STWARDNIENIE ROZSIANE. Przewodnik po lekach i leczeniu

STWARDNIENIE ROZSIANE Przewodnik po lekach i leczeniu Polskie Towarzystwo Stwardnienia Rozsianego, Warszawa 2007

Autorzy: Chris H. Polman, MD, PhD Professor of Neurology Free University Medical Centre Amsterdam, e Netherlands Alan J. ompson, MD, FRCP, FRCPI Garfield Weston Professor of Clinical Neurology and Neurorehabilitation Institute of Neurology, University College London Clinical Director, National Hospital for Neurology and Neurosurgery London, England T. Jock Murray, OC, MD, FRCPC, MACP, FRCP Professor of Medicine (Neurology) Professor of Medical Humanities Dalhousie University Halifax, Nova Scotia, Canada Allen C. Bowling, MD, PhD Medical Director Rocky Mountain Multiple Sclerosis Center Englewood, Colorado, USA Clinical Associate Professor of Neurology University of Colorado Health Sciences Center Denver, Colorado, USA John H. Noseworthy, MD, FRCPC Professor and Chair Department of Neurology Mayo Clinic College of Medicine Rochester, Minnesota, USA Tytuł oryginału: Multiple Sclerosis e Guide to Treatment and Management. Sixth Edition Published by Demos Medical Publishing, LLC, 386 Park Avenue South, New York, New York 10016 Copyright Multiple Sclerosis MS Society, London Copyright for Polish edition by Polskie Towarzystwo Stwardnienia Rozsianego Wszystkie prawa zastrzeżone. Bez zgody wydawcy nie wolno reprodukować i przekazywać w żadnej postaci ani za pomocą jakichkolwiek środków elektronicznych i mechanicznych łącznie z fotokopiowaniem i nagrywaniem, ani za pomocą innego systemu pozyskiwania i odtwarzania informacji, żadnej części niniejszej ksiązki. Redakcja: Izabela Czarnecka Współpraca: Małgorzata Napora Tłumaczenie: Medlingua Korekta: Elżbieta Morawska Projekt graficzny i skład: rzeczyobrazkowe.pl Polskie Towarzystwo Stwardnienia Rozsianego ul. Bagatela 13/43; 00-585 Warszawa ISBN 978-83-60780-21-3

Spis treści Przedmowa do wydania polskiego 5 Rozdział 1 Wprowadzenie. Nowe spojrzenie na SM 7 Rozdział 1I Leczenie rzutów 15 Rozdział 1II Leczenie modyfikujące przebieg choroby 25 Rozdział 1V Leczenie objawowe, neurorehabilitacja i opieka 31 Rozdział V Niekonwencjonalne metody leczenia 81

Przedmowa do wydania polskiego Z wielką przyjemnością oddaję w ręce wszystkich zainteresowanych stwardnieniem rozsianym i poszukujących informacji o stosowanych lekach, terapiach zarówno tradycyjnych, jak i niekonwencjonalnych, pierwsze w Polsce kompendium wiedzy o leczeniu w SM. Zarówno osoby nowo zdiagnozowane, jak i te o dłuższym stażu choroby czują się wobec choroby bezradne. Z jednej strony przeraża natłok informacji najróżniejszej jakości, od notatek prasowych o cudownych preparatach, leczących absolutnie wszystko, po doniesienia mniej lub bardziej wiarygodne naukowo. Z drugiej nadal brakuje leku, który leczyłby samą chorobę. Internet, teoretycznie ułatwiający poruszanie się po gąszczu informacji, niestety sytuację jeszcze bardziej skomplikował. Po wrzuceniu w wyszukiwarkę hasła stwardnienie rozsiane pojawia się kilkaset stron, najróżniejszej treści. Międzynarodowa Federacja Stwardnienia Rozsianego (MFSR) już kilka lat temu postanowiła pomóc chorym, wydając aktualizowany średnio co pół roku i weryfikowany przez najtęższe naukowe umysły przewodnik po lekach i leczeniu. Jest to informator bardzo użyteczny, zawierający zarówno dane dotyczące leczenia konwencjonalnego, preparatów pozostających w fazie badań, jak i metod niekonwencjonalnych. Niniejsza książka jest przekładem szóstej edycji Multiple Sclerosis. Guide to Treatment and Management. Już dziś, oddając książkę do druku, widzimy, że będzie konieczne wydanie drugie, poprawione. Podstawa polskiego wydania, przygotowana z myślą o angielskim i amerykańskim odbiorcy, nie zawiera bowiem informacji o terapiach niekonwencjonalnych stosowanych przez polskich pacjentów. Brakuje też informacji o preparatach, które są w ostatniej fazie badań klinicznych. Postaramy się, by wszystkie te dane znalazły się w kolejnym wydaniu Przewodnika. Izabela Czarnecka

1 Wprowadzenie SM Nowe spojrzenie na Postęp w badaniach nad stwardnieniem rozsianym (sclerosis multiplex, SM) przynosi wciąż nowe, skuteczniejsze metody terapii i opieki nad osobami chorymi. Zmusza nas to do nieustannego aktualizowania przewodnika. Mamy nadzieję, że w niniejszym wydaniu znajdą Państwo wszystkie podstawowe informacje na temat SM i odpowiedzi na nurtujące Państwa pytania. Jean Martin Charcot w 1868 roku opisał cechy kliniczne oraz patologię SM. Przez następne sto lat wiedza na temat choroby opierała się na dostępnych wówczas metodach klinicznych i badaniach laboratoryjnych. Uważano, że dotyka głównie młode, dorosłe osoby i rozpoczyna się objawami neurologicznymi. Zaostrzenia mogły być liczne, co uzależnione było od rozproszonych zmian zapalnych (plaki, blaszki demielinizacyjne) w substancji białej ośrodkowego układu nerwowego (OUN). Zmiany zapalne charakteryzował rozpad mieliny otaczającej włókno osiowe neuronów, lecz z zachowaniem aksonów. Po dłuższym okresie częstych rzutów i remisji następował zwykle czas wolnego postępu deficytu neurologicznego. Taki obraz potwierdzały obserwacje lekarskie u większości pacjentów. Jednakże w ciągu kilku ostatnich lat nastąpiła intensyfikacja prowadzonych badań, mających na celu lepsze zrozumienie choroby i jej mechanizmów. Zmieniło to niektóre poglądy na SM.

8 Stwardnienie rozsiane. Przewodnik po lekach i leczeniu Dziś wiadomo, że SM nie zaczyna się od tego pierwszego rzutu. Istnieją dane potwierdzające wcześniejszą aktywność choroby. Mimo że choroba dotyczy głównie osób młodych, może również pojawić się u dzieci i osób starszych. Zmiany zapalne i demielinizacyjne są obecne w istocie białej i można je stwierdzić na obrazie z badania rezonansem magnetycznym (magnetic resonance imaging, MRI). Pojawia się jednak coraz więcej dowodów na szerszy zasięg zmian, niż wskazywałyby na to rozsiane blaszki, w tym na obszarach uznanych za niezmienione. Ponadto, dane uzyskane z powtarzanych badań MRI wskazują, że choroba postępuje, nawet jeśli pacjent nie odnotowuje żadnych nowych objawów. Przez ponad sto lat obserwacji SM koncentrowano się na uszkodzeniach mieliny otaczającej włókno osiowe nerwu. Obecnie jednak zainteresowanie naukowców skupia się na wypustkach nerwów i wykazaniu, że w obrębie aksonów powszechnie zachodzą niewielkie, lecz istotne zmiany. Te właśnie owe rozsiane zmiany mogą odgrywać kluczową rolę w postępie choroby na jej późniejszym etapie. Chociaż SM uważano wcześniej za chorobę substancji białej, uzyskano dowody, wskazujące, iż zmiany mogą dotyczyć także substancji szarej. Poszerza się nasza wiedza na temat SM, przyczyn tej choroby i jej mechanizmów. Dzięki temu możemy szukać nowych sposobów leczenia i wprowadzać innowacyjne metody terapeutyczne. Niektóre badania sugerują istnienie genetycznych uwarunkowań powstania SM oraz tak zwanych czynników spustowych, to znaczy mechanizmów wyzwalających ujawnienie się choroby. Złożone zmiany w układzie odpornościowym, które powodują uszkodzenie mieliny i aksonów, są coraz lepiej zbadane. Pozwala to na rozwój metod terapeutycznych, oddziałujących na różnych etapach pracy i punktach układu odpornościowego. Od dawna wiadomo, iż występowanie SM jest uwarunkowane geograficznie. Badania epidemiologiczne mają odpowiedzieć na pytanie, dlaczego ryzyko zachorowania w niektórych populacjach jest większe niż w innych. Obserwacje choroby wskazują na różny możliwy przebieg SM. Wykorzystując te dane, badacze będą w stanie ocenić skuteczność nowych metod leczenia. Każdy znaczący postęp w medycynie następuje stopniowo, niosąc ze sobą nowe informacje i umożliwiając rozpoczęcie nowego etapu badań. Każde kolejne badania to krok w kierunku przełomowego odkrycia, na które z niecierpliwością czekają pacjenci i lekarze. Dziś takie odkrycia zdarzają się bardzo często, wydaje się więc, że perspektywy w tej dziedzinie są obiecujące.

Wprowadzenie. Nowe spojrzenie na SM 9 Lepsza diagnostyka Rozpoznanie SM zawsze było rozpoznaniem klinicznym, jednak diagnoza lekarza oparta jest na wielu badaniach i kryteriach. W potwierdzeniu klinicznego podejrzenia SM przydatne są takie badania, jak MRI, badanie płynu mózgowo- -rdzeniowego (PMR) oraz wzrokowe potencjały wywołane (WPW). Lekarz przeprowadza wywiad dotyczący charakteru objawów neurologicznych, a następnie badanie neurologiczne, oceniające stopień zajęcia układu nerwowego. W celu weryfikacji objawów stosuje się ustalone kryteria rozpoznania klinicznego. Ponadto przeprowadzenie badań może pomóc w ostatecznym postawieniu diagnozy. Kryteria rozpoznania klinicznego i obraz MRI pozwalają rozpoznać SM z większą pewnością, co zmniejsza prawdopodobieństwo pochopnej diagnozy w przypadkach spornych, kiedy objawy przypominające SM mogą być wynikiem innych dolegliwości. Wraz z poszerzaniem się naszej wiedzy o samej chorobie oraz jej diagnozowaniu, modyfikuje się i uzupełnia kryteria rozpoznania klinicznego. Stosowane obecnie kryteria McDonalda uwzględniają obserwacje kliniczne. Wykorzystywane są również badania pomocnicze, takie jak MRI, badanie płynu mózgowo-rdzeniowego i wzrokowe potencjały wywołane. Badanie metodą rezonansu magnetycznego jest stosunkowo nowe, wprowadzono je w ostatnich kilkudziesięciu latach. Badanie wspomaga monitorowanie aktywności choroby, ułatwia ocenę skuteczności leków i nowych metod terapii. Dzięki coraz lepszym metodom diagnostycznym SM można obecnie rozpoznać w przypadkach, które dotąd pozostały niezdiagnozowane lub w których chory czekał na diagnozę wiele lat. Terapia ukierunkowana Ponieważ badania dostarczają danych na temat złożonych zjawisk odgrywających ważną rolę w przebiegu SM, obecne propozycje terapeutyczne są bardziej ukierunkowane na mechanizmy, które wydają się istotne w rozwoju choroby. Pierwsi badacze SM zaobserwowali, że zmiany zapalne prowadzą do powstawania plak (blaszek) demielinizacyjnych. Po odkryciu kortykosteroidów ich wysoką aktywność przeciwzapalną wykorzystywano w leczeniu ostrych rzutów SM. Obecnie wiadomo, że stosowanie steroidów w dużych dawkach, zwykle dożylnie, ogranicza odczyn zapalny i skraca czas trwania rzutu, ale efekt jest krótkotrwały. Już dawno było wiadomo, że aby ograniczyć proces zapalny, potrzeba czegoś

10 Stwardnienie rozsiane. Przewodnik po lekach i leczeniu więcej niż tylko leku. Kiedy okazało się, że wystąpienie demielinizacji związane jest z reakcją immunologiczną, prowadzono próby z wykorzystaniem różnych czynników pobudzających lub hamujących czynności układu odpornościowego. Jednak również te działania przynosiły ograniczony efekt, za to wiele niepożądanych skutków ubocznych. Z czasem poszerzała się wiedza o skomplikowanych reakcjach immunologicznych, stąd też dziś testuje się preparaty, działające na różnych etapach pracy układu odpornościowego. To, co dotąd powiedzieliśmy, wyjaśnia, dlaczego nie ma leku leczącego chorobę i dlaczego nadal konieczne są liczne badania. Jest możliwe, choć mało prawdopodobne, że skuteczna terapia stanie się dostępna, zanim w pełni zrozumiemy mechanizm choroby, badając cudowny sposób reakcji układu nerwowego, jego odpowiedź, zdrowienie i nieuleganie chorobie. Pacjenci, lekarze i liczni specjaliści wiążą nadzieje z pracą naukowców i licznymi programami badawczymi. Dzieje się tak, gdyż nigdy dotąd osób, zajmujących się schorzeniami typu SM, nie było tak wiele i nigdy nie byli to tak znakomici specjaliści. Nadzieję budzi też ich stale rosnąca liczba. Od lat siedemdziesiątych dwudziestego wieku neurolodzy potrafią modyfikować przebieg ostrego rzutu choroby, poszukują jednak sposobu, który wpłynąłby na ostateczny wynik leczenia SM. W ciągu ostatnich dwudziestu lat przetestowano wiele preparatów i po raz pierwszy przedstawiono przekonujące dowody ich wpływu na liczbę i charakter rzutów oraz spadek aktywności choroby obserwowany w obrazie MRI. Chcielibyśmy wierzyć, że podobne ograniczenie zapalnej aktywności choroby zmniejszy ostatecznie tempo jej postępowania. Potrzebne są jednak długoterminowe obserwacje, które jednoznacznie wskażą najskuteczniejsze rozwiązania w leczeniu choroby. Kolejnym ważnym odkryciem było wskazanie co najmniej czterech typów reakcji w obszarze zniszczenia mieliny i aksonu. Umożliwiło ono prowadzenie terapii, działającej na różne miejsca w zależności od typu uszkodzenia o charakterze neurologicznym. Wymaga to jednak opracowania praktycznych metod rozróżnienia typów przebiegu choroby, zwłaszcza w okresie początkowym. To duże wyzwanie, ale istnieje nadzieja, że wyniki ponad stu prób klinicznych, prowadzonych w ramach badań nad ponad trzydziestoma różnymi preparatami i czternastu badań nad terapią skojarzoną przyczynią się do poprawy życia wielu chorych na SM.

Wprowadzenie. Nowe spojrzenie na SM 11 Dowody skuteczności terapii Przez wieki leczenie SM opierało się na metodzie prób i błędów, a stosowane procedury zależały od poziomu wiedzy o chorobie. Gwarancją skuteczności leczenia było doświadczenie lekarza prowadzącego. Teorie mogą jednak okazać się błędne, a doświadczenie zawodne. To, że jakiś preparat stosowany był przez wiele lat, a nawet wieków, nie świadczy o jego skuteczności. Najlepszym przykładem może służyć upuszczanie krwi, które przez wieki było podstawowym sposobem leczenia większości poważnych chorób. Dziś wiadomo, że procedura ta jest wręcz szkodliwa dla zdrowia pacjenta. Przekonanie o skuteczności jakiegoś preparatu w leczeniu SM musi być poparte dowodami, a te mogą mieć różną siłę. Stwierdzenie sąsiadki, że dany lek jej pomógł, lub historia kogoś, u kogo terapia przyniosła świetne efekty (case study, opis przypadku) przedstawiają niewielką wartość. To tak, jak z opiniami na temat tuczących produktów większość z nas wymieni te same, co nie przesądza ostatecznie o tym, kto od czego utyje, ponieważ każdy z nas zareaguje na nie inaczej. Wiarygodnych dowodów może dostarczyć uważne monitorowanie grupy pacjentów w otwartej próbie klinicznej. Jednak, jeśli zarówno pacjent, jak i lekarz zna przebieg terapii, wyniki mogą ulec zniekształceniu przez nastawienie pacjenta oraz efekt placebo. Ponadto, w otwartych badaniach pacjenta można wyłączyć z badania, jeśli nie widzi on poprawy lub czuje się źle. Lekarz, wybierając pacjentów, u których terapia przynosi efekty, zakłada więc, że większość leczonych pozytywnie reaguje na lek. Wybór sposobu leczenia pacjentów na początku i ocena terapii później, czyli badanie prospektywne, jest wiarygodniejszą metodą stwierdzenia jego skuteczności niż badanie retrospektywne, oceniające skuteczność leczenia z perspektywy czasu. W ciągu ostatnich pięćdziesięciu lat osiągnięto znaczny postęp w rozwoju naukowych metod oceny wskaźnika stosunku korzyści do ryzyka dla danej terapii. Najistotniejszy jest rozwój randomizowanego badania klinicznego z podwójnie ślepą próbą i grupą kontrolną przyjmującą placebo. Badania randomizowane prowadzi się zwykle w przypadku nowo wprowadzanych leków oraz w celu oceny procedur chirurgicznych i innych metod postępowania. Badanie staje się bardziej wiarygodne, jeśli grupie badanych, stosujących proponowane leczenie, towarzyszy grupa kontrolna, przyjmująca placebo. Badani w obu grupach powinni mieć możliwie dużo wspólnych cech (ten sam wiek, płeć, czas trwania, typ i zaawansowanie choroby oraz inne, które mają znaczenie). Po-

12 Stwardnienie rozsiane. Przewodnik po lekach i leczeniu nadto, ani terapeuta, ani pacjent, nie wie, kto otrzymuje lek, kto zaś placebo. Jedynie nadzorująca komisja bezpieczeństwa ma dostęp do informacji o tym, co otrzymują poszczególni uczestnicy badania. Właściwie każdą terapię można tak przedstawić, że będzie się wydawała korzystna dla pacjentów z SM. Należy jednak zachować ostrożność i pamiętać, że nie zawsze, to, co wydaje się dobre, może pomóc, a czasem może wręcz zaszkodzić. Niektóre preparaty wydają się nam skuteczne, dlatego że bardzo chcemy, by tak było, i każdą poprawę interpretujemy jako skutek terapii. Należy jednak zdawać sobie sprawę, że bez względu na to, jak bardzo staramy się być obiektywni, nastawienie i nadzieje wpływają na nasze postrzeganie. Badania kliniczne są zaplanowane tak, by zminimalizować błąd nastawienia. Obserwowany podczas stosowania terapii korzystny efekt może być związany z efektem placebo, który, jak wykazano, odgrywa dużą rolę w leczeniu SM. Obecnie interesujące i złożone zjawisko efektu placebo jest lepiej rozpoznane, a próby kliniczne pozwalają na ocenę działania badanego leku w porównaniu z efektem, który może być związany z placebo. W badaniach klinicznych wykorzystano również metody statystyczne, wskazujące, jak wielu pacjentów i na jak długo powinno się włączyć do badania w porównywalnych grupach, by otrzymać oczekiwany wynik, jeśli taki jest przewidywany. Proces randomizacji pacjentów gwarantuje, że grupy przyjmujących lek i przyjmujących placebo są porównywalne pod względem określonych cech. W ostatnich latach metoda zwana metaanalizą dostarcza jeszcze więcej dowodów na rzecz skuteczności leczenia. Bierze się w niej pod uwagę wszystkie poprawnie skonstruowane badania, które spełniają określone kryteria, i poddaje się analizie ich wyniki, by uzyskać wnioski dotyczące bezpieczeństwa i skuteczności terapii. Medycyna alternatywna Ze względu na fakt, że metody medycyny alternatywnej stosowane są powszechnie wśród pacjentów cierpiących na większość poważnych czy przewlekłych chorób, poświęcono im w tym wydaniu obszerny rozdział. W wielu badaniach wykazano, że trzech na czterech pacjentów z SM stosuje jedną bądź więcej metod medycyny alternatywnej i często poszukuje pomocy u zajmujących się nią terapeutów, stosując jednocześnie leczenie konwencjonalne zalecone przez lekarza.

Wprowadzenie. Nowe spojrzenie na SM 13 Dr Marcia Angell i dr Jerome Kassirer, dawni redaktorzy naczelni New England Journal of Medicine, twierdzą, że nie istnieją dwie formy medycyny: tradycyjna i alternatywna. Istnieje jedynie medycyna, która została zweryfikowana w toku badań, i ta, która nie opiera się na wiedzy naukowej, medycyna, która jest skuteczna, i ta, która może być efektywna, ale nie ma na to dowodów. Naukowcy dowodzą, że medycyna alternatywna nie narzuca żadnych reguł postępowania. Jeśli jednak określony preparat przeszedł wszystkie niezbędne badania i wykazano jego skuteczność i bezpieczeństwo, to nie jest ważne, czy wykorzystuje się go w medycynie tradycyjnej czy alternatywnej. Wiara w metody alternatywne bywa niezachwiana, nawet jeśli nie ma potwierdzenia ich skuteczności i bezpieczeństwa stosowania. Autorzy dodają: Stwierdzenia, spekulacje czy referencje nie zastępują w żaden sposób dowodu i podsumowują: Terapie alternatywne powinny zostać poddane badaniom naukowym, nie mniej rygorystycznym niż te stosowane wobec tradycyjnych metod leczenia. Pozyskiwanie aktualnych informacji o SM Wspaniale jest żyć w dobie informacji, jednak dostępność różnych źródeł wiedzy wywołuje informacyjny chaos, a często prowadzi do dezinformacji. Niniejsza książka jest wiarygodnym źródłem wiedzy. Zawiera nowe informacje, zwłaszcza te dotyczące leczenia i postępowania w rzutach i objawach SM oraz współistniejących chorób. Ponieważ wiele osób szuka informacji w Internecie, wydanie to, którego edycja sponsorowana jest przez Międzynarodową Federację SM, będzie również dostępne on-line (www.msif.org). W ten sposób autorzy mają możliwość uaktualniania tekstu, jeśli pojawią się nowe, ważne informacje. Kolejnym cennym źródłem wartościowych, wiarygodnych i aktualnych informacji na temat SM są broszury drukowane i zamieszczane na stronach internetowych przez krajowe towarzystwa SM. Dane na temat prowadzonych badań nad tradycyjnymi i alternatywnymi metodami leczenia są zbierane i oceniane w Rejestrze Badań z Grupą Kontrolną Cochrane (Cochrane Controlled Trials Register), który obejmuje tysiące randomizowanych badań z grupą kontrolną, będących podstawą setek metaanaliz. Powyższe informacje dostępne są na stronie internetowej Cochrane Library (http://hiru.mcmaster.ca/cochrane.default.htm). Dostęp do tych danych jest możliwy również ze strony Agencji Oceny Technologii Medycznych (www.aotm.gov.pl897).

14 Stwardnienie rozsiane. Przewodnik po lekach i leczeniu Ogólne zalecenia zdrowotne i działania profilaktyczne Choć w pracy opisano różne metody leczenia, stosowane w SM, należy zdawać sobie sprawę, że leki oraz procedury są tylko jednym z aspektów skutecznego leczenia i postępowania z pacjentami z SM. Istnieje wiele sposobów, dzięki którym osoba chora na SM może pozostać w możliwie najlepszej kondycji, dawać sobie radę w życiu codziennym i stawiać czoło wyzwaniom, jakie przynosi choroba. I dlatego ważne są również: Zdobywanie wiedzy o chorobie, ponieważ dzięki niej można lepiej radzić sobie z pojawiającymi się problemami i wyzwaniami. Budowanie grupy wsparcia w rodzinie, wśród przyjaciół i w społeczności lokalnej. Nawiązanie dobrego kontaktu z lekarzem i innymi osobami z personelu medycznego. Udział w życiu codziennym rodziny i podejmowanie się wypełniania tylu obowiązków, na ile pozwala choroba. Traktowanie działań rehabilitacyjnych jako sposobu na zachowanie aktywności fizycznej, pomimo objawów choroby i ograniczeń. Odpowiednie korzystanie z różnych sposobów radzenia sobie z ograniczeniami. Ćwiczenia fizyczne. Przestrzeganie zdrowej diety. Kontrolowanie masy ciała. Pielęgnowanie w sobie pozytywnego nastawienia; skupienie się raczej na zdrowiu niż chorobie. Przestrzeganie zdrowego trybu życia i profilaktyka: kontrolowanie ciśnienia tętniczego krwi, samobadanie piersi, systematyczne wykonywanie badania cytologicznego, badanie gruczołu krokowego, stężenia cukru we krwi, stężenia cholesterolu i lipidów we krwi oraz inne, ważne nie tylko dla chorych na SM. Stwardnienie rozsiane dotyka ciało, lecz wewnętrzna energia życiowa pozwoli wszystkim dotkniętym chorobą zachować siłę ducha i zadbać o jakość życia.

2 Leczenie rzutów Informacje wstępne Co najmniej 80 do 85 procent chorych ze stwardnieniem rozsianym przechodzi okresy nasilenia objawów (określane także jako zaostrzenie, rzut, atak lub nawrót). Najczęściej rzut definiowany jest jako pojawienie się ostrych zaburzeń neurologicznych trwających co najmniej 24 godziny, bez towarzyszącej im gorączki czy infekcji. Podczas rzutu może wystąpić wiele objawów. Wykonane w tym czasie obrazowanie metodą rezonansu magnetycznego (MRI) często pokazuje nowe aktywne ogniska demielinizacyjne w mózgu lub uaktywnienie czy rozszerzanie się starych. Zmiany te są lepiej widoczne na obrazie z rezonansu magnetycznego wykonanego z podaniem kontrastu (gadolinum). Jak wynika z badań rzuty powstają na skutek ogniskowych stanów zapalnych w ośrodkowym układzie nerwowym. Niewiele jednak wiadomo o czynnikach je wywołujących oraz procesach decydujących o powrocie do zdrowia. Z pewnością istnieje zwiększone ryzyko pojawienia się rzutu w pierwszych 4 tygodniach po przebytej infekcji ogólnoustrojowej, częściej też w przypadku takich rzutów dochodzi do dłuższego utrzymywania się objawów. Wydaje się również, że istnieje silna zależność między pojawieniem się rzutu i przedłużającym się stre-

16 Stwardnienie rozsiane. Przewodnik po lekach i leczeniu sem. Do tej pory nie udało się jednak zidentyfikować konkretnych czynników stresogennych, zwiększających ryzyko zaostrzenia choroby. Sytuacją sprzyjającą pojawieniu się rzutu jest też połóg (okres tuż po porodzie). W prowadzonych ostatnio badaniach nad nawrotami w SM stwierdzono, że u około jednej trzeciej osób, które w badaniach klinicznych przyjmowały placebo, po 2 miesiącach od wystąpienia rzutu obserwuje się trwałe zmiany demielinizacyjne. Chociaż większość rzutów ustępuje samoistnie, wielu klinicystów zaleca leczenie nawrotów, które w istotny sposób wpływają na funkcjonowanie organizmu pacjenta. Od wielu lat kortykosteroidy są podstawą leczenia ostrych rzutów SM. Wykazują działanie immunomodulujące i przeciwzapalne, przywracając integralność bariery krew mózg, zmniejszając obrzęk i prawdopodobnie ułatwiając remielinizację oraz poprawiając przewodzenie aksonalne. Wykazano, że leczenie kortykosteroidami skraca czas trwania i uciążliwość rzutu oraz przyspiesza powrót do zdrowia. Nie istnieją jednak niezbite dowody na to, że kortykosteroidy poprawiają ogólny stan pacjenta czy długoterminowo zmieniają przebieg choroby. Hormon adrenokortykotropowy (kortykotropina, adrenocorticotropic hormone, ACTH) był pierwszym środkiem, który okazał się skuteczny w leczeniu ostrych rzutów. Jednak krótkotrwałe leczenie dużymi dawkami metyloprednizolonu podawanymi dożylnie (w dawce 500 1000 mg na dobę, przez 3 5 dni) w zasadzie wyparło ACTH ze względu na wygodę stosowania, skuteczność, mniejszą liczbę działań niepożądanych i być może szybsze działanie. W ocenie skuteczności leczenia rzutów posłużono się badaniem przypadków zapalenia nerwu wzrokowego ze względu na możliwość zastosowania bardzo czułych metod pomiarowych (na przykład pola widzenia, wrażliwości na kontrast, widzenia barwnego, ostrości wzroku). Wnioski z badania były przez wielu neurologów przenoszone na wszystkie rzuty SM. W opisywanym badaniu 457 pacjentów z ostrym zapaleniem nerwu wzrokowego przydzielono losowo do trzech grup, otrzymujących: a) 1000 mg metyloprednizolonu (Solu-medrol) dożylnie przez 3 dni, a następnie doustnie prednizon w dawce 1 mg na kilogram na dobę przez 11 dni; b) prednizon doustnie w dawce 1 mg na kilogram na dobę przez 14 dni lub c) placebo doustnie. Poprawa widzenia nastąpiła o wiele szybciej w grupie leczonej dożylnie Solu-medrolem, z najlepszymi wynikami u pacjentów z ostrością wzroku 20/40 lub słabszą

Leczenie rzutów 17 w chwili rozpoczęcia badania. Po 6 miesiącach nie było znaczącej różnicy w ostrości wzroku pomiędzy grupą leczoną Solu-medrolem, a grupą przyjmującą placebo. Doustne leczenie prednizonem nie wykazało lepszego działania niż placebo. Nieoczekiwanie okazało się, że 6 do 24 miesięcy po leczeniu ryzyko ponownego zapalenia nerwu wzrokowego w którymkolwiek oku było większe u pacjentów leczonych prednizonem doustnie, zaś leczenie metyloprednizolem dożylnie zmniejszało ryzyko nowego ataku prowadzącego do rozpoznania SM o około 50 procent. Efekt był najbardziej spektakularny u pacjentów z grupy zwiększonego ryzyka wystąpienia nawrotu, to jest tych, u których na początku badania obrazowanie metodą rezonansu magnetycznego ujawniło wieloogniskowe zmiany w mózgu. Interpretując te wyniki, należy pamiętać, że celem badania nie była ocena wpływu leczenia glukokortykosteroidami na wystąpienie nawrotów oraz że grupa otrzymująca Solu-medrol nie była próbą ślepą i że nie było grupy kontrolnej otrzymującej placebo. Po 3 latach różnice pomiędzy grupami nie były już duże, co wskazuje, że metyloprednizolon dożylnie w najlepszym wypadku opóźnia, ale nie zatrzymuje rozwoju SM. Badania metodą rezonansu magnetycznego przeprowadzone po leczeniu potwierdziły skuteczność działania steroidów w zmniejszaniu uszkodzeń demielinizacyjnych. Jednak efekt ten jest krótkotrwały, nowe zmiany bowiem mogą się pojawić już w ciągu tygodnia po leczeniu. Mimo że kortykosteroidy są szeroko stosowane w leczeniu rzutów, nie wypracowano optymalnego sposobu ich wykorzystania w terapii. Spory dotyczą przede wszystkim skuteczności steroidu zależnie od jego rodzaju (na przykład ACTH domięśniowo w porównaniu ze steroidami stosowanymi dożylnie i doustnie), optymalnej dawki dla każdego sposobu podania oraz tego, czy po leczeniu krótką serią podaną dożylnie należy podać kortykosteroidy doustnie w malejących dawkach. Niektórzy klinicyści w przypadku nawrotów stosują doustne leczenie kortykosteroidami zamiast dożylnego podawania metyloprednizolonu, kierując się przede wszystkim łatwością i mniejszymi kosztami podania. Dane potwierdzające jednakową skuteczność takiego leczenia w ostrych nawrotach nie są jednak przekonujące. Warto też zauważyć, że w różnych badaniach przeprowadzonych na małej liczbie osób, steroidy stosowane doustnie podawano w bardzo różnych dawkach. Badania nie wykazały też korzystnego działania w leczeniu rzutów innych leków przeciwzapalnych, tak zwanych niesteroidowych leków przeciwzapalnych, w tym kwasu acetylosalicylowego, indometacyny, ibuprofenu i naproksenu.

18 Stwardnienie rozsiane. Przewodnik po lekach i leczeniu WNIOSKI Krótka seria metyloprednizolonu (Solu-medrol) dożylnie jest najczęściej stosowaną interwencją gwarantującą wyleczenie pacjentów z ostrym rzutem. Dowody prospektywne wskazują, że zmniejsza ostre zaburzenia neurologiczne, jednak wpływ na długoterminowy przebieg choroby nie został dokładnie zbadany. Nie jest też jasne, czy kontynuacja leczenia steroidami podawanymi doustnie w malejących dawkach może podnieść skuteczność terapii. Stosowane leki METYLOPREDNIZOLON DOŻYLNIE Jak już wspomniano, powszechną praktyką w leczeniu ostrych rzutów SM jest podawanie w krótkiej serii kortykosteroidów. Spośród różnych stosowanych schematów leczenia najbardziej popularne jest podawanie metyloprednizolonu dożylnie. Dzieje się tak przede wszystkim dlatego, że środek ten może być użyty w krótkiej serii (zazwyczaj 3 5 dni), charakteryzuje się szybkim działaniem i daje niewiele skutków ubocznych. Taki sposób leczenia jest powszechnie stosowany w wielu klinikach i szpitalach oraz ambulatoriach, jeśli pacjenci pozostają w trakcie leczenia poza szpitalem. Taką terapię można prowadzić tylko pod kontrolą lekarza, gdyż działania niepożądane, chociaż rzadkie, mogą obejmować psychozy, chorobę wrzodową żołądka, aseptyczną martwicę kości, zakażenia, arytmię serca i zaburzenia zakrzepowo-zatorowe. Niektórzy neurolodzy stosują również profilaktyczne leczenie dożylnie metyloprednizolonem (na przykład raz w miesiącu) u pacjentów z postępującą postacią SM. Nie ma jednak twardych dowodów, że takie postępowanie korzystnie wpływa na przebieg choroby, zwiększa się natomiast ryzyko wystąpienia działań niepożądanych. Zdaniem Komitetu Medycznego MSIF leczenie kortykosteroidami należy zalecać u pacjentów z zaostrzeniami, u których występują poważne zaburzenia czynnościowe. Leczenie długoterminowe może być związane z wystąpieniem poważnych, ciężkich działań niepożądanych.

Leczenie rzutów 19 DEKSAMETAZON DOŻYLNIE Deksametazon to inny kortykosteroid mający wiele cech wspólnych z metyloprednizolonem. Mimo że liczba pacjentów z rzutami SM leczonych dożylnie deksametazonem jest znacznie mniejsza niż liczba osób leczonych metyloprednizolonem, istnieją dowody, że podczas leczenia krótką serią działanie obu preparatów jest porównywalne. W wielu krajach koszty takiego leczenia są znacznie niższe niż leczenia z zastosowaniem metyloprednizolonu. Zdaniem Komitetu Medycznego MSIF co prawda brakuje szczegółowych badań nad stosowaniem określonych steroidów w leczeniu rzutów SM, ale deksametazon podawany dożylnie może stanowić mniej kosztowną alternatywę dla dożylnego stosowania metyloprednizolonu. HORMON ADRENOKORTYKOTROPOWY PODAWANY DOMIĘŚNIOWO Trzydzieści pięć lat temu wykazano, że krótkoterminowe podawanie domięśniowe hormonu adrenokortykotropowego codziennie w dużych dawkach zmniejsza uciążliwość i skraca czas trwania rzutów. W nowszych badaniach stwierdzono, że metyloprednizolon działa szybciej i skuteczniej niż ACTH, stąd większość neurologów aktualnie wybiera taki schemat leczenia. Zdaniem Komitetu Medycznego MSIF ACTH podawany domięśniowo, pomimo wykazanej skuteczności, nie jest już zalecanym sposobem leczenia rzutów SM. STEROIDY DOUSTNIE Nie ma jednoznacznych dowodów na skuteczność steroidów podawanych doustnie w leczeniu rzutów. W badaniu dotyczącym zapalenia nerwu wzrokowego przytoczonym powyżej w grupie leczonej doustnie prednizonem zaobserwowano większą liczbę nawrotów w późniejszych miesiącach niż w grupach otrzymujących placebo i Solu-medrol. Jednakże wiele osób analizujących te wyniki nie zgadza się z wnioskiem autorów, że zwiększona liczba późniejszych nawrotów była wynikiem doustnego podawania prednizonu. W badaniu przeprowadzonym w Danii wykazano skuteczność stosowania metyloprednizolonu doustnie w leczeniu rzutów. Porównywano rezultaty doustnego

20 Stwardnienie rozsiane. Przewodnik po lekach i leczeniu leczenia metyloprednizolonem i placebo u pacjentów z objawami trwającymi krócej niż 4 tygodnie. Dwudziestu pięciu pacjentów otrzymywało placebo, a 26 pacjentom podawano 500 mg metyloprednizolonu doustnie raz na dobę przez 5 dni. Następnie przez 10 dni podawano lek w dawkach malejących. Stan pacjentów otrzymujących metyloprednizolon był wyraźnie lepszy niż pacjentów otrzymujących placebo. Po ośmiu tygodniach od rozpoczęcia leczenia stan 32 procent pacjentów z grupy placebo poprawił się o jeden punkt w Rozszerzonej Skali Niewydolności Ruchowej (Expanded Disability Status Scale, EDSS), podczas gdy podobną poprawę osiągnęło 65 procent pacjentów przyjmujących MP. W innym badaniu, przeprowadzonym w Wielkiej Brytanii, porównywano stosowanie metyloprednizolonu doustnie i dożylnie: 80 pacjentów z SM leczono 4 tygodnie od początku zaostrzenia. Spośród nich 38 otrzymywało lek dożylnie (1000 mg na dobę przez 3 dni), a 42 doustnie (48 mg na dobę przez 7 dni, następnie 24 mg na dobę przez 7 dni i 12 mg na dobę przez ostatnie 7 dni). Stąd łączna dawka metyloprednizolonu wyniosła 3000 mg w grupie leczonej dożylnie i 588 mg w grupie leczonej doustnie. Zaobserwowano różnicę między grupami w zakresie poprawy w skali EDSS o co najmniej jeden cały punkt po 4 tygodniach. Nie stwierdzono istotnej różnicy ani w odniesieniu do głównego kryterium oceny ani w żadnym innym pomiarze na jakimkolwiek etapie badania. Głównym problemem w tym badaniu był fakt, że efekt leczenia uzyskany w obu grupach był niewielki i stąd istnieje możliwość wystąpienia błędu statystycznego drugiego typu (nieodnotowanie prawdziwej różnicy). Trzeba pamiętać, że metody statystyczne służą przede wszystkim do wykrywania różnic, a nie do ukazywania podobieństw: brak dowodu na wystąpienie różnicy nie jest jednoznaczny z udowodnieniem jej braku. Niezwykle ważne jest, aby nie przedłużać doustnego leczenia steroidami, jako że powoduje ono dobrze znane działania niepożądane, cechujące długotrwałe leczenie. Należą do nich obrzęki (twarz o wyglądzie księżyca w pełni ), psychozy, choroba wrzodowa żołądka, zakażenia i trądzik. W wyniku długotrwałego stosowania mogą nawet wystąpić ciężkie powikłania, takie jak zmiękczenie kości, sprzyjające złamaniom, aseptyczna martwica kości, zaćma, nadciśnienie i niewydolność nadnerczy. Zdaniem Komitetu Medycznego MSIF doustne leczenie kortykosteroidami, pomimo uzyskanych niedawno pewnych danych potwierdzających ich skuteczność, nie jest najlepszym sposobem leczenia rzutów. Badania przeprowadzono tylko na niewielkich grupach (w których podawano bardzo różne dawki) i nie jest pewne, czy leczenie doustne, które w wielu przypadkach musi trwać dłużej niż dożylne, nie zwiększy ryzyka wystąpienia działań niepożądanych.

Leczenie rzutów 21 STEROIDY PODAWANE DOKANAŁOWO Zdaniem Komitetu Medycznego MSIF nie należy stosować takiego sposobu leczenia ze względu na ich stwierdzone działanie szkodliwe. KWAS ACETYLOSALICYLOWY (ASPIRYNA) I NIESTEROIDOWE LEKI PRZECIWZAPALNE (INDOMETACYNA, FENYLOBUTAZON, NAPROKSEN, IBUPROFEN I FENOPROFEN) Leki te są szeroko stosowane w łagodzeniu stanów zapalnych, zwłaszcza zapalenia stawów. Nie dokonano jeszcze właściwej oceny działania tego rodzaju leków w leczeniu SM. Istnieją jednakże wyniki badania, prowadzonego na niewielkiej próbie chorych, które wskazują, że ibuprofen jest bezpieczny, chociaż nie jest skuteczny w zmniejszaniu rozmiarów aktywnych ognisk SM obserwowanych w badaniach metodą MR. Ibuprofen i kwas acetylosalicylowy są stosowane w zmniejszaniu grypopodobnych działań niepożądanych podczas podawania interferonu beta. Wydaje się, że ich stosowanie w łagodzeniu tych dolegliwości jest bezpieczne. Zdaniem Komitetu Medycznego MSIF nie ma żadnych naukowych podstaw uzasadniających stosowanie takiego leczenia poza łagodzeniem wczesnych objawów niepożądanych związanych z przyjmowaniem interferonu. PLAZMAFEREZA Podczas plazmaferezy (wymiany osocza) od pacjenta pobierana jest krew, a podczas odwirowania dochodzi do rozdzielenia płynnego osocza od komórek krwi. Osocze, zawierające wiele limfocytów, jest usuwane i zastępowane osoczem prawidłowym lub albuminą ludzką, co pozwala na uniknięcie utraty białka i płynu. Taka przebudowana krew jest następnie przetaczana pacjentowi. Proces ten może być wielokrotnie powtarzany. Uważa się, że w ten sposób są usuwane czynniki mogące uszkodzić mielinę i/lub zaburzyć przewodnictwo nerwowe. Istnieje wiele badań (większość z nich bez grupy kontrolnej i na bardzo małej liczbie pacjentów), pokazujących skuteczność plazmaferezy w SM o ostrym przebiegu (lub ostrym rozsianym zapaleniu mózgu i rdzenia).

22 Stwardnienie rozsiane. Przewodnik po lekach i leczeniu W klinice Mayo w USA przeprowadzono randomizowane badanie z grupą kontrolną. Trzydziestu sześciu pacjentów z niedawno nabytymi ciężkimi ubytkami neurologicznymi powstałymi na skutek ataku zapalnej choroby demielinizacyjnej, u których nie nastąpiła poprawa po leczeniu metyloprednizolonem, poddano leczeniu polegającemu na wymianie osocza albo zabiegach pozorowanych. Umiarkowana lub znaczna poprawa stanu neurologicznego wystąpiła w przypadku 8 z 19 cykli aktywnego leczenia i tylko w jednym z 17 cykli leczenia pozorowanego. Umiarkowana lub wyraźna poprawa dotyczyła pacjentów płci męskiej, którzy zachowali podstawowe odruchy nerwowe, u których wcześnie podjęto leczenie. Po zakończeniu leczenia stan skutecznie leczonych pacjentów poprawiał się szybko, a poprawa była długotrwała. Zdaniem Komitetu Medycznego MSIF ten sposób leczenia należy rozważyć w rzadkich przypadkach, w których występują objawy o ostrym przebiegu i brak reakcji na steroidy podawane dożylnie. IMMUNOGLOBULINA DOŻYLNA Immunoglobulina dożylna to zbierana ludzka IgG, która, jak się przypuszcza, zmienia układ odpornościowy w rezultacie licznych reakcji (patrz także s. 00). W Holandii przeprowadzono małe randomizowane badanie sprawdzające skuteczność dodania immunoglobuliny do metyloprednizolonu w leczeniu nawrotów. Nie wykazano jednak korzystnego efektu zastosowania immunoglobuliny. Zdaniem Komitetu Medycznego MSIF nie należy dodawać immunoglobuliny do metyloprednizolonu u pacjentów z ostrym rzutem.

Leczenie rzutów 23 LITERATURA Barnes D., Hughes R.A.C., Morris R.W. i in. Randomized trial of oral and intravenous methylprednisolone in acute relapses of multiple sclerosis. Lancet 1997, 349: 902-906. Beck R.W., Cleary P.A., Anderson M.M. i in. A randomized, controlled trial of corticosteroids in the treatment of acute optic neuritis. e Optic Neuritis Study Group, e New England Journal of Medicine 1992, 326: 581-588. Beck R.W., Cleary P.A., Trobe J.D. i in. e effect of corticosteroids for acute optic neuritis on the subsequent development of multiple sclerosis. e Optic Neuritis Study Group, e New England Journal of Medicine 1993, 329: 1764-1769. Buljevac D., Flach H.Z., Hop W.C.J. i in. Prospective study on the relationship between infections and multiple sclerosis exacerbations, Brain 2002, 125: 952-960. Confavreux C., Hutchinson M., Hours M.M. i in. Rate of pregnancy-related relapse in multiple sclerosis, e New England Journal of Medicine 1998, 339: 285-291. Keegan M., Pineda A.A., McClelland R.L. i in Plasma exchange for severe attacks of CNS demyelination: predictors of response, Neurology 2002, 58: 143-146. Lublin F.D., Baier M., Cutter G. Effect of relapses on development of residual deficit in multiple sclerosis, Neurolog 2003, 61: 1528-32. Milligan N.G., Newcombe R., Compston D.A.S. A double-blind controlled trial of high dose methylprednisolone in patients with multiple sclerosis. 1. Clinical effects, Journal of Neurology Neurosurgery and Psychiatry 1986, 50: 511-516. Mohr D.C., Hart S.L., Julian L. i in. Association between stressful life events and exacerbation in multiple sclerosis: a meta-analysis, British Medical Journal 2004, 328: 731-735. Sellebjerg F., Frederiksen J.L., Nielsen P.M., Olesen J. Double-blind, randomized, placebo-controlled study of oral, high-dose methylprednisolone in attacks of MS, Neurology 1998, 51: 529-534 ompson A.J., Kennard C., Swash M. i in. Relative efficacy of intravenous methylprednisolone and ACTH in the treatment of acute relapse in MS, Neurology 1989, 39: 969-971 Visser L.H., Beekman R., Tijssen C.C. i in. A randomized, double-blind, pla-

24 Stwardnienie rozsiane. Przewodnik po lekach i leczeniu cebo-controlled pilot study of IV immune globulins in combination with IV methylprednisolone in the treatment of relapses in patients with MS, Multiple Sclerosis 2004, 10: 89-91. Weinshenker B.G., O Brien P.C., Petterson T.M. i in. A randomized trial of plasma exchange in acute central nervous system inflammatory demyelinating disease, Annals of Neurology 1999, 46: 878-886.

3 Leczenie modyfikujące przebieg choroby Celem leczenia pacjentów z SM jest zapobieganie nawrotom i powolnemu postępowi choroby. Z powodu dużej zmienności i nieprzewidywalnego przebiegu choroby oraz trudności w precyzyjnych pomiarach ubytków neurologicznych dokumentacja dotycząca postępów w leczeniu SM opiera się na dużych, randomizowanych badaniach klinicznych z grupą kontrolną. Początkowo stosowano leki immunosupresyjne o działaniu tłumiącym określone czynności układu odpornościowego. Jednak nie zostały one nigdy szeroko zaakceptowane, co wynikało z ich małej skuteczności i dużej toksyczności, zwłaszcza przy długotrwałym podawania. Najczęstszym powikłaniem była supresja szpiku kostnego. Dopiero niedawno przeprowadzono duże, randomizowane badania z grupą kontrolną z zastosowaniem leku, który powinien być postrzegany raczej jak czynnik immunomodulujący niż immunosupresyjny. Badania te doprowadziły do zatwierdzenia serii preparatów modyfikujących przebieg choroby (Avonex, Betaferon, Copaxone i Rebif, mitoksantron Novantron i Tysabri ). Pomimo że jak wynika z badań leki te hamują postęp niepełnosprawności na tle neurologicznym, nie potwierdzono jednak, by którykolwiek doprowadził do

26 Stwardnienie rozsiane. Przewodnik po lekach i leczeniu wystąpienia trwałej remisji, całkowitego zahamowania postępu lub zdecydowanego złagodzenia przebiegu choroby. Dlatego podejmując decyzję o rozpoczęciu leczenia, należy wziąć pod uwagę indywidualny przebieg choroby u danego pacjenta. Pacjenci (i często członkowie rodziny) powinni uczestniczyć w podejmowaniu każdej decyzji dotyczącej leczenia. Pomiędzy pacjentami występują znaczne różnice indywidualne. Nawet w przypadku takiego samego scenariusza klinicznego, po dokładnym przedstawieniu aktualnej wiedzy na temat wartości zatwierdzonych leków, niektórzy pacjenci będą odkładać leczenie, podczas gdy inni wybiorą rozpoczęcie leczenia natychmiast po ustaleniu rozpoznania. Z jednej strony tylko od 10 do 20 procent pacjentów cierpi na stosunkowo łagodną postać choroby, tak więc nie każdy pacjent wymaga leczenia modyfikującego przebieg choroby. Z drugiej strony natomiast, leczenia nie można odkładać do czasu pojawienia się trwałych ubytków neurologicznych, jako że żaden z dostępnych środków nie jest w stanie przywrócić stanu sprzed choroby. Podjęcie leczenia modyfikującego należy rozważać na wczesnym jej etapie u pacjentów z niepomyślnymi rokowaniami. Problem w tym, że podczas początkowej oceny nie można niezawodnie przewidzieć ani częstości rzutów, ani charakteru postępu choroby. Długa obserwacja pacjentów z pojedynczymi objawami wskazuje wprawdzie, że prawdopodobieństwo wystąpienia drugiego rzutu i postępu choroby jest większe zarówno w przypadku występowania pewnych cech klinicznych (postępujący przebieg choroby, zaburzenia obejmujące zwieracze lub od początku motoryczne, płeć męska, duża częstotliwość ataków w pierwszych latach choroby), jak i uszkodzeń mózgu widocznych w badaniu metodą MRI, jednak podanie dokładnej prognozy dla danej osoby jest nadal niemożliwe, ponieważ wartość prognostyczna tych czynników jest niewielka. Przed rozpoczęciem długofalowego leczenia niezwykle ważne jest postawienie sobie realnych celów i uwzględnienie zarówno stopnia skuteczności leku, jak i jego działań niepożądanych. Wiadomo, że zbyt optymistyczne oczekiwania mogą skomplikować leczenie. Pacjenci, którzy to rozumieją, lepiej współpracują w czasie terapii. Od lepszego zrozumienia do lepszego leczenia Choć przyczyna SM wciąż pozostaje nieznana, powszechnie uważa się, że u osób o pewnych predyspozycjach genetycznych czynniki środowiskowe (być może zakażenia wirusowe) uaktywniają procesy na poziomie immunologicznym. Na

Leczenie modyfikujące przebieg choroby 27 czynniki genetyczne, odpowiedzialne za skłonności do zapadnięcia na SM, składa się zapewne wzajemnie oddziaływanie licznych genów. Ponieważ aktualna wiedza przemawiają za tym, że SM jest chorobą immunologiczną, należy krótko wspomnieć o działaniu i roli układu odpornościowego. Do podstawowych zadań układu odpornościowego należy ujawnianie i niszczenie obcych czynników inwazyjnych, takich jak bakterie, wirusy i inne czynniki obce (antygeny). Prawidłowo pracujący układ odpornościowy rozpoznaje wśród intruzów czynniki własne, bezpieczne, nie niszcząc ich. Choroba autoimmunologiczna występuje wówczas, gdy układ przestaje rozpoznawać to, co własne, i atakuje, uznając za obce. W przypadku SM istnieją niezbite dowody na to, że źle skierowanemu atakowi podlega mielina, otaczająca większość neuronów. Prawie 60 lat temu wykazano, że wstrzyknięcia ekstraktów z tkanki mózgowej mogą u niektórych zwierząt wywołać zapalną chorobę ośrodkowego układu nerwowego zwaną doświadczalnym alergicznym zapaleniem mózgu (experimental allergic encephalomyelitis, EAE). Choroba przypomina schorzenie występujące u niektórych ludzi poddanych szczepieniom starymi preparatami przeciw wściekliźnie, zawierającymi fragmenty mieliny. Z kolei poszczepienne zapalenie mózgu było podobne pod względem patologicznym do występujących sporadycznie form pozakaźnego zapalenia mózgu, które rozwijało się u nielicznej grupy dzieci po naturalnym przebyciu odry, różyczki, ospy wietrznej i sporadycznie innych chorób wirusowych. Pozakaźne zapalenie mózgu nie jest chorobą nawracającą, występuje tylko raz. Później wykazano, że przewlekła, nawracająca postać EAE może się pojawić u niektórych genetycznie predysponowanych do niej zwierząt. U zwierząt tych nie występowały już ataki porażenia, lecz, po tygodniach lub miesiącach, objawy przypominające SM. Co więcej, zmiany patologiczne w ośrodkowym układzie nerwowym tych zwierząt są bardzo podobne do obserwowanych w SM. Jednakże występują istotne różnice pomiędzy SM a przewlekłym EAE. W EAE bezspornym antygenem jest mielina lub jej składnik, w SM antygen wciąż pozostaje nieznany. Kolejna istotna różnica to fakt, że EAE można łatwo zahamować lub przytłumić za pomocą leków, które wydają się mieć mały wpływ na SM. Potwierdzenia wymagają badania obecności przeciwciał skierowanych przeciwko antygenom mieliny przy objawach klinicznych (na przykład ustalenia zespołu izolowanego klinicznie ), które zwiększają prawdopodobieństwo wczesnej konwersji do jawnego klinicznie SM.

28 Stwardnienie rozsiane. Przewodnik po lekach i leczeniu Układ odpornościowy jest systemem złożonym. Jego podstawowe jednostki to dwa rodzaje leukocytów umiejscowione w grasicy, śledzionie i węzłach chłonnych. Krwinki te docierają do wszystkich części ciała z krwią i limfą. Większe komórki to makrofagi (gr. żarłoczne). Ich podstawowe funkcje to pochłanianie i usuwanie resztek. Wydzielają one substancje chemiczne znane proteazami, które są zdolne do niszczenia mieliny i prostaglandyny, oraz wolne rodniki tlenowe, które z kolei mają duży wpływ na stan zapalny i działanie układu odpornościowego. Mniejsze komórki to limfocyty, występujące w wielu odmianach. Limfocyty B są wytwarzane w szpiku kostnym i stają się komórkami produkującymi przeciwciała. Znacznie liczniejsze limfocyty T są wytwarzane głównie w grasicy. Ulegają aktywacji po kontakcie z antygenem, wobec którego są reaktywne. Komórka staje się bardziej aktywna metabolicznie, powiększa się i wydziela grupę substancji chemicznych zwanych cytokinami. Mają one między innymi pobudzać populację limfocytów do wzrostu, aktywować makrofagi, zwiększać przepływ krwi i obrzęk tkanek oraz przyciągać inne rodzaje leukocytów do danego obszaru. Jedną z takich cytokin jest interferon gamma, wydzielany przez aktywowane komórki T. Substancja ta ułatwia rozpoznanie antygenu, a w leczeniu SM była stosowana przy częstych rzutach. Najnowsze badania pozwoliły wyodrębnić cytokiny prozapalne, takie jak czynnik martwicy guzów (tumor necrosis factor, TNF-alpha) i interferon gamma (interferon gamma, IFN-gamma), który może być odpowiedzialny za niszczenie tkanek w SM, oraz cytokiny przeciwzapalne, takie jak interleukina-4 (interleukin-4, IL-4), interleukina-10 (IL-10) i transformujący czynnik wzrostowy beta (transforming growth factor beta, TGF-beta), które tłumią lub hamują rozwój choroby. W SM duża liczba limfocytów B znajduje się w środku i w otoczeniu płytek demielinizacyjnych, stosunkowo rzadko natomiast występują one w płynie mózgowo-rdzeniowym (PMR). Są one miejscowym źródłem wytwarzania immunoglobulin. Immunoglobuliny są przeciwciałami, ale w przypadku SM nieznany jest antygen docelowy, a jego poszukiwanie w toku badań przeciwciał było do tej pory w dużej mierze nieskuteczne. Z badań neuropatologicznych nad zmianami w SM wynika, że aktywny proces demielinizacji następuje na poziomie komórek zapalnych i cytokin. Tradycyjnie, stan zapalny i demielinizacja są uznawane za znak rozpoznawczy SM (określanego często jako choroba zapalno-demielinizacyjna). Jednakże, w niedawno przeprowadzonych badaniach potwierdzono znaczenie uszkodzeń samych komórek nerwowych ( uszkodzenie aksonalne ) jako głównego czynnika związanego ze stałymi ubytkami klinicznymi.

Leczenie modyfikujące przebieg choroby 29 Podejście terapeutyczne ma na celu wykorzystanie posiadanej szerszej wiedzy na temat układu odpornościowego, na przykład poprzez podawanie przeciwzapalnych cytokin pacjentowi z SM lub wdrożenie strategii hamujących rozwój cytokin prozapalnych. Jednakże złożona struktura układu odpornościowego z licznymi wzajemnie na siebie oddziałującymi czynnikami i mechanizmami, które mogą zmieniać się na różnych etapach choroby, ogranicza możliwość przewidywania wyniku ingerencji w działanie układu odpornościowego. Dodatkowa trudność to ujawniająca się patologiczna różnorodność SM, która może obejmować bardzo zaawansowane zmiany komórkowe i procesy demielinizacyjne wraz z towarzyszącymi im (choć czasem nieistotnymi) zmianami komórkowymi aż do pierwotnej patologii oligodendrogleju. Nasze ograniczone rozumienie patogenezy choroby, ogólne i u poszczególnych pacjentów, oraz postępy w leczeniu SM opierają się na badaniach klinicznych. Ze względu na zmienność i nieprzewidywalny przebieg choroby oraz trudności w precyzyjnym pomiarze schorzeń na tle neurologicznym, badania te wymagają udziału dużej grupy pacjentów i długiego czasu obserwacji.