Wpływ mikrobioty jelitowej na stan zdrowia dzieci

Wpływ mikrobioty jelitowej na stan zdrowia dzieci The role of gut microbiota in children s health condition Elżbieta Pac-Kożuchowska, Paulina Krawiec Klinika Pediatrii, Uniwersytet Medyczny w Lublinie STRESZCZENIE Kolonizacja przewodu pokarmowego niemowląt przez mikroorganizmy jelitowe wpływa na rozwój i funkcjonowanie wielu narządów i układów, w tym układu nerwowego i immunologicznego. Inaczej niż w przypadku osób dorosłych zespół mikroorganizmów przewodu pokarmowego dzieci wykazuje tendencję do zmiennego składu i zależy od wielu czynników, takich jak: przebieg ciąży, rodzaj porodu, sposób żywienia czy antybiotykoterapia. Zaburzenie stanu równowagi mikrobioty jelitowej dziecka we wczesnych okresach życia może przyczyniać się do rozwoju martwiczego zapalenia jelit, nieswoistych zapaleń jelit, celiakii czy otyłości. Zastosowanie probiotyków i optymalizacja składu mikrobioty jelitowej odgrywa rolę w prewencji tych chorób i prawdopodobnie ma korzystny wpływ na rozwój dziecka. W prezentowanej pracy przedstawiono wybrane aspekty rozwoju mikrobioty jelitowej u noworodków i niemowląt, udziału zespołu mikroorganizmów przewodu pokarmowego w rozwoju układu immunologicznego i nerwowego oraz wpływu zastosowania probiotyków na mikrobiotę jelitową. Standardy Medyczne/Pediatria 2014 T. 11 89-95 SŁOWA KLUCZOWE: MIKROBIOTA PROBIOTYKI ROZWÓJ UKŁADU NERWOWEGO ODPORNOŚĆ DZIECI ABSTRACT The colonization of the infant gastrointestinal tract influences the development and function of multiple organs and systems, including immunity and nervous system. Child s intestinal microbiota is not as stable as in adults and depends on several environmental factors, like pregnancy, delivery, nutrition or antimicrobial therapy. Specific aberrations in intestinal microbiota composition in early life may contribute to necrotizing colitis, inflammatory bowel disease, celiac disease or obesity. The use of probiotics plays a role in prevention of these diseases and may have beneficial impact for the development and overall health of the child. This article presents selected aspects of development of gut microbiota, its impact on immunity and neurodevelopment, and use of probiotics. Standardy Medyczne/Pediatria 2014 T. 11 89-95 KEY WORDS: MICROBIOTA PROBIOTICS NEURODEVELOPMENT IMMUNITY CHILDREN Wprowadzenie Drobnoustroje bytujące w ludzkim ciele liczą około 10 14 komórek, a ich genom zawiera ponad stukrotnie więcej genów niż genom ludzki. Większość tych mikroorganizmów to bakterie kolonizujące przewód pokarmowy 1. Mikrobiota jelitowa odgrywa istotną rolę w rozwoju i sprawnym funkcjonowaniu odpowiedzi immunologicznej organizmu i układu nerwowego oraz reguluje funkcje metaboliczne i trawienne ustroju 2. Coraz więcej uwagi poświęca się badaniu udziału zaburzeń i zmian składu jakościowego oraz ilościowego mikrobioty jelitowej w patofizjologii chorób i stanów patologicznych, jak nieswoiste zapalenia jelit, otyłość, celiakia, alergia i atopia czy mukowiscydoza. Poznanie roli mikroorganizmów jelitowych w patogenezie tych stanów chorobowych, niesie ze sobą duży potencjał działań terapeutycznych, jak i profilaktycznych 2. W celu gruntownej analizy mikroflory człowieka GŁÓWNE TEZY 1. Skład jakościowy i ilościowy zespołu mikroorganizmów przewodu pokarmowego dzieci jest plastyczny i podlega wpływom czynników zewnętrznych. 2. Zaburzenia mikrobioty jelitowej biorą udział w patogenezie wielu chorób (nieswoiste zapalenia jelit, otyłość, celiakia, alergia, mukowiscydoza). 3. Przywrócenie stanu równowagi flory jelitowej, na przykład przez przyjmowanie probiotyków, może mieć zastosowanie w prewencji wybranych stanów patologicznych. w 2007 roku zainicjowano ogólnoświatowe przedsięwzięcie Human Microbiome Project, którego głównym zadaniem jest poznanie genomu drobnoustrojów, ich wpływu na prawidłowe funkcjonowanie ludzkiego organizmu oraz ocena zmienności mikrobioty w stanach patologii. Duże nadzieje wiąże się z wykorzystaniem wyników badania w codziennej praktyce klinicznej 3. Pojęcie mikrobiota obejmu- STANDARDY MEDYCZNE/PEDIATRIA 2014 T. 11 89-95 39

je drobnoustroje zamieszkujące określony organ lub część ciała, na przykład skórę lub jelita, a mikrobiomem określa się wszystkie genomy drobnoustrojów kolonizujących ustrój ludzki 4. Rozwój mikrobioty jelitowej Przewód pokarmowy zdrowego płodu jest jałowy, a kolonizacja bakteryjna rozpoczyna się w ciągu pierwszych godzin po narodzinach noworodka. Mikrobiota w pierwszych tygodniach i miesiącach życia znacznie różni się od modelu typowego dla wieku dorosłego. W ciągu pierwszych lat życia zespół komensalicznych mikroorganizmów jelitowych dojrzewa, aż z reguły około trzeciego roku życia osiągnie poziom rozwoju odpowiadający osobom dorosłym 5. Na klasyczny model rozwoju mikrobioty jelitowej u niemowląt składają się dwa etapy. Początkowo jelita są kolonizowane przez bakterie względnie beztlenowe, takie jak Escherichia coli i inne Gram- -ujemne pałeczki z rodziny Enterobacteriacae oraz z rodzaju Enterococcus. W ciągu kilku dni bakterie te wykorzystują zapasy tlenu, a środowisko jelit staje się beztlenowym, promując rozwój bezwzględnych beztlenowców z rodzaju Bifidobacterium, Clostridium, Bacteroides i Ruminococcus 5. Istotny wpływ na stopień i wzorzec kolonizacji bakteryjnej przewodu pokarmowego mają czynniki medyczne i środowiskowe 4,5. Silnym czynnikiem warunkującym kolonizację jelit noworodka jest jego dojrzałość - wiek ciążowy w momencie porodu. U noworodków urodzonych o czasie dominują bakterie z rodzaju Bifidobacterium, Lactobacillus i Streptococcus. Z kolei wśród wcześniaków znajduje się więcej Enterobacteriacae i Clostridium, w porównaniu do noworodków urodzonych o czasie 6,7. Ponadto u noworodków urodzonych przedwcześnie obserwuje się mniejszą zmienność międzyosobniczą w składzie mikrobioty jelitowej niż pomiędzy noworodkami urodzonymi o czasie, co może przemawiać za kolonizowaniem przewodu pokarmowego wcześniaków drobnoustrojami flory szpitalnej 5. Kolejnym czynnikiem warunkującym proces kolonizacji jelitowej u noworodków i niemowląt jest rodzaj porodu. U dzieci urodzonych drogami natury dominują bakterie zasiedlające drogi rodne i przewód pokarmowy matki, a więc pałeczki Lactobacillus, Bifidobacterium, Prevotella i Sneathia. Z kolei mikrobiota jelitowa noworodków urodzonych drogą cięcia cesarskiego jest mniej zróżnicowana i odpowiada początkowo zespołowi mikroorganizmów skóry matki, obejmując przede wszystkim bakterie z rodzaju Staphylococcus, Corynebacterium i Propionibacterium 8. Należy także podkreślić, że u dzieci urodzonych przedwcześnie lub/i drogą cięcia cesarskiego kolonizacja komensalicznymi bakteriami jest opóźniona w stosunku do dzieci urodzonych o czasie drogami natury 4. Zasiedlenie przewodu pokarmowego pałeczkami z rodzaju Lactobacillus u dzieci urodzonych cięciem cesarskim ma miejsce od 10 dnia po porodzie, a z rodzaju Bifidobacterium - po ukończeniu pierwszego miesiąca życia i może być opóźniona nawet do szóstego miesiąca życia 9-11. Uwagę zwraca również fakt, że u niemowląt urodzonych cięciem cesarskim w porównaniu do niemowląt urodzonych drogami natury, częściej dochodzi do kolonizacji przewodu pokarmowego przez Clostridium difficile. Innymi czynnikami ryzyka kolonizacji Clostridium difficile jest poród przedwczesny oraz przedłużająca się hospitalizacja po porodzie 12. Również sposób karmienia niemowląt determinuje skład jakościowy i ilościowy mikrobioty jelitowej. W przewodzie pokarmowym niemowląt karmionych piersią dominują bakterie z rodzaju Bifidobacterium, a w mniejszej ilości występują też Lactobacillus i Streptococcus. Podczas gdy u niemowląt karmionych sztucznie, ilość Bifidobacterium i Bacteroides jest porównywalna. Ponadto w próbkach stolca dzieci karmionych sztucznie, częściej niż u karmionych piersią, obecne są Clostridium, E. coli i Staphylococcus 13. Stosowanie antybiotykoterapii w okresie okołoporodowym najsilniej wiąże się ze zmniejszeniem liczby Bifidobacterium i Bacteroides oraz zwiększeniem udziału Enterobacteriacae i Enterococcus 12,14. Dane na temat wpływu probiotyków i antybiotyków stosowanych w czasie ciąży i laktacji na mikrobiotę niemowląt są rozbieżne. Penders i wsp. nie wykazali wpływu stosowania probiotyków i antybiotyków przez matki na skład mikrobioty jelitowej dzieci 12. Fallani i wsp. wykazali z kolei, że dzieci matek leczonych antybiotykami w czasie ciąży lub laktacji miały sumarycznie mniejszą liczbę komensalicznych bakterii w próbkach stolca oraz mniejszą proporcję Bacteroides i Atopobium w porównaniu do dzieci matek nieleczonych antybiotykami 15. Natomiast Grześkowiak i wsp. udowodnili, że stosowanie przez kobiety na dwa miesiące przed porodem i w ciągu dwóch miesięcy laktacji probiotyku składającego się ze szczepów Lactobacillus rhamnosus LPR i Bifidobacterium longum BL999 skutkowało u ich dzieci wyższym odsetkiem bakterii jelitowych Lactobacillus i Enterococcus oraz niższym odsetkiem Bifidobacterium w porównaniu z grupą placebo. W tym samym badaniu nie odnotowano znaczącego wpływu stosowania mieszanki mlecznej wzbogaconej o probiotyczne bakterie LPR i BL999 na skład mikrobioty jelitowej 16. Mikrobiotę niemowląt wychowujących się w domu ze starszym rodzeństwem charakteryzuje ogólna 40 STANDARDY MEDYCZNE/PEDIATRIA 2014 T. 11 89-95

mniejsza liczba bakterii jelitowych oraz przewaga Bifidobacterium w porównaniu do mikrobioty jedynaków. Nie wykazano związku składu mikrobioty jelitowej z obecnością w domu zwierząt futerkowych oraz różnic, które wynikałyby z miejsca zamieszkania 12. Mikrobiota jelitowa a rozwój układu nerwowego Okres prenatalny oraz noworodkowy i niemowlęcy są krytycznymi okresami w rozwoju dziecka, a w szczególności w rozwoju jego układu nerwowego. Wykazuje on w tym czasie wzmożoną wrażliwość na bodźce zewnętrzne. Czynniki środowiskowe działające w tym przełomowym okresie, mogą mieć długotrwały wpływ na budowę i funkcję układu nerwowego oraz na zachowanie dziecka 17. W ostatnich latach podkreśla się, że mikrobiota jelitowa jest jednym z ważnych czynników modulujących rozwój i funkcjonowanie układu nerwowego 18. Coraz więcej uwagi poświęca się analizie związków między zaburzeniami w składzie mikrobioty przewodu pokarmowego a rozwojem autyzmu, zaburzeń zachowania i nastroju czy schizofrenii 19-23. W badaniach eksperymentalnych wykazano, że młode gryzonie, wychowywane w warunkach sterylnych, nieskolonizowane pre- i postnatalnie przez komensaliczne bakterie, charakteryzowała zwiększona aktywność ruchowa i obniżony poziom lęku w stosunku do myszy z typową mikrobiotą jelitową oraz, że ujawniały one deficyty kognitywne w testach pamięci operacyjnej i przestrzennej 18,24. Ponadto, u potomstwa myszy pozbawionych flory jelitowej, które kolonizowano bakteriami na 30 dni przed parowaniem, obserwowano normalizację wzorca zachowania. Takiego efektu nie osiągnięto, kolonizując osobniki dorosłe florą bakteryjną 18. Należy zatem podkreślić, że okres perinatalny jest krytycznym oknem czasowym dla kolonizacji przewodu pokarmowego komensalicznymi bakteriami, tak aby mogły mieć one wpływ na regulację zachowania oraz rozwój układu nerwowego 18,25. Badacze sugerują, że istnieje kilka szlaków łączących oś jelito-mózg, między innymi obejmujący aktywację nerwu błędnego, szlak immunologiczny wykorzystujący cytokiny lub szlak endokrynologiczny modulujący oś podwzgórze-przysadka-nadnercza 18,25. Ponadto w wyniku fermentacji bakteryjnej sacharydów niestrawionych przez ludzkie enzymy trawienne, powstają krótkołańcuchowe kwasy tłuszczowe (Short Chain Fatty Acids, SCFA), jak kwas masłowy, octowy i propionowy, które mają właściwości neuromodulujące 25-28. Drobnoustroje jelitowe posiadają również zdolność do produkcji substancji neurostymulujących i neuromodulujących. Lactobacillus spp. produkuje kwas γ-aminomasłowy (GABA) i acetylocholinę, Escherichia spp. noradrenalinę i serotoninę, Bifidobacterium spp. GABA, Bacillus spp. dopaminę i noradrenalinę, Saccharomyces spp. noradrenalinę, Candida, Streptococcus i Enterococcus spp. serotoninę 25. Produkowane przez mikroorganizmy neurotransmitery pobudzają komórki nabłonka jelitowego do uwalniania cząsteczek modulujących przekaźnictwo nerwowe w jelitowym układzie nerwowym lub oddziałują bezpośrednio na aferentne (doprowadzające) włókna nerwowe 29. Modyfikacja składu mikrobioty jelitowej poprzez zastosowanie mieszanki probiotycznej złożonej ze szczepów Lactobacillus helveticus R0052 i Bifidobacterium longum R0175 wykazała działanie anksjolityczne u szczurów oraz złagodziła psychologiczny dystres u zdrowych ochotników 30. Natomiast przewlekła terapia probiotycznym szczepem Lactobacillus rhamnosus JB-1 wpływa na ekspresję kwasu γ-aminomasłowego - głównego hamującego neuroprzekaźnika w ośrodkowym układzie nerwowym, biorącego udział w patogenezie depresji i stanów lękowych. Myszy przyjmujące L. rhamnosus JB-1 wykazywały zwiększoną ekspresję GABA B1b mrna w korze prelimbicznej i jednocześnie zmniejszoną ekspresję w hipokampie, ciele migdałowatym i miejscu sinawym w porównaniu do grupy zwierząt kontrolnych. Natomiast ekspresja GABA α2 mrna była zmniejszona w korze przedczołowej i ciele migdałowatym, a zwiększona w hipokampie. U zwierząt przyjmujących L. rhamnosus JB-1 obserwowano zmniejszony poziom hormonów stresu - kortykosteroidów oraz ograniczenie występowania zachowań lękowych i depresyjnych. Ponadto efektów takich nie wykazano u wagotomizowanych myszy, co sugeruje nadrzędną rolę nerwu błędnego w przekaźnictwie nerwowym w osi jelita-mózg 31. W innym badaniu eksperymentalnym mikrobioty, myszy zainfekowane Citrobacter rodentium wykazywały zaburzenia pamięci indukowane stresem. Natomiast zastosowanie probiotyku składającego się ze szczepów L. rhamnosus R0011 i L. helveticus R0052 (Lacidofil) zapobiegało wystąpieniu dysfunkcji pamięci 24. Wyniki aktualnych doniesień podkreślają istotną rolę mikrobioty jelitowej w regulacji funkcji kognitywnych i behawioralnych, co prawdopodobnie znajduje przełożenie na podobne zjawiska u ludzi. Wyraźnie zaznacza się również potencjał terapeutyczny poszczególnych szczepów probiotycznych w terapiach wspomagających leczenie zaburzeń nastroju i zachowania. Zagadnienie to wymaga jednak dalszych, szczegółowych badań. Mikrobiota jelitowa a rozwój odporności Układ odpornościowy noworodka i niemowlęcia nie jest w pełni dojrzały. Jelita stanowią kluczową STANDARDY MEDYCZNE/PEDIATRIA 2014 T. 11 89-95 41

część układu immunologicznego związanego z błonami śluzowymi. Codziennie są narażone na kontakt z wieloma antygenami, zarówno pochodzącymi z pożywienia, jak i z szeregiem drobnoustrojów. W organizmie ludzkim istnieje szczególna zależność między komensalicznymi drobnoustrojami a mechanizmami obronnymi gospodarza, warunkująca stan specyficznej równowagi. Z jednej strony możliwa jest kolonizacja bakteriami przewodu pokarmowego, a z drugiej strony układ odpornościowy wytwarza mechanizmy obronne przed patogennymi mikrobami. Tolerancja immunologiczna na białka pokarmowe jest wynikiem skomplikowanych procesów fizjologicznych, jak klonalna, delecja czy anergia lub aktywna supresja 32. Jednak żaden z tych mechanizmów w pełni nie tłumaczy fenomenu mutualistycznych relacji mikrobiota jelitowa - układ odpornościowy gospodarza 33. Ostatnie doniesienia podkreślają kluczową rolę przeciwbakteryjnej lektyny RegIIIγ w utrzymaniu zależności między mikrobiotą jelitową a gospodarzem 34. Mikrobiota jelitowa odgrywa istotną rolę w rozwoju układu odpornościowego. W badaniach eksperymentalnych wykazano, że komensaliczna mikrobiota jelitowa jest niezbędna do prawidłowego funkcjonowania układu immunologicznego 32. U immunokompetentnych gryzoni symbiotyczne bakterie kolonizujące przewód pokarmowy stymulują produkcję wydzielniczego IgA, różnicowanie limfocytów T pomocniczych Th1, Th2 i Th17 oraz rozwój limfocytów T regulatorowych (Treg) 35,36. Natomiast myszy pozbawione mikrobioty jelitowej, hodowane w sterylnych warunkach wykazują dysfunkcję układu odpornościowego oraz defekt tolerancji na doustnie podawane antygeny 32,37. Należy podkreślić, że rozwój wielu elementów układu odpornościowego, na który to rozwój składają się przede wszystkim dojrzewanie tkanki limfatycznej związanej z błonami śluzowymi przewodu pokarmowego (gut-associated lymphoid tissue, GALT), aktywacja komórek produkujących wydzielnicze IgA (siga) i aktywacja limfocytów T, ma miejsce dopiero po urodzeniu i w znacznym stopniu zależy od sygnałów wysyłanych przez mikrobiotę 35. Grupa bakterii SFB (Segmented Filamentous Bacteria) zasiedlających przewód pokarmowy gryzoni po odstawieniu od piersi samicy i wprowadzaniu pokarmów stałych do diety, stymuluje dojrzewanie odpowiedzi immunologicznej. Myszy nieskolonizowane przez bakterie SFB charakteryzuje słabsza odpowiedź humoralna i komórkowa w stosunku do zwierząt skolonizowanych przez SFB. Ponadto nie wykształciły one mechanizmów chroniących przed zasiedleniem patogennym Citrobacter rodentium 35,37. W badaniach eksperymentalnych udowodniono, że jedna z głównych bakterii komensalicznych przewodu pokarmowego człowieka Bacteroides fragilis chroni myszy przed zapaleniem jelit indukowanym inną komensaliczną bakterią - Helicobacter hepaticus, wykazującą jednak patogenny potencjał. Działanie to Bacteroides fragilis zawdzięcza unikatowej cząsteczce polisacharydowej (polisacharyd A, PSA), która stymuluje różnicowanie limfocytów T CD4+ produkujących przeciwzapalną interleukinę 10 (IL-10). W jelitach myszy kolonizowanych przez szczepy B. fragilis pozbawione PSA, kolonizacja H. hepaticus doprowadza do reakcji zapalnej i ciężkiego zapalenia jelita grubego. Zastosowanie oczyszczonego PSA w przebiegu zapalenia jelit u myszy, hamuje produkcję zapalnej interleukiny 17 (IL-17) i łagodzi przebieg choroby 39. Należy jednak podkreślić, że w relacjach mikrobiota - gospodarz ważną rolę odgrywa status immunologiczny gospodarza. Dla przykładu B. fragilis u osób z obniżoną odpornością może doprowadzić do sepsy o ciężkim przebiegu. Podobnie inne bakterie kolonizujące przewód pokarmowy mogą doprowadzić do zapalenia jelit u osób z upośledzoną odpornością humoralną lub defektem limfocytów immunoregulujących, a w szczególności z dysfunkcją szlaku zależnego od IL-10 40. Zaburzenia w układzie immunologicznym związanym z błonami śluzowymi wywołują zmiany w składzie mikrobioty i odwrotnie - zmiany składu mikrobioty jelitowej doprowadzają do dysfunkcji układu immunologicznego 32. Zakłócenie homeostazy mikrobioty jelitowej, polegające zarówno na rozwoju patogennych mikrobów, jak również zaburzeniu proporcji komensalicznych szczepów bakterii, doprowadza nie tylko do zapalnych chorób jelit, ale także chorób innych organów i układów 33. Stale odkrywane są nowe zależności między dysbiozą a alergiami i chorobami układowymi o podłożu autoimmunizacyjnym, jak cukrzyca typu 1 i różne rodzaje zapalenia stawów 35. Nie poznano jednak dokładnych mechanizmów leżących u podłoża oddziaływania mikrobioty jelitowej na obwodowy układ immunologiczny. Sugeruje się, że rozpuszczalne cząsteczki produkowane przez bakterie jelitowe mogą być przemieszczone z jelit do krwioobiegu i aktywować szlaki wrodzonej odpowiedzi immunologicznej. Jednak dokładne poznanie tych relacji wymaga dalszych badań 35. Wpływ probiotyków na mikrobiotę jelitową Kluczowe znaczenie mikrobioty jelitowej w utrzymaniu homeostazy organizmu człowieka oraz najnowsze doniesienia potwierdzające udział komensalicznych bakterii w rozwoju układu nerwowego i immunologicznego sprzyjają pracom nad optymalizacją składu zespołu mikroorganizmów jelito- 42 STANDARDY MEDYCZNE/PEDIATRIA 2014 T. 11 89-95

wych. Optymalizacja ta byłaby uzyskiwana poprzez zastosowanie suplementów diety, preparatów farmaceutycznych lub żywności funkcjonalnej. Probiotykami określa się żywe drobnoustroje, które podane w odpowiedniej ilości oddziałują na mikrobiotę jelitową i wywierają korzystny efekt zdrowotny. Do probiotycznych drobnoustrojów zalicza się przed wszystkim bakterie z rodzaju Lactobacillus, Bifidobacterium i Streptococcus. Wspólną cechą wymienionych mikroorganizmów jest zdolność do produkcji kwasu mlekowego oraz rozwoju w warunkach beztlenowych. Najdokładniej poznanymi bakteriami probiotycznymi są bakterie należące do gatunków Lactobacillus rhamnosus (LGG), Bifidobacterium animalis ssp. lactis i Streptococcus salivarius ssp. thermophilus. Probiotyczne właściwości wykazują również drożdże Saccharomyces cerevisiae odmiana boulardii 4. Istnieje kilka możliwych mechanizmów przez które probiotyki oddziałują na mikrobiotę jelitową. Niektóre drobnoustroje probiotyczne wywierają wpływ na bakterie przewodu pokarmowego poprzez produkcję bakteriocyn oraz produktów końcowych fermentacji. Substancje te hamują rozwój patogennych drobnoustrojów w przewodzie pokarmowym oraz sprzyjają dojrzewaniu komensalicznej mikrobioty. Probiotyki, stymulując komórki nabłonka jelitowego do produkcji mucyn, utrudniają przyleganie drobnoustrojów chorobotwórczych do nabłonka i ich inwazję w głąb tkanek. Wykazują również zdolność do wzmacniania ścisłych połączeń między komórkami nabłonka jelitowego i tym samym zmniejszają prawdopodobieństwo translokacji bakterii. Ponadto probiotyki oddziałują z różnymi elementami układu immunologicznego. Z jednej strony stymulują działania przeciwbakteryjne, doprowadzając do zmniejszenia populacji konkretnych drobnoustrojów patogennych, a z drugiej wyciszają proces zapalny w jelitach, promując rozwój korzystnej dla gospodarza mikrobioty 41. Skład mikrobioty jelitowej u noworodków i niemowląt jest zmienny i zależny od szeregu czynników środowiskowych, takich jak przebieg ciąży, długość trwania ciąży, rodzaj porodu, sposób żywienia po urodzeniu czy stosowanie antybiotykoterapii. Podkreśla się, że stan dysbiozy we wczesnym okresie życia może mieć niekorzystne długoterminowe skutki zdrowotne 41. Homeostaza mikrobioty jelitowej u noworodków i niemowląt wywiera korzystne efekty zdrowotne i jest bardzo ważna dla prawidłowego rozwoju dziecka. Zastosowanie probiotyków i przywrócenie stanu mikrobioty jelitowej w grupie najmłodszych dzieci może mieć duże znaczenie w profilaktyce wielu chorób, takich jak: noworodkowe martwicze zapalenie jelit, kolka jelitowa, infekcje dróg oddechowych czy zaburzenia immunologiczne. W grupie noworodków DO ZAPAMIĘTANIA 1. Przewód pokarmowy zdrowego płodu jest jałowy, a kolonizacja bakteryjna rozpoczyna się w ciągu pierwszych godzin po narodzinach noworodka. 2. Na rozwój mikrobioty jelitowej niemowląt wpływ mają: przebieg ciąży, długość trwania ciąży, rodzaj porodu, sposób żywienia po urodzeniu czy stosowanie antybiotykoterapii. 3. Mikrobiota jelitowa moduluje rozwój oraz funkcjonowanie układu nerwowego i immunologicznego. 4. Zaburzenie homeostazy mikrobioty jelitowej, polegające na rozwoju patogennych mikrobów i istotnym naruszeniu proporcji komensalicznych szczepów bakterii, prowadzi do zaburzenia prawidłowego rozwoju dziecka i wiąże się z rozwojem wielu chorób. 5. Zastosowanie probiotyków optymalizuje skład mikrobioty jelitowej i może mieć znaczenie w profilaktyce wielu stanów patologicznych. i niemowląt narażonych na kolonizację przewodu pokarmowego szczepami patogennymi zaleca się stosowanie probiotyków. Dostępne są różne postaci preparatów probiotycznych, kapsułki, krople czy proszki do sporządzania zawiesin. Ze względu na specyfikę okresów noworodkowego i niemowlęcego, łatwiejsze i bardziej korzystne jest podawanie probiotyków w formie kropli. Alternatywnym sposobem stosowania probiotyków u niemowląt są preparaty w proszku, które podaje się po rozpuszczeniu w płynie, na przykład ochronnie w mleku. Artykuł powstał dzięki grantowi edukacyjnemu firmy Merck, która nie miała wpływu na treść artykułu. prof. nadzw. dr hab. n. med. Elżbieta Pac-Kożuchowska Klinika Pediatrii Uniwersytetu Medycznego w Lublinie 20-093 Lublin, ul. Chodźki 2 epac@mp.pl Autorstwo manuskryptu: Elżbieta Pac-Kożuchowska - opracowanie koncepcji badania/pracy naukowej, zestawienie danych, analiza i interpretacja danych, napisanie artykułu, merytoryczna recenzja artykułu, nadzór nad ostateczną wersją artykułu, Paulina Krawiec - zestawienie danych, analiza i interpretacja danych, napisanie artykułu, nadzór nad ostateczną wersją artykułu, PIŚMIENNICTWO 1 Qin J, Li R, Raes J i wsp. A human gut microbial gene catalogue established by metagenomic sequencing. Nature 2010;464:59-65. 2 Buccigrossi V, Nicastro E, Guarino A. Functions of intestinal microflora in children. Curr Opin Gastroenterol 2013;1:31-38. STANDARDY MEDYCZNE/PEDIATRIA 2014 T. 11 89-95 43

3 Turnbaugh PJ, Ley RE, Hamady M i wsp. The human microbiome project. Nature 2007; 449:804-810. 4 Thomas DW, Greer FR, Committee on Nutrition; Section on Gastroenterology, Hepatology, and Nutrition. Probiotics and prebiotics in pediatrics. Pediatrics 2010;126:1217-1231. 5 Matamoros S, Gras-Leguen Ch, Le Vacon F i wsp. Development of intestinal microbiota in infants and its impact on health. Trends Microbiol 2013;4:167-173. 6 Arboleya S, Binetti A, Salazar N i wsp. Establishment and development of intestinal microbiota in preterm neonates. FEMS Microbiol Ecol 2012;79:763-772. 7 Arboleya S, Ang L, Margolles A i wsp. Deep 16S rrna metagenomics andquantitative PCR analyses of the premature infant fecal microbiota. Anaerobe 2012;18:378-380. 8 Domiguez-Bello MG, Costello EK, Contreras M i wsp. Delivery mode shapes the acquisition and structure of the initial microbiota across multiple body habitats in newborns. Proc Natl Acad Sci USA 2010;107:11971-11975. 9 Gronlund MM, Lehtonen OP, Eerola E i wsp. Fecal microflora in healthy infants born by different methods of delivery: permanent changes in intestinal flora after caesarean delivery. J Pediatr Gastroenterol Nutr 1999;28:19-25. 10 Huurre A, Kalliomäki M, Rautava S i wsp. Mode of delivery - effects on gut microbiota and humoral immunity. Neonatology 2008;93:236-40. 11 Biasucci G, Rubini M, Riboni S i wsp. Mode of delivery affects the bacterial community in the newborn gut. Early Hum Dev 2010;86(suppl 1):13-15. 12 Penders J, Thijs C, Vink C i wsp. Factors influencing the composition of the intestinal microbiota in early infancy. Pediatrics 2006;118:511-521. 13 Harmsen HJ, Wildeboer-Veloo AC, Raangs GC i wsp. Analysis of intestinal flora development in breast-fed and formula-fed infants by using molecular identification and detection methods. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2000;30:61-67. 14 Tanaka S, Kobayashi T, Songjinda P i wsp. Influence of antibiotic exposure in the early? postnatal period on the development of intestinal microbiota. FEMS Immunol Med Microbiol 2009;56:80-87. 15 Fallani M, Young D, Scott J i wsp. Intestinal microbiota of 6-week-old infants across Europe: geographic influence beyond delivery mode, breastfeeding, and antibiotics. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2010;51:77-84. 16 Grzeskowiak L, Grounlund MM, Beckmann C i wsp. The impact of perinatal probiotic inonmenttervention on gut microbiota: double-blind placebo-controlled trials in Finland and Germany. Anaerobe 2012;18:7-13. 17 Al-Asmakh M, Anuar F, Zadjali F i wsp. Gut microbial communities modulating brain development and function. Gut Microbes 2012;3:366-373. 18 Heijtz RD, Wang S, Anuar FM i wsp. Normal gut microbiota modulates brain development and behavior. Proc Natl Acad Sci U S A 2011;108:3047-3052. 19 Finegold SM, Molitoris D, Song Y i wsp. Gastrointestinal microflora studies in late- -onset autism. Clin Infect Dis 2002;35(Suppl 1):6-16. 20 Mittal VA, Ellman LM, Cannon TD. Geneenvironment Gene-environment interaction and covariation in schizophrenia: the role of obstetric complications. Schizophr Bull 2008;34:1083-94. 21 Goehler LE, Park SM, Opitz N i wsp. Campylobacter jejuni infection increases anxietylike behavior in the holeboard: possible anatomical substrates for viscerosensory modulation of exploratory behavior. Brain Behav Immun 2008;22:354-366. 22 Bilbo SD, Levkoff LH, Mahoney JH i wsp. Neonatal infection induces memory impairments following an immune challenge in adulthood. Behav Neurosci 2005;119:293-301. 23 Sullivan R, Wilson DA, Feldon J i wsp. The International Society for Developmental Psychobiology annual meeting symposium: Impact of early life experiences on brain and behavioral development. Dev Psychobiol 2006;48:583-602. 24 Gareau MG, Wine E, Rodrigues DM i wsp. Bacterial infection causes stress-induced memory dysfunction in mice. Gut 2011;60:307-317. 25 Cryan JF, Dinan TG. Mind-altering microorganisms: the impact of the gut microbiota on brain and behavior. Nat Rev Neurosci 2012;13:701-712. 26 Thomas RH, Meeking MM, Mepham JR i wsp. The enteric bacterial metabolite propionic acid alters brain and plasma phospholipid molecular species: further development of a rodent model of autism spectrum disorders. J Neuroinflamm 2012;9:153. 27 MacFabe DF, Cain NE, Boon F i wsp. Effects of the enteric bacterial metabolic product propionic acid on object-directed behavior, social behavior, cognition, and neuroinflammation in adolescent rats: relevance to autism spectrum disorder. Behav Brain Res 2011;217:47-54. 28 Gundersen BB, Blendy JA. Effects of the histone deacetylase inhibitor sodium butyrate in models of depression and anxiety. Neuropharmacology 2009;57:67-74. 29 Forsythe P, Kunze WA. Voices from within: gut microbes and the CNS. Cell Mol Life Sci 2013;70:55-69. 30 Messaoudi M, Lalonde R, Violle N i wsp. Assessment of psychotropic-like properties of a probiotic formulation (Lactobacillus helveticus R0052 and Bifidobacterium longum R0175) in rats and human subjects. Br J Nutr 2011;105:755-764. 31 Bravo JA, Forsythe P, Chew MV i wsp. Igestion of Lactobacillus strain regulates emotional behavior and central GABA receptor expression in a mouse via the vagus nerve. Proc Natl Acad Sci U S A. 2011;108:16050-16055. 32 Rautava S, Isolauri E. The development of gut immune response and gut microbiota: effects of probiotics in prevention and treatment of allergid disease. Curr Issues Intest Microbiol 2002;3:15-22. 33 Littman DR, Pamer EG. Role of commensal microbiota in normal and pathogenic host immune response. Cell Host Microbe 2011;10:311-323. 34 Vaishnava S, Yamamoto M, Severson KM i wsp. The antibacterial lectin RegIIIgamma promotes the spatial segregation of microbiota and host in the intestine. Science 2011;334:255-258. 35 Cerf-Bensussan N, Gaboriau-Routhiau V. The immune system and the gut microbiota: friends or foes? Nat Rev Immunol 2010;10:753-744. 36 Gaboriau-Routhiau V, Rakotobe S, Lecuyer E i wsp. The key role of segmented filamentous bacteria in the coordinated maturation of gut helper T cell responses. Immunity 2009;31:677-689. 37 Sudo N, Sawamura S, Tanaka K i wsp. The requirement of intestinal bacterial flora for the development of an IgE production system fully susceptible to oral tolerance induction. J Immunol 1997;159:1739-1745. 38 Ivanov II, Atarashi K, Manel N i wsp. Induction of intestinal Th17 cells by segmented filamentous bacteria. Cell 2009;139:485-498. 39 Mazmanian SK, Round JL, Kasper DL. A microbial symbiosis factor prevents intestinal inflammatory disease. Nature 2008;453:620-625. 40 Glocker EO, Kotlarz D, Boztug K i wsp. Inflammatory Bowel Disease and Mutations Affecting the Interleukin-10 Receptor. N Engl J Med 2009;361:2033-2045. 41 Sanders ME. Impact of probiotics on colonizing microbiota of the gut. J Clin Gastroenterol 2011;45:115-119. 44 STANDARDY MEDYCZNE/PEDIATRIA 2014 T. 11 89-95