wytycznych PTNT stwierdzono, że preferowanymi diuretykami powinny być leki tiazydopodobne (chlortalidon, indapamid). Jako argumenty przemawiające za tym wyborem wskazano ich korzystniejszy profil metaboliczny, dowody zmniejszania ryzyka sercowo-naczyniowego uzyskane w dużych próbach klinicznych, a także słabszy efekt hipotensyjny hydrochlorotiazydu w dawkach, które są stosowane obecnie [28]. W zaleceniach JNC 8 zalecana dawka początkowa chlortalidonu wynosi 12,5 mg, a dawka docelowa 12,5 25 mg raz na dobę [29]. CHLORTALIDON JEST DOBRZE TOLEROWANYM LEKIEM HIPOTENSYJNYM W obecnie stosowanych, małych dawkach diuretyki tiazydowe i tiazydopodobne są dość dobrze tolerowanymi lekami hipotensyjnymi i to samo dotyczy też chlortalidonu. Do ważnych działań niepożądanych tej klasy leków należą zaburzenia elektrolitowe (hipokaliemia, hipomagnezemia, hiponatremia, hiperkalcemia), hiperurykemia, hiperglikemia, zaburzenia lipidowe (niewielki wzrost stężenia cholesterolu całkowitego, triglicerydów i cholesterolu we frakcji LDL), a także zaburzenia potencji. Z praktycznego punktu widzenia najistotniejsza jest hipokaliemia, która często wymaga suplementacji potasem lub łączenia diuretyku z innymi lekami hipotensyjnymi, które wywierają przeciwstawny wpływ na stężenie potasu we krwi, takimi jak inhibitory układu renina angiotensyna. Jak omówiono wyżej, nasilenie hipokaliemii wywoływanej przez chlortalidon jest zależne od dawki leku, a ponadto wydaje się, że jeżeli porównuje się chlortalidon i hydrochlorotiazyd, spadek stężenia potasu we krwi podczas stosowania tych leków jest zasadniczo podobny. Uzyskano również dane wskazujące na to, że hipokaliemia może być powiązana z innym ważnym działaniem niepożądanym diuretyków tiazydowych, tj. wzrostem stężenia glukozy we krwi. W ilościowym przeglądzie 59 prób klinicznych z użyciem diuretyków tiazydowych, w których przedstawiono dane na temat wpływu tych leków na stężenie glukozy i potasu we krwi, stwierdzono, że wzrost stężenia glukozy pod wpływem tiazydów był tym większy, im większy następował spadek stężenia potasu we krwi [33]. Autorzy tej pracy doszli do wniosku, że korygowanie hipokaliemii wywoływanej przez tiazydy może odwracać wywoływaną również przez te leki nietolerancję glukozy i być może zapobiega występowaniu cukrzycy. Można więc sądzić, że możliwe jest ograniczenie zaburzeń metabolicznych występujących podczas leczenia diuretykami tiazydowymi, jeżeli odpowiednio monitoruje się stężenie potasu we krwi i zapobiega występowaniu hipokaliemii. Wśród ważniejszych interakcji lekowych chlortalidonu należy wymienić interakcje z litem (konsekwencją jest zwiększone stężenie litu we krwi), innymi lekami sprzyjającymi hipokaliemii (np. glikokortykosteroidami), a także indometacyną i innymi niesteroidowymi lekami przeciwzapalnymi, które osłabiają działanie diuretyczne i hipotensyjne chlortalidonu. PODSUMOWANIE Diuretyki są jedną z podstawowych klas leków stosowanych w leczeniu różnych chorób, w tym zwłaszcza nadciśnienia tętniczego, niewydolności serca i chorób nerek. W leczeniu nadciśnienia status leków pierwszego rzutu, wynikający z udowodnionej redukcji chorobowości i umieralności z przyczyn sercowo-naczyniowych, mają diuretyki tiazydowe i tiazydopodobne, które wciąż charakteryzują się mocną pozycją w krajowych i międzynarodowych wytycznych dotyczących leczenia nadciśnienia. Chlortalidon, należący do grupy diuretyków tiazydopodobnych, jest od dawna stosowanym lekiem o dobrze

52 Chlortalidon niedoceniany lek, który może być jednym z najlepszych diuretyków w leczeniu nadciśnienia tętniczego wykazanej skuteczności hipotensyjnej i udowodnionym korzystnym wpływie na zarówno powikłania narządowe nadciśnienia, jak i występowanie incydentów sercowo-naczyniowych u pacjentów z nadciśnieniem. Jest on jednak o wiele mniej popularny niż inne diuretyki z tej grupy, zwłaszcza hydrochlorotiazyd i indapamid. W niniejszym artykule przedstawiono dane przemawiające za tym, że w porównaniu z hydrochlorotiazydem chlortalidon jest dłużej działającym, silniejszym i skuteczniejszym lekiem hipotensyjnym, w obecnie stosowanych małych dawkach jest bezpieczny i dobrze tolerowany, a ponadto może wywierać korzystniejszy wpływ na powikłania sercowo-naczyniowe niż hydrochlorotiazyd. Wydaje się zatem, że chlortalidon może wciąż być jednym z najlepszych diuretyków w leczeniu nadciśnienia tętniczego, a ponieważ obecnie rzadko stosuje się go w praktyce klinicznej, należy przypominać lekarzom o zaletach tego niedocenianego leku. Adres do korespondencji dr n. med. Piotr Jędrusik Katedra i Klinika Chorób Wewnętrznych, Nadciśnienia Tętniczego i Angiologii, Warszawski Uniwersytet Medyczny 02-097 Warszawa, ul. Banacha 1a tel.: (22) 599-28-28 e-mail: jedrusik@amwaw.edu.pl Piśmiennictwo 1. Diuretyki w leczeniu nadciśnienia tętniczego i chorób nerek. Tykarski A., Manitius J. (red.). Via Medica, Gdańsk 2006. 2. Charakterystyka produktu leczniczego Hygroton. 3. Carter B.L., Ernst M.E., Cohen J.D.: Hydrochlorothazide versus chlorthalidone: evidence supporting their interchangeability. Hypertension 2004; 43: 4-9. 4. Cybulski J.: Chlortalidon. W: Główne leki kardiologiczne. Tom IV. Warszawa 1999. 5. Bengtsson C., Johnsson G., Sannerstedt R., Werko L.: Effect of different doses of chlorthalidone on blood pressure, serum potassium, and serum urate. BMJ 1975; 1: 197-199. 6. Kurtz T.W.: Chlorthalidone: don t call it thiazide-like anymore. Hypertension 2010; 56: 335-337. 7. Wood R., Brown C., Lockette W.: Chlorthalidone decreases platelet aggregation and vascular permeability and promotes angiogenesis. Hypertension 2010; 56: 463-470. 8. Roush G.C., Holford T.R., Guddati A.K.: Chlorthalidone compared with hydrochlorothiazide in reducing cardiovascular events: systematic review and network meta-analyses. Hypertension 2012; 59: 1110-1117. 9. Mach R.S., Veyrat R.: Clinical experiences with some of the newer diuretics, especially chlorthalidone. Ann. N.Y. Acad. Sci. 1960; 88: 841-863. 10. Kakaviotos N., Finnerty F.A. Jr.: Comparison of chlorthalidone, a long acting antihypertensive and diuretic agent, with chlorothiazide. Am. J. Cardiol. 1962; 10: 570-574. 11. Materson B.J., Oster J.R., Michael U.F. et al.: Dose response to chlorthalidone in patients with mild hypertension: efficacy of a lower dose. Clin. Pharmacol. Ther. 1978; 24: 192-198. 12. SHEP Cooperative Research Group: Prevention of stroke by antihypertensive drug treatment in older persons with isolated systolic hypertension: final results of the Systolic Hypertension in the Elderly Program (SHEP). JAMA 1991; 265: 3255-3264. 13. Ernst M.E., Carter B.L., Goerdt C.J. et al.: Comparative antihypertensive effects of hydrochlorothiazide and chlorthalidone on ambulatory and office blood pressure. Hypertension 2006; 47: 352-358. 14. Ernst M.E., Moser M.: Use of diuretics in patients with hypertension. N. Engl. J. Med. 2009; 361; 2153-2164. 15. Ernst M.E., Carter B.L., Zheng S., Grimm R.H.: Meta-analysis of dose-response characteristics of hydrochlorothiazide and chlorthalidone: effects on systolic blood pressure and potassium. Am. J. Hypertens. 2010; 23: 440-446. 16. Ernst M.E., Neaton J.D., Grimm R.H. et al.; Multiple Risk Factor Intervention Trial Research Group: Long-term effects of chlorthalidone versus hydrochlorothiazide on electrocardiographic left ventricular hypertrophy in the Multiple Risk Factor Intervention Trial. Hypertension 2011; 58: 1001-1007. 17. Liebson P.R., Grandits G.A., Dianzumba S. et al.; Treatment of Hypertension Study Research Group: Comparison of five antihypertensive monotherapies and placebo for change in left ventricular mass in patients receiving nutritional-hygienic therapy in the Treatment of Mild Hypertension Study (TOMHS). Circulation 1995; 91: 698-706.

Chlortalidon niedoceniany lek, który może być jednym z najlepszych diuretyków w leczeniu nadciśnienia tętniczego 53 18. Perry H.M. Jr, Davis B.R., Price T.R. et al.: Effect of treating isolated systolic hypertension on the risk of developing various types and subtypes of stroke: the Systolic Hypertension in the Elderly Program (SHEP). JAMA 2000; 284: 465-471. 19. The ALLHAT Officers and Coordinators for the ALLHAT Collaborative Research Group: Major outcomes in high-risk hypertensive patients randomized to angiotensin-converting enzyme inhibitor or calcium channel blocker vs diuretic. JAMA 2002; 288: 2981-2997. 20. The ALLHAT officers and Coordinators for the ALLHAT Collaborative Research Group: Major cardiovascular events in hypertensive patients randomized to doxazosin vs. chlorthalidone: the Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial (ALLHAT). JAMA 2000; 283: 1967-1975. 21. Rosei E.A., Dal Palu C., Leonetti G. et al.: Clinical results of the Verapamil in Hypertension and Atherosclerosis Study. J. Hypertens. 1997; 15: 1337-1344. 22. Malacco E., Mancia G., Rappelli A. et al.: Treatment of isolated systolic hypertension: the SHELL study results. Blood Press 2003; 12: 160-167. 23. Neff K.M., Nawarskas J.J.: Hydrochlorothiazide versus chlorthalidone in the management of hypertension. Cardiology in Review 2010; 18: 51- -56. 24. Multiple Risk Factor Intervention Trial Research Group: Coronary heart disease death, nonfatal acute myocardial infarction and other clinical outcomes in the multiple risk factor intervention trial. Am. J. Cardiol. 1986; 58: 1-13. 25. Dorsch M.P., Gillespie B.W., Erickson SR et al.: Chlorthalidone reduces cardiovascular events compared with hydrochlorothiazide: a retrospective cohort analysis. Hypertension 2011; 57: 689-694. 26. Dhalla I.A., Gomes T., Yao Z. et al.: Chlorthalidone versus hydrochlorothazide for the treatment of hypertension in older adults. Ann. Intern. Med. 2013; 158: 447-455. 27. Mancia G., Fagard R., Narkiewicz K. et al.: 2013 ESH/ESC Guidelines for the management of arterial hypertension. Eur. Heart J. 2013; 34: 2159- -2219. 28. Widecka K., Grodzicki T., Narkiewicz K. et al.: Zasady postępowania w nadciśnieniu tętniczym 2011 rok: wytyczne Polskiego Towarzystwa Nadciśnienia Tętniczego. Nadc. Tętn. 2011; 15: 211-235. 29. James P.A., Oparil S., Carter B.L. et al.: 2014 Evidence-based guideline for the management of high blood pressure in adults: Report from the panel members appointed to the Eighth Joint National Committee (JNC 8). JAMA 2014; 311: 507-520. 30. Weber M.A., Schiffrin E.L., White W.B. et al.: Clinical practice guidelines for the management of hypertension in the community: A statement by the American Society of Hypertension and the International Society of Hypertension. J. Clin. Hypertens. (Greenwich) 2014; 16: 14-26. 31. National Institute for Health and Clinical Excellence. Hypertension: clinical management of primary hypertension in adults (update). (Clinical guideline 127.) 2011 [online: http://guidance.nice.org.uk/cg127]. 32. Go A.S., Bauman M.A., Coleman King S.M. et al.: An effective approach to high blood pressure control: A science advisory from the American Heart Association, the American College of Cardiology, and the Centers for Disease Control and Prevention. J. Am. Coll. Cardiol. 2014; 63: 1230- -1238. 33. Zillich A.J., Garg J., Basu S. et al.: Thiazide diuretics, potassium, and the development of diabetes: A quantitative review. Hypertension 2006; 48: 219-224.