OSTEOPOROZA wybrane zagadnienia dla farmaceuty dr n. med. Andrzej Gryglewski Klinika œw. Katarzyny w Krakowie Osteoporoza jest chorobą występującą obecnie powszechnie, a średnia wieku osób niedotkniętych stale się obniża. Jej przyczyna nie jest dokładnie znana, ale wskazuje się na wyraźne powiązanie z procesami starzenia organizmu. Duże znaczenie mają tutaj zmiany w gospodarce hormonalnej dotyczące zwłaszcza gruczołów płciowych oraz parathormonu. Na osteoporozę cierpi blisko 30% kobiet po menopauzie. Złamania kości są najczęstszymi powikłaniami osteoporozy. Osteoporoza dzieli się na wtórną i pierwotną. Wtórna stanowi około 5% przypadków tej choroby, wynika z zaburzeń polekowych (kortykosterydy, heparyna, alkohol, tytoń) i hormonalnych (niedoczynność przytarczyc, tarczycy, gonad, cukrzyca). Pierwotna osteoporoza to 95% przypadków, dzieli się na typy: osteoporoza pomenopauzalna, występująca u kobiet między 51 a 70-tym rokiem życia sześć razy częściej niż u mężczyzn, których kości mają silniejszą budowę; na skutek utraty warstwy beleczkowej kości złamaniu ulegają najczęściej trzony kręgów i obwodowa część kości promieniowej; stan ten jest spowodowany zmianami hormonalnymi okresu po menopauzie; osteoporoza typu starczego, po 70-tym roku życia, występuje 2-krotnie częściej u kobiet. Na skutek zaniku warstwy beleczkowej i korowej kości złamaniu ulegają: szyjka kości ramiennej, trzony kręgów; w typie tym podnosi się rolę osłabionej syntezy witaminy D; objawem osteoporozy zaawansowanej może być stwierdzone w jej następstwie złamanie. Często złamanie zostaje stwierdzone w obrębie kręgosłupa bez zauważonych poprzednio przez chorego objawów złamania. Do chwili kiedy nie wystąpi złamanie nie występują również ewidentne znamiona osteoporozy w kości udowej, czy promieniowej. 36 Głównym czynnikiem prowadzącym do jej rozwoju osteoporozy pomenopauzalnej (typ I osteopo- rozy) jest niedoczynność jajników nasilająca się najwyraźniej po 50-tym roku życia, prowadząca do niedoboru estrogenów w wyniku którego dochodzi do pobudzenia i nadmiernej aktywności osteoklastów, zwiększonej resorbcji kości, wzmożonego uwalniania wapnia z kości, zahamowania czynności przytarczyc. W mniejszym stopniu na rozwój osteoporozy wpływa deficyt aktywnych postaci witaminy D-3 oraz obniżona aktywność fizyczna. Osteoporoza pomenopauzalnej dotyczy najczęściej kobiet (K:M=6:1) w wieku 50-70 lat i charakteryzuje się stałym tempem ubytku masy kostnej rzędu 2-3 % rocznie w pierwszych dziesięciu latach menopauzy. W późniejszym okresie stopień ubytku kości jest mniejszy. W osteoporozie pomenopauzalnej dominuje utrata kości gąbczastej (dużo beleczek), w mniejszym stopniu kości korowej. Złamania do których dochodzi w wyniku trwania choroby najczęściej dotyczą kręgów oraz przynadgarstkowej części kości promieniowej. Poziom wapnia jest z reguły prawidłowy, a jego dodatkowe przyjmowanie ma zapobiegać deficytowi w późniejszym wieku. Osteoporoza w wieku podeszłym (typ II oste- oporozy) dotyczy osób starszych w wieku powyżej 70 lat, częściej kobiet niż mężczyzn (K:M=2:1). Przyczyną osteoporozy jest niedoborów wapnia związany z gorszym wchłanianiem z jelit i nerek, zmniejszenie poziomu witaminy D, testosteronu oraz zmniejszenie aktywności fizycznej. Prowadzi to do wzmożonej aktywności przytarczyc, które wydzielając parathormon zwiększają usuwanie wapnia z kości i podnoszą jego poziom we krwi. W osteoporozie starczej ubytek kości dotyczy w równym stopniu kości gąbczastej, jak i korowej. Złamania do których dochodzi w wyniku trwania choroby najczęściej dotyczą trzonów kręgów, szyjki kości udowej, kości ramieniowej i kości promieniowej. Inną uznawaną klasyfikacją jest podział na: osteoporozę z szybkim obrotem kostnym (ang. high bone turn-over) utrata masy kost-
OSTEOPOROZA wybrane zagadnienia dla farmaceuty nej z szybkością powyżej 3,5% rocznie. Najczęściej dotyczy ona kobiet we wczesnym okresie menopauzy, osób przewlekle leczonych sterydami czy chorych w przebiegu jałowej martwicy kości; osteoporozę z wolnym obrotem kostnym (ang. low bone turn-over) utrata masy kostnej z szybkością poniżej 3,5% rocznie, najczęściej dotyczy osób w wieku podeszłym, z cukrzycą, z niewielkimi zaburzeniami hormonalnymi. Osteoporoza wg definicji Światowej Organizacji Zdrowia (WHO World Health Organization) to choroba tkanki kostnej charakteryzująca się małą masą kostną oraz zaburzeniami mikroarchitektoniki kości, co zwiększa ich podatność na złamania. To samo powiedziane językiem potocznym oznacza, że kości są kruche, co doprowadza do ich złamań przy nieznacznych urazach np. przy upadku pęka szyjka kości udowej, a przy zdecydowanym podparciu się ręką pęka kość nadgarstka. Definicja osteoporozy wskazuje jednocześnie kierunki działania w postępowaniu z osobą podejrzaną o istnienie choroby lub już chorą. Można je streścić w następujących podpunktach: należy prawidłowymi metodami diagnostycznymi rozpoznać istnienie osteoporozy; zidentyfikować przyczynę powstania osteoporozy i ją usunąć lub zminimalizować; powstrzymać proces chorobowy; odbudować choć w części utraconą masę kostną, czyli poprawić jej odporności na urazy; oceniać okresowo skuteczność leczenia kości; zapobiegać złamaniom kości do końca życia. Dopiero takie wielokierunkowe działanie jest w stanie zabezpieczyć pacjenta przed skutkami osteoporozy. Jej rozpoznanie to przede wszystkim badanie densytometryczne, uzupełnione o uzyskane od pacjentki informacje na temat jej aktualnego zdrowia, a także stwierdzenie obecności innych chorób oraz przeprowadzenie badań dodatkowych mogących te choroby potwierdzić i ocenić. Niezbędna jest znajomość i identyfikacja wszelkich zaburzeń doprowadzających do destrukcji kości, w tym przede wszystkim dokładna ocena profilu hormonalnego osoby ze złym wynikiem badania densytometrycznego Logiczne, że leczenie osteoporozy musi być prowadzone przez ośrodek wyspecjalizowany, z możliwością wykonania badań diagnostycznych na miejscu (łącznie z podstawowym badaniem densytometrycznym), z możliwością wykonania badań hormonalnych, 37
OSTEOPOROZA wybrane zagadnienia dla farmaceuty badania ginekologicznego, określenia na miejscu pewnych parametrów biochemicznych krwi w czasie leczenia. Problemem jest tylko niewielka ilość tego typu lekarzy i tego typu wyspecjalizowanych ośrodków, ale nie jest ich znów na tyle mało, aby niemożliwe było dotarcie do nich z każdego miejsca w Polsce. Niestety nie zawsze wystarcza wyobraźni, a często chęci, by leczyć się w sposób prawidłowy. Zazwyczaj leczenie prowadzone jest w najbliższej przychodni, lekarz wybrany dość przypadkowo, a samo leczenie jest niestety leczeniem pozornym, często ograniczonym do podawania pacjentce jakiegoś preparatu wapnia (i to często niewłaściwego) oraz witaminy D (będącej wbrew swej nazwie również hormonem przemiany wapniowo-fosforanowej) i na tym koniec. Z pewnością nie wystarcza to do utrzymania optymalnej gęstości mineralnej kości kobiety te nadal tracą rocznie kilka procent masy kostnej, co w końcu doprowadza do tragedii. Jednak nawet znalezienie odpowiedniego ośrodka leczącego to nie wszystko. Osteoporoza jak rzadko która choroba wymaga ze strony pacjentki inicjatywy, zainteresowania, śledzenia bieżących informacji w tym temacie, wymaga stałego, choćby telefonicznego kontaktu z lekarzem leczącym. Niezależnie od metody terapii istnieje jeden praktyczny cel leczenia osteoporozy.. Jest nim zmniejszenie ryzyk yzyka a złamań oraz zapobieganie kolejnym tego typu komplik omplikacjom. Dodatkowe działania to: eliminacja bólów kostnych (zwyrodnienia, złamania); leczenie ortopedyczne i /lub chirurgiczne; leczenie powikłań narządowych związanych z osteoporozą. Standardy postępowania w osteoporozie określają sytuacje, w których leczenie jest niezbędne, a są to: przebyte złamania po niewielkim urazie, zwłaszcza dotyczące kręgów, nadgarstka oraz nasady bliższej kości udowej; osoby bez złamań ale obciążone jednym lub kilkoma czynnikami ryzyka z masą kostną oznaczoną metodą densytometrii, przekraczającą minus 2,5 T-score w odcinku lędźwiowym kręgosłupa lub w nasadzie bliższej kości udowej choroby ogólnoustrojowe przebiegające z nasilona osteoporozą Rutynowym postępowaniem terapeutycznym jest stosowanie odpowiednich kombinacji leków, uzupełniających się pod względem działania, które obejmuje dwa zasadnicze mechanizmy: 38 hamowanie aktywności komórek odpowiedzialnych za niszczenie kości (osteoklastów) pobudzanie aktywności komórek odbudowujących kość (osteoblastów) Wapń i jego związki powinny być stosowane w każdym przypadku osteoporozy. Wyrównanie niedoborów tego pierwiastka zapobiega procesowi odwapnienia kości (resorpcji) nasilanego przez wydzielany reaktywnie przez przytarczyce parathormon (PTH). Organizmowi należy dostarczyć dziennie minimum 1200 mg wapnia bądź to z pokarmem bądź też uzupełniając niedobór, stosując preparaty doustne. Wśród nich najlepsze są te, które zawierają węglan lub cytrynian wapnia ponieważ wchłaniają się one w odpowiednio dużej ilości z przewodu pokarmowego i zawierają dużą ilość wapnia elementarnego w przeliczeniu na całą cząsteczkę. Lekiem z wyboru jest w Polsce węglan wapnia (Calcium Carbonate OROCAL D 3 ). Lek o skojarzonym działaniu wapnia i witaminy D 3. Stosowany w: profilaktyce osteoporozy pomenopauzalnej, starczej i złamań kości, profilaktyka osteomalacji, profilaktyce niedoborów wapnia i witaminy D 3, stany niedoboru wapnia i witaminy D 3 w organizmie, zwiększone zapotrzebowanie na wapń i witaminę D 3 (np. w okresie intensywnego wzrostu u dzieci i młodzieży, ciąży i laktacji, u osób starszych). Dawkowanie: 1 tabletka 1 2 razy dziennie. Lek jest dostępny w opakowaniach po 30 tabletek do żucia (ssania) o smaku miętowym i cytrynowym. Witaminy z grupy D przypominają swą strukturą męskie i żeńskie hormony płciowe i podobnie jak one są dla organizmu niezbędne. Witamina D 3 wzmaga wchłanianie wapnia i fosforanów z jelit, pobudza syntezę składników kości oraz hamuje wydzielanie parathormonu. W ustroju jest magazynowana w wątrobie i tkance tłuszczowej jako tzw. kalcidiol. Jego ilość stanowi pulę zapasową tej witaminy w organizmie. Rutynowo stosuje się witaminę D-3 jako oddzielny preparat w dawkach, które indywidualnie ustala lekarz zwykle jest to 400 lub 800 IU na dobę. Dostępne w Polsce witaminy zawierają 400, 500 i 1000 j. międzynarodowych. Alfa-kalcidiol (bardziej aktywna postać witaminy D-3) jest dostępny w dawkach po 0,25 i 1,0 mikrogramów. Warto w tym miejscu zaznaczyć, że istnieje sezonowa zmienność zapotrzebowania zarówno na wapń jak i na witaminę D-3.
W okresie lata przy większym nasłonecznieniu organizm wytwarza większe ilości witaminy D-3 w skórze pod wpływem promieni nadfioletowych, co wiąże się z większą pulą wapnia w ustroju. Podczas jesieni i w zimie przy mniejszym w warunkach klimatu umiarkowanego nasłonecznieniu może wystąpić względny niedobór tych związków, wobec czego ich spożycie w tym czasie powinno być większe. W wybranych przypadkach np. w wieku podeszłym czy w jawnej niewydolności nerek należy rozważyć zastosowanie bardziej aktywnych postaci witaminy D-3 o silniejszym działaniu. Mamy do dyspozycji 2 preparaty: kalcitriol oraz alfa-kalcidiol, z których ten ostatni jest bardziej dostępny i tańszy. Przyjmowanie aktywnych postaci witaminy D-3 wiąże się z koniecznością okresowe- go oznaczania poziomu wapnia we krwi pod kątem dostosowania dawek leku. Tego typu terapia wy- maga ścisłej współpracy ze specjalistą. Estrogeny są to tzw. żeńskie hormony płciowe, produkowane głównie w gruczołach płciowych oraz nadnerczach zarówno u kobiet jak i (w mniejszych ilościach) u mężczyzn. Zakres biologicznego działania estrogenów wykracza daleko poza układ rozrodczy. Obecnie zwraca się szczególną uwagę na ich właściwości regulujące krążenie krwi oraz stabilizujące tkankę kostną. Korzystne działanie estrogenów na kość ość wynika a stąd, że hamują one aktywność ko- mórek kościogubnych i tym samym promują two- rzenie nowej kości. Współczesne badania dowio- dły,, że estrogeny w znaczący sposób zmniejszają ryzyk yzyko o złamań, zwłaszcza w obrębie kręgów i szyjki kości udowej. Można wykazać, że już po 4 miesiącach ich stosowania zwiększa się ilość tkanki kostnej oceniana metodą densytometrii. Estrogeny są lekaa- mi z wyboru w profilaktyce utraty masy kostnej u kobiet w okresie menopauzy nopauzy. Istnieje szereg preparatów różniących się dawką, strukturą chemiczną i sposobem podawania. W osteoporozie zaleca się stosowanie 17-â-estradiolu identycznego z powstającym w organizmie. Dostępne leki podaje się doustnie lub stosuje w postaci plastrów. Wybór drogi podania leku zależy przede wszystkim od współistnienia innych schorzeń lub sytuacji (np. palenie tytoniu) modyfikujących działanie leku. Biorąc pod uwagę ten fakt, zasadniczym wskazaniem do stosowania hormonalnej terapii zastępczej jest menopauza, leczenie estrogenami wymaga dodatkowego stosowania innych hormonów tj. progestagenów w większości przypadków (zrównoważenie wpływu estrogenów na układ rozrodczy). Istnieją preparaty łączone, zawierające oba typy hormonów. Stosowanie hormonów oprócz hamo- OSTEOPOROZA wybrane zagadnienia dla farmaceuty wania tempa utraty masy kostnej, przywraca w większości przypadków prawidłowy cykl mie- siączkowy owy,, zmniejsza ryzyk yzyko miażdżycy oraz ko- rzystnie wpływa na jakość życia kobiety obiety. Ujemne strony hormonoterapii wiążą się z większym ryzy yzy- kiem zatorowo-zakrzepowym oraz możliwością rozwoju zmian rozrostowych w narządzie rodnym i gruczole piersiowym. W każdym przypadku lekarz specjalista określi rodzaj i dawkę leków oraz rozważy wspólnie z pacjentem sumę korzyści i ewentualnych mankamentów amentów takiego postępo- wania. Standardy postępowania w osteoporozie wymieniają również wybiórcze modulatory receptorów estrogenowych (SERM) jako alternatywę dla klasycznej hormonalnej terapii zastępczej. Nie wchodząc w szczegóły należy powiedzieć, że preparaty z tej grupy mają pewne działanie hamujące utratę masy kostnej i są pozbawione większości niekorzystnych wpływów estrogenów w odniesieniu do struktur poza kostnych. Najbardziej obiecującym lekiem w tej grupie jest Raloxyfen, który w Stanach Zjednoczonych został zarejestrowany do prewencji osteoporozy. Tibolon ten syntetyczny preparat najbardziej w swoim działaniu zbliżony jest do naturalnych estrogenów. Posiada również właściwości progestagrnów, androgenów oraz hamujące gonadotropiny (hormony przysadki mózgowej pobudzające gruczoły płciowe). Może być stosowany razem z węglanem wapnia, witaminą D 3 i alendronianem w osteoporozie pomenopauzalnej zamiast estrogenów. Zwykle wystarcza dawka 2,5 mg. Męskie hormony płciowe (androgeny), do których należy m.in. testosteron zapobiegają osteoporozie dzięki własnemu działaniu anabolicznemu. Wskazania do ich podania istnieją wtedy, gdy stwierdza się niedobór testosteronu połączony z zaburzeniami potencji, osłabieniem siły mięśniowej oraz niską masą kostną w densytometrii. Objawy takie z reguły świadczą o andropauzie (męski odpowiednik menopauzy). Progestageny to hormony regulujące cykl miesiączkowy i kontrolujące ciążę. Syntetyczne pochodne wywodzące się od 19-nortestosteronu np. noretisteron wywierają wyraźne działanie ochronne na kość i powinny być stosowane w ramach klasycznej hormonalnej terapii zastępczej razem z estrogenami. Istnieje kilka preparatów zawierających zarówno estradiol, jak i progestageny co znacznie ułatwia ich stosowanie. Kalcytonina ten hormon powstaje w specjalnych komórkach tarczycy (tzw. komorki C) w odpo- 39
OSTEOPOROZA wybrane zagadnienia dla farmaceuty wiedzi na podwyższony poziom wapnia we krwi. Pod jego wpływem zmniejsza się uwalnianie wapnia z kości, nasila się synteza aktywnej postaci witaminy D 3 w nerkach, spada poziom parathormonu a nadmiar wapnia we krwi zostaje wydalony z moczem. Kalcytonina jest jedynym hormonem działającym bezpośrednio na komórkę kościogubną. Posiada ponadto własne działanie przeciwbólowe. Kalcytonina wykazuje skuteczność przeciwzłamaniową zwłaszcza w stosunku do kręgosłupa chociaż jest ona mniejsza niż analogiczne właściwości estrogenów. Jest również bardzo użytecznym lekiem przeciwbólowym w przypadkach świeżych złamań trzonów kręgów. Wsk skazania do podania kalcytoniny istnieją w osteoporozie me- nopauzalnej, posterydowej, złamaniach kostnych, bólach kości pochodzenia nowotworowego i in- nych. W osteoporozie kalcytonina jest obecnie lekiem drugiego rzutu, stosowanym razem z wapniem, witaminą D 3 oraz hormonalną terapią zastępczą. W Polsce dostępnych jest obecnie 5 zarejestrowanych preparatów kalcytoniny. Najczęściej stosuje się syntetyczne preparaty podawane w aerozolu donosowym lub w wybranych przypadkach w iniekcjach domięśniowych, standardowo przez okres trzech miesięcy z następową trzymiesięczną przerwą. Bifosfoniany charakterystyczną cechą tej grupy leków jest ich podobieństwo do występujących w kościach naturalnych pirofosforanów decydujących o prawidłowej mineralizacji szkieletu. Po podaniu doustnym bifosfoniany wbudowywują się w strukturę kości, trwale ją spajając. Mają również wpływ na wszystkie stadia rozwojowe osteoklastów (komórek kościogubnych). Nie podlegają przemianie w ustroju i są obecnie uważane za najsilniejsze leki hamujące ubytek kości (działanie antyresorpcyjne). Standardy postępowania w osteoporozie zalecają stosowanie bifosfonianów zarówno w profilaktyce (uzupełniająco), jak i w leczeniu w tym drugim przypadku są to leki pierwszego rzutu razem z wapniem i witaminą D 3. Obecnie dostępne na rynku są trzy generacje tych leków z tego w osteoporozie mają zastosowanie również aminobisfosfoniany. 40 Wskazania do podania bifosfonianów: osteoporoza menopauzalna przy przeciwwskazaniach do hormonalnej terapii zastępczej. brak akceptacji dla hormonalnej terapii zastępczej i objawy uboczne tejże. uzupełnienie hormonalnej terapii zastępczej (efekt wzajemnie korzystny, synergistyczny) endometrioza leczona analogami Gn-RH (hormon podwzgórza wpływający na gruczoły płciowe) osteoporoza przy długotrwałym stosowaniu sterydów osteoporoza w przebiegu zapalnych chorób narządu ruchu (reumatoidalne zapalenie stawów). osteoporoza u mężczyzn zapobieganie osteoporozie pomenopauzalnej zapobieganie i leczenie miejscowej utraty kości (tzw. osteoliza) po wszczepieniu protez (staw biodrowy) choroby nowotworowe z przerzutami do kości niektóre bardzo rzadkie genetycznie uwarunkowane choroby kości. Możliwe jest zastosowanie dodatkowych środków farmakologicznych, wśród których należy wymienić związki flawonowe, leki moczopędne tzw. tiazydy, fluor, parathormon, hormon wzrostu. Współczesne standardy leczenia osteoporozy nie przewidują ich rutynowego stosowania, a w przypadku niektórych z nich istnieje konieczność dalszych badań ze względu na ich potencjalną skuteczność i korzystne działanie ogólnoustrojowe. (np. hormon wzrostu). Osteoporoza jest trzecią w kolejności przyczyną zgonów kobiet po 50 roku życia dlatego nie powinna być traktowana jak wiele innych, banalnych i przemijających często nawet bez leczenia dolegliwości. Nadto ważnym jest fakt, że 13 stycznia 2000 roku w siedzibie WHO w Genewie oficjalnie proklamowano Dekadę Kości i Stawów 2000-2010 jako inicjatywę na rzecz rozpowszechniania wiedzy i prewencji chorób narządów ruchu. W roku 2000 poparcia ruchowi udzieliły rządy 44 państw, włączając Polskę. W ramach Dekady współpracuje ponad 700 organizacji z kilkuset krajów na całym świecie. Celem Dekady jest zmniejszenie zachorowań, kalectwa i liczby zgonów będących skutkiem schorzeń narządu ruchu i wypadków komunikacyjnych. Piœmiennictwo u autora