Nowości w farmakoterapii cukrzycy nowe analogi insuliny długodziałające Grzegorz Dzida Oddział Diabetologii Katedry i Kliniki Chorób Wewnętrznych Warszawa 14.11.2016r.
Światowy Dzień Cukrzycy 2016 Eye on diabetes Zobacz cukrzycę
Diabetes was transformed from a malignant disease to a chronic disorder just over 90 years ago when insulin became available. Richard Plotzker
Insulinoterapia XX wieku
Insulina NPH ( Neutral Protamine Hagedorn ) Przez dziesięciolecia najczęściej używanym preparatem bazalnym była insulina izofanowa (NPH) czas działania krótszy niż 24 godziny forma zawiesiny- konieczność mieszania preparatu niska powtarzalność działania preparatu
.i pierwsze wzmianki o analogu długo działającym
Glargina
Insulinoterapia XXI wieku
Cechy idealnej insuliny podstawowej Idealną insulinę podstawową powinno cechować: Bezszczytowy, 24-godzinny profil działania pozwalający na dawkowanie raz dziennie Mała zmienność Dobra kontrola glikemii na czczo przy niskiej liczbie hipoglikemii Łatwość dostosowywania dawki w celu osiągnięcia zakładanych wartości docelowych glikemii na czczo Niewielkie zmiany masy ciała Poprawa jakości życia i zadowolenia z leczenia Udowodnione bezpieczeństwo przy długim okresie stosowania
Odpowiedź stężenia glukozy w osoczu na różne insuliny długo działające: NPH, Glargine GIR = glucose infusion rate; Adapted from T Heise et al. Diabetes. 2004; 53:1614-1620.
Insulina jest włączana późno mimo podwyższonego HbA 1C Średni czas leczenia lekami doustnymi wynosił od 6.3 (5.1) lat w Chinach do 11.4 (7.5) lat we Włoszech Średnie (SD) HbA 1C w momencie włączania insuliny 8.9 (1.6) % Znaczny odsetek pacjentów miał HbA 1C >9.0% (41%) i >10.0% (22%) Średnie (SD) HbA 1C w momencie włączenia insuliny było najwyższe w UK (9.8 [1.8] %) i najniższe w Chinach (8.3 [1.7] %) Badanie SOLVE 24-tygodniowe, międzynarodowe badanie obserwacyjne 10 krajów N=17,374 T2DM na 1 OADs Odsetek pacjentów z HbA 1C 9.0% 70 60 50 40 30 20 10 0 Poland Germany China Spain Canada Portugal Italy Israel UK Turkey Total Khunti K et al. Diabetes Obes Metab. 2012;14:654-61
Dostępne insuliny podstawowe 2016 Nazwa międzynarodowa Analogi insulin Insulina glargina Insulina detemir Glargine like Glargine U300 Insulina degludec Insulina ludzka Insulina NPH (Neutral Protamine Hagedorn) Insulina ultralente (insulina cynkowa krystaliczna o wolnym i znacznie przedłużonym działaniu) Nazwa handlowa Lantus Levemir Abasaglar Toujeo Tresiba Insulatard, Humulin N, Gensulin N Polhumin N, Insuman Basal Humulin U 2015
Insulina bazalna powinna pozwolić pacjentom z cukrzycą na zmaksymalizowanie korzyści płynących z insulinoterapii1, 2-4 Pacjenci z cukrzycą zasługują na insulinę która oferuje im pewność i bezpieczeństwo w osiągnięciu kontroli glikemii. Bezpieczeństwo CV 5,9 Niskie ryzyko hipoglikemii1,2, 5,10,12,13 Neutralność dla wagi 5,8,10 Insulina Bazalna Mała zmienność 6 1. Peyrot M et al. Diabet Med 2012;29:682 689 2. Geller A et al. JAMA Intern Med 2014;174(5):678 686. 3. Davies MJ et al. Diabet Med 2013;30(5):512 524. 4. Brunton S. Diabetes Technol Ther 2008;10:247 256. 5. Carver C. Diabetes Educ 2006;32(6):910 917. 6. Shah VN et al. Diabetes Technol Ther 2013;15:727 732. 7. Giordano C. Minerva Endocrinol 2013;38(1):95 102. Prosty algorytm zwiększania dawki,3,11 Elastyczność dawkowania 1,3 Skuteczna kontrola glikemii 7 8. Russell-Jones D et al. Diabetes Obes Metab 2007;9:799 812. 9. Gerstein HC et al. N Engl J Med 2012;367:319 328. 10. Ahrén B. Vasc Health Risk Man 2013;9:155 163. 11. Ward A et al. J Med Econ 2014;17(3):176 183 12. Leiter LA et al. Can J Diabetes 2005;29:186 192. 13. Brod M et al. Diabetes Obes Metab 2013;15(6):546 557. 13
Częstość hipoglikemii (epizodów/pacjenta/rok) Glargina vs NPH w kontrolowanych badaniach klinicznych wpływ na częstość hipoglikemii Lantus zmniejsza ryzyko wszystkich hipoglikemii objawowych o 10.3% w porównaniu do insuliny NPH* Lantus p=0,004 dla różnic pomiędzy terapiami Niezależnie od uzyskanego wyrównania cukrzycy (HbA 1c ) częstość hipoglikemii podczas leczenia preparatem Lantus jest zawsze niższa. * Dostosowane do końcowego poziomu HbA 1c, p<0.05; LOCF=last observation carried forward (ostatnia przeniesiona obserwacja) Mullins P, et al. Clin Ther 2007;29:1607 19.
Hipoglikemia utrudnia osiągnięcie skutecznej dawki insuliny 1 Obawa przed hipoglikemią skłania pacjentów (z CT2) do zmniejszania dawki insuliny 1. W badaniu Kanadyjskim 4 na 10 6 na 10 po łagodnym lub umiarkowanym epizodzie po ciężkim epizodzie zmniejsza dawkę insuliny Hipoglikemia może powstrzymywać Lekarzy przed wdrożeniem bardziej rygorystycznych celów dla insulinoterapii 2 4 na 5 specjalistów raportuje że chcieliby bardziej agresywnie leczyć cukrzycę gdyby nie obawiali się hipoglikemii 2 1. Leiter LA et al. Can J Diabetes 2005;29:186 192; 2. Peyrot M et al. Diabet Med 2012;29:682 689. 15
Proportion with events 0.0 0.1 0.2 0.3 0.4 0.5 Udowodnione bezpieczeństwo sercowo-naczyniowe Zawał, udar lub śmierć z przyczyn sercowo-naczyniowych Time to Adjudicated Primary Outcome 1 - CV Death MI Stroke # at Risk 1 2 3 4 5 6 7 G 6264 6057 5850 5619 5379 5151 3611 766 SC 6273 6043 5847 5632 5415 5156 3639 800 Skor. HR 1.02 (0.94, 1.11) Log Rank P = 0.63 Glargine Standard Care 0 1 2 3 4 5 6 7 Years of Follow-up Wyniki obserwacji znane dla 99% uczestników CV, cardiovascular; IFG, impaired fasting glucose; IGT, impaired glucose tolerance; ORIGIN, Outcome Reduction with an Initial Glargine Intervention *Coprimary outcomes were nonfatal MI, nonfatal stroke or death from CV causes and these events plus revascularization or hospitalization for heart failure The enrolled population in ORIGIN is broader than the population indicated for Lantus ORIGIN Investigators. N Engl J Med. 2012;367:319-28
Czego moglibyśmy oczekiwać więcej od insuliny bazowej? Niskie ryzyko hipoglikemii ale bez suboptymalnej kontroli glikemii Kontrola HbA1 /FPG dzięki jednej iniekcji u wszystkich pacjentów Płaski profil farmakodynamiczny/ mała zmienność wewnątrzosobnicza Ultradługi czas działania Poprawa współpracy z pacjentem/ stosowania się do zaleceń terapii Elastyczny, bezpieczny dla pacjenta schemat dawkowania
Czas działania obecnie dostępnych insulin bazalnych Insulina Czas działania,* godz NPH 1,2,5 13 14 Lantus 5-8 22 27 Detemir 1-3,6,7 12 23 Degludec 9,10 >42 Toujeo 11 do 36 *Jeśli tylko możliwe, dane przedstawiają wyniki z badań metodą klamry euglikemicznej u pacjentów z CT1. którym wstrzykiwano insulinę w dawkach klinicznie istotnych (0.3 0.4 U/kg); dane dotyczące końca działania dostępne w niektórych badaniach 1. Plank J et al. Diabetes Care. 2005;28:1107-12; 2. Levemir SPC. Available at: http://www.medicines.org.uk/emc/medicine/14584/spc Accessed August 2014 3. Korsatko S et al. Diabetes Obes Metab. 2013;15:241-5; 4. Rossetti P et al. Diabetes Obes Metab. 2014;16:695-706; 5. Lepore M et al. Diabetes. 2000;49:2142-8; 6. Porcellati F et al. Diabetes Care. 2007;30:2447-52; 7. Koehler G et al. Diabetes Obes Metab. 2014;16:57-62; 8. Lantus PI. Available at: http://products.sanofi.us/lantus/lantus.html Accessed August 2014; 9. Tresiba SPC. Available at: http://www.medicines.org.uk/emc/medicine/27360 Accessed August 2014; 10. Kurtzhals P et al. Diabetes. 2011;60 (Suppl 1A);11. Steinstraesser A et al. Diabetes Obes Metab. 2014;16:873-6
Toujeo nową długo działającą insuliną bazalną charakteryzującą się bardziej płaskim i wydłużonym profilem PK/PD vs Lantus Objętość zmniejszona o 2/3 Taka sama ilość jednostek Lantus U300 Powierzchnia depot zmniejszona o 1/2 Bardziej płaski i wydłużony profil PK/PD Stężenie insuliny, µu/ml 25 20 15 U300 10 5 Lantus 0 0 6 12 18 24 30 36 Szybkość wlewu glukozy (GIR), mg/kg/min 3 2 1 Lantus U300 0 0 6 12 18 24 30 36 Lantus U300 Glikemia, mg/dl 160 140 120 100 Lantus U300 0 6 12 18 24 30 36 Time, h Steinstraesser A et al. Diabetes Obes Metab. 2014;16:873-6; Becker RHA et al. Diabetes Care. 2014 Aug 22. pii: DC_140006. [Epub ahead of print]
Mniejsza wewnątrzosobnicza zmienność U300 w porównaniu do glarginy Wszystkie parametry zmienności glukozy u danego chorego były niższe w przypadku insuliny U300 vs glargina -1 SD T SD w SD dm SD b -3-5 -7-9 -7.4-5.4-7.2-11 -13-15 -14.3 % change in variability metric with U300 vs glargin Favors U300 Morning and evening injection periods combined SD T, total standard deviation variability; SD w, within-day variability; SD dm, variability between daily means; SD b, variability between days (for the same time of day) Bergenstal RM et al. Poster presentation at EASD 2014; Abstract 949 Available at: http://www.easdvirtualmeeting.org/resources/18574 Accessed September 2014
Bardziej płaski i wydłużony profil PK/PD Toujeo vs Lantus u pacjentów z DMT1 po 8 dniach leczenia Stężenie insuliny, µu/ml 25 20 15 10 5 0 3 2 1 0 160 140 120 100 U300 0.4 U/kg Lantus 0.4 U/kg 0 6 12 18 24 30 36 Szybkość wlewu glukozy, mg/kg/min Glikemia, mg/dl Becker RHA et al. Diabetes Care. 2014 Aug 22. pii: DC_140006. [Epub ahead of print] LLOQ 0 6 12 18 24 30 36 Poziom klamry +18 mg/dl (1 mmol/l) Poziom klamry 0 6 12 18 24 30 36 Time, h 3
H. Yki-Järvinen; Diabetes, Obesity and Metabolism 2015.
Częstość występowania potwierdzonej i/lub ciężkiej hypoglikemii o dowolnej porze (24 h) i w nocy U300 vs Lantus 10 8 Hipoglikemia o dowolnej porze (24 h) Łączna średnia liczba incydentów potwierdzonych* i/lub ciężkich U300 Lantus 3 U300 Lantus Hipoglikemia nocna (00:00 05:59 h) Łączna średnia liczba incydentów potwierdzonych* i/lub ciężkich 6 2 4 1 2 0 0 Częstość względna 0.86 (95% CI 0.77 to 0.97) P=0.0116 4 8 12 16 20 24 28 Time, weeks 0 0 Maintenance 4 8 12 16 20 24 28 Time, weeks Częstość względna 0.69 (0.57 to 0.84) P=0.0002 *Potwierdzone incydenty: poziom glukozy w osoczu 70 mg/dl (3.9 mmol/l) Ritzel R et al. Poster presentation at ADA 2014; Abstract 90-LB Available at: http://ada.apprisor.org/epsabstractada.cfm?id=4 Accessed June 2014-14%
Insulina degludec (Tresiba ) ultradługodziałający analog insuliny budowa i mechanizm przedłużonego działania
Wielkość molekularna determinuje tempo absorpcji z tkanki podskórnej Tkanka podskórna Masa molekularna Stan związania cząsteczek insuliny 6 kda 36 kda 72 kda >5000 kda Wysoka masa molekularna cząsteczek Tempo absorpcji Ściana naczynia Szybka absorpcja Wolna absorpcja Brange et al. Diabetes Care 1990;13:923 54
Insulina degludec: budowa A1 s s A21 Gly Ile Val Glu Gln Cys Cys Thr Ser Ile Cys Ser Leu Tyr Gln Leu Glu Asn Tyr Cys Asn desb30 s s B1 s s B30 Phe Val Asn Gln His Leu Cys Gly Ser His Leu Val Glu Ala Leu Tyr Leu Val Cys Gly Glu Arg Gly Phe Phe Tyr Thr Pro Lys Thr Cząsteczka łącząca (spacer) LysB29 (L-γ-Glu) Acylacja kwasem tłuszczowym (kwas heksadekandiolowy, C16)
obrazie transmisyjnej mikroskopii elektronowej (TEM - transmission electron Di-hexamery insuliny Degludec w obecności fenolu microscopy) Multi-hexamery insuliny Degludec w tkance podskórnej ADA 71st Scientific Sessions (2011) June 24-28, 2011 San Diego, CA
Insulina degludec Fenol; Zn 2+ Insulina degludec Dysocjacja fenolu Powstawanie długich łańcuchów multiheksamerów
Powolne uwalnianie monomerów insuliny degludec Tkanka podskórna [Zn 2+ ] Dysocjacja jonów cynku powoduje powstawanie monomerów Monomery szybko trafiają do układu krwionośnego
Stężenie insuliny (% maksymalnego) Stężenie w surowicy i okres półtrwania degludec vs glargina IDeg 0.8 U/kg IGlar 0.8 U/kg Czas od iniekcji (godziny) IDeg IGlar 0.4 U/kg 0.6 U/kg 0.8 U/kg 0.4 U/kg 0.6 U/kg 0.8 U/kg T1/2 (godziny) 25.9 27.0 23.9 11.8 14.0 11.9 Średni T1/2 25.4 12.5 Na podstawie grupy pacjentów z cukrzycą typu 1 IDeg insulina degludec, IGlar, insulin glargine Heise et al. IDF 2011:P-1444; Diabetologia 2011;54(Suppl. 1):S425; Diabetes 2011;60(Suppl. 1A):LB11
Glikemia w surowicy (mmol/l) Profil glikemii w ciągu 42-godz. oceny w klamrze glikemicznej (cukrzyca typu 1) Indywidualne profile glikemii Średni profil glikemii Czas od iniekcji (godziny) Wykres prezentuje profile glikemii po podaniu insuliny degludec 1 raz dziennie, w dawce 0,6U/kg, przez 8 dni Kurtzhals et al. Diabetologia 2011;54(Suppl. 1):S426; Diabetes 2011;60(Suppl. 1A):LB12
Zmienność wewnątrzosobnicza (CV%) Zmienność wewnątrzosobnicza w ciągu dnia w poszczególnych przedziałach czasowych IDeg IGlar Pole pod krzywą dla tempa wlewu glukozy (GIR) (przedział czasowy, godziny) Heise et al. Diabetes Obes Metab 2012;14:859 64
Potwierdzone nocne epizody hipoglikemii (łączne zdarzenia na pacjenta) BEGIN ONCE LONG insulina degludec 1 x dziennie w DMT2 potwierdzone nocne epizody hipoglikemii IDeg 1 x dz. (n=766) IGlar 1 x dz. (n=257) 36% niższa częstość w grupie IDeg p=0.038 Czas (tygodnie) Zinman et al. Diabetes Care 2012;35:2464 71
BEGIN Flex określony w protokole elastyczny schemat dawkowania Pon Wto Śro Czw Pią Sob Nie rano rano rano wieczór wieczór wieczór wieczór Meneghini et al. Diabetes Care 2013;36:858 64
Insulina peglispro preferencyjna w stosunku do wątroby 2014 by American Diabetes Association Sten Madsbad Diabetes 2014;63:390-392
Insulina peglispro badanie 2 fazy: mniejsza częstość hipoglikemii w stosunku do glarginy w ciągu 12 tygodniowego okresu badania 2012 by American Diabetes Association Richard M. Bergenstal et al. Dia Care 2012;35:2140-2147
Średnia zmiana masy ciała w trakcie leczenia insulina peglispro w porównaniu z glarginą 2012 by American Diabetes Association Richard M. Bergenstal et al. Dia Care 2012;35:2140-2147
Perspektywy Inteligentne insuliny Działają tylko wtedy gdy jest wysoka glikemia, gdy się obniża przestają działać. Badania już trwają!
Wróćmy do polskich realiów 2016
Z jakich insulin korzystamy w Polsce na tle Europy Zachodniej? 1.577 Pacjenci leczeni insuliną 953 842 733 694 694 DE IT ES FR UK PL Analogi Bazalne NPH Mieszanki
Jak wykorzystujemy insuliny analogowe Polska na tle Europy Wschodniej? 42
Insuliny ludzkie i analogowe w Polsce Ustawa refundacyjna Dane IMS, listopad 2015
Dlaczego tak rzadko korzystamy z analogów bazalnych?
Nowe, doskonalsze analogi długodziałające insuliny Niezbędne dla lepszego wyrównania cukrzycy u pacjentów z typem 1 i zapewnienie im lepszego komfortu życia Pomogą osiągać cele terapeutyczne u tych pacjentów z cukrzycą typu 2, u których problemem jest duże ryzyko hipoglikemii.