Endokrynologia Pediatryczna Pediatric Endocrinology

Vol. 10/2011 Nr 1(34) Endokrynologia Pediatryczna Pediatric Endocrinology Stężenia greliny i insuliny w surowicy krwi matek i krwi pępowinowej a parametry urodzeniowe noworodków Serum Ghrelin and Insulin Concentrations in Women s as Well as in Cord Blood and Birth Parameters of Newborns 1 Beata Kulik-Rechberger, 2 Olimpia Mora-Janiszewska 1 Zakład Propedeutyki Pediatrii Uniwersytetu Medycznego w Lublinie 2 Oddział Ginekologii i Położnictwa Szpitala Wojewódzkiego Nr 2 w Rzeszowie Adres do korespondencji: Beata Kulik-Rechberger, Zakład Propedeutyki Pediatrii Uniwersytet Medyczny w Lublinie DSK, ul. Chodźki 2, 20-091 Lublin, tel. 81/7185371, fax 81/7430100 Słowa kluczowe: grelina, insulina, noworodki Key words: ghrelin, insulin, newborns STRESZCZENIE/ABSTRACT Wstęp. Badania dowodzą, że insulina i grelina wpływają na metabolizm matki, zwiększając tym samym dostępność składników odżywczych dla płodu. Przypuszcza się również, że mogą one bezpośrednio wpływać na wzrastanie płodu. Celem pracy była ocena stężenia greliny i insuliny w surowicy krwi matek i w krwi pępowinowej oraz określenie wzajemnych zależności pomiędzy stężeniami tych białek a cechami somatycznymi noworodków. Materiał i metody. Badaniami objęto 40 matek, w tym 20 z wyrównaną cukrzycą ciążową, leczonych dietą. Ciężarne badane były między 35 a 37 tygodniem ciąży, noworodki tuż po urodzeniu. U noworodków, oprócz stężenia insuliny i ghreliny, oznaczano również stężenie IGF-1. Wyniki. Cechy somatyczne noworodków nie różniły się statystycznie między grupami, podobnie jak stężenia greliny i IGF-1, ale stężenie insuliny było istotnie wyższe (p < 0,01) w surowicy krwi pępowinowej noworodków matek z cukrzycą ciążową. Nie wykazano statystycznie istotnych korelacji między stężeniami insuliny i greliny u matek czy też insuliny, IGF-1 i greliny w krwi pępowinowej. Nie wykazano również korelacji między stężeniami insuliny czy greliny a cechami somatycznymi noworodków. Endokrynol. Ped. 10/2011;1(34):9-16. Introduction. It was established, that insulin and ghrelin influence metabolism of mothers increasing, at the same time, accessibility of nutritional elements for foetus. It is also presumed that both hormones can influence directly the foetus s growth. The aim of this study was to assess ghrelin and insulin serum concentrations in mothers and in cord blood as well as to establish relationships between these both proteins and somatic features of newborns. Material and methods. The study group was composed of 40 mothers, including 20 with diet-treated gestational diabetes mellitus (GDM) and good glycaemic control. The women were examined between 35 and 37 week of gestation, newborns soon after birth. In newborns, apart from insulin and ghrelin, IGF-1 serum concentration was also assessed. Results. 9

Praca oryginalna Endokrynol. Ped., 10/2011;1(34):9-16 There was no statistic difference between somatic features of newborns from both investigated group, between their serum concentrations of ghrelin and IGF-1 likewise, however insulin concentration was higher (p < 0.01) in newborns of mothers with GDM. No correlations were found between insulin and ghrelin concentrations in mothers or between ghrelin, insulin and IGF-1 concentrations in cord blood. No correlations were found between serum concentrations of insulin or ghrelin and somatic features of newborns, either. Pediatr. Endocrinol. 10/2011;1(34):9-16. Wstęp Grelina (ghrelina) jest peptydem będącym naturalnym ligandem receptorów dla syntetycznych substancji pobudzających wydzielanie hormonu wzrostu (ang. growth hormone secretagouges, GHS). Jej obecność w łożysku, we krwi ciężarnych oraz we krwi pępowinowej pozwala przypuszczać, że ma ona wpływ na charakterystyczny dla ciąży przyrost masy ciała matki oraz wewnątrzmaciczne wzrastanie płodu [1 5]. Jak wynika z obserwacji klinicznych, przysadkowy hormon wzrostu (GH) płodu nie odgrywa decydującej roli w procesie jego wzrastania. Znaczącą rolę może natomiast odgrywać GH tkankowy, którego wydzielanie również pozostaje pod wpływem greliny, działającej przez zlokalizowane w tkankach receptory [6]. Grelina, oprócz stymulacji wydzielania GH, bierze udział w procesach metabolicznych. Zwiększa stężenie glukozy, wpływa na sekrecję insuliny i insulinowrażliwość komórek, a poprzez aktywację lipolizy uruchamia alternatywne źródła substratów energetycznych [7 10]. Wpływając na równowagę energetyczną i różnicowanie preadipocytów reguluje odkładaniem zasobów tłuszczu [11]. Istotne znaczenie dla rozwoju wewnątrzmacicznego może mieć zarówno grelina syntetyzowana w tkankach płodu, jak i grelina matki. Badania eksperymentalne dowodzą, że podawana ciężarnym szczurom grelina przechodzi przez łożysko i zwiększa masę urodzeniową płodów [12]. Kluczowe znaczenie we wzrastaniu płodu ma też insulina i insulinopodobny czynnik wzrostu typu-1 (IGF-1). Insulina działa na poziomie komórkowym, stymulując transport składników odżywczych, tworzenie depozytów glikogenu i magazynowanie tłuszczu. Ma ona również wpływ na proliferację komórek, współdziała z innymi hormonami i czynnikami wzrostowymi modulującymi proliferację komórek i komórkowy metabolizm. Insulinopodobny czynnik wzrostu typu 1 znany jest jako aktywne biologicznie białko bezpośrednio stymulujące wzrost i proliferację komórek [13 15]. Cel Celem pracy była ocena stężeń greliny i insuliny w surowicy krwi zdrowych ciężarnych, ciężarnych z wyrównaną cukrzycą ciążową leczonych dietą oraz w surowicy krwi pępowinowej noworodków w zależności od ich cech somatycznych i stężenia IGF-1. Pacjenci i metody W badaniach wzięło udział 20 zdrowych ciężarnych (Z) i 20 ciężarnych z cukrzycą ciążową (C) leczonych wyłącznie dietą, spełniających kryteria wyrównania gospodarki węglowodanowej, obowiązujące w ciąży. Badanie matek odbyło się, kiedy były one między 35 a 37 tyg. ciąży (dla obu grup w podobnym czasie, średnio 36,0 ± 0,6 tyg.) i obejmowało dokładny wywiad lekarski oraz pomiary wzrostu i masy ciała. Obliczano wskaźnik masy ciała (BMI, masa (kg)/wysokość (m) 2 ). Na czczo pobierano krew z żyły łokciowej celem wykonania badań laboratoryjnych. U matek oznaczano stężenie glukozy, insuliny i greliny w surowicy. Określano wskaźnik insulinooporności HOMA-IR [HOMA-IR = (insulinemia na czczo [µj./ml] x glikemia na czczo [mmol/l]) : 22,5]. Bezpośrednio po urodzeniu dziecka pobierano krew pępowinową mieszaną (tętniczą i żylną) celem oznaczenia stężenia greliny, insuliny i IGF-1 w surowicy. Oceniono cechy somatyczne noworodków, mierząc ich masę, długość ciała, obwód głowy i klatki piersiowej, oraz obliczano wskaźnik wagowo-wzrostowy Rohrera [Ponderal Index, (PI) = masa (g) x 100/długość (cm) 3 ]. Oznaczenia biochemiczne wykonywano stosując zestawy radioimmunologiczne. Stężenie ghreliny określano stosując Ghrelin (total) RIA Kit (Linco Research Inc., St Charles, USA), insuliny używając Insulin IRMA Kit (Biosource, Europe S.A.) natomiast IGF-1 stosując test IGF-I IRMA (Immunotech). W analizie statystycznej, celem sprawdzenia istotności różnic w obrębie tej samej grupy, posłużono się testem Wilcoxona, celem sprawdzenia istotności różnic między grupami zastosowano test Manna Whitneya. Zależności między 10

badanymi parametrami oceniano na podstawie współczynnika korelacji rang Spearmana. Obliczenia statystyczne wykonano przy pomocy programu Statistica 7 (StatSoft Inc., Tulsa, OK., USA), przyjmując poziom istotności p = 0,05. Badania wykonywane były po uzyskaniu zgody Komisji Etycznej przy Podkarpackiej Izbie Lekarskiej. Od wszystkich pacjentek uzyskano świadomą, potwierdzoną pisemnie zgodę na udział w badaniach. Część wyników dotycząca stężeń glukozy i insuliny u ciężarnych i noworodków, a także ich cech somatycznych została opublikowana w artykule dotyczącym roli rezystyny w patogenezie cukrzycy ciążowej [16]. Wyniki badań Nie wykazano statystycznie istotnych różnic między stężeniami insuliny czy greliny, a także między wartościami HOMA-IR u matek zdrowych i z cukrzycą ciężarnych (tab. 1). W grupie matek zdrowych urodziło się 11 dziewczynek i 9 chłopców, w grupie matek z cukrzycą ciężarnych 12 dziewczynek i 8 chłopców. Noworodki w obu grupach miały podobny wiek płodowy (jedno dziecko w grupie matek zdrowych i jedno w grupie z cukrzycą ciężarnych urodziło się w 37 tyg. ciąży, pozostałe między 38 a 40 tyg. ciąży) i podobną średnią długość, masę ciała, obwód główki, klatki piersiowej, PI oraz punktację w skali Apgar. Nie wykazano również istotnych różnic między stężeniami greliny czy IGF-1, ale stężenie insuliny było istotnie wyższe (p < 0,01) w surowicy krwi pępowinowej noworodków matek z cukrzycą ciężarnych niż noworodków matek zdrowych (tab. 2). Porównując stężenia greliny stwierdzono, że były one istotnie niższe w surowicy krwi pępowinowej niż krwi matek w każdej z analizowanych grup (ryc. 1). O ile stężenie insuliny u noworodków i matek z cukrzycą ciążową było podobne, to noworodki zdrowe miały stężenie insuliny niższe niż ich matki (p < 0,01). Analizując zależności między badanymi parametrami stwierdzono ujemną korelację między stężeniami greliny i insuliny oraz między stężeniem greliny i HOMA-IR, dotyczącą całej grupy ciężarnych (odpowiednio: r = -0,41; p < 0,01 oraz r = -0,5; p < 0,03). Po uwzględnieniu podziału na grupę matek zdrowych i chorujących na cukrzycę ciążową statystycznie istotną ujemną korelację między stężeniem greliny i insuliny oraz gerliny i HOMA-IR stwierdzono w grupie ciężarnych z cukrzycą ciążową (odpowiednio: r = -0,46; p < 0,05 oraz r = -0,41; p < 0,05). U zdrowych ciężarnych korelacja między stężeniem greliny i HOMA-IR była statystycznie istotna (r = -0,42; p < 0,01), natomiast między stężeniem greliny i insuliny pozostawała na granicy istotności (r = -0,43; p < 0,06). W żadnej grupie nie stwierdzono korelacji pomiędzy stężeniami insuliny czy greliny u matek a cechami somatycznymi noworodków. Wykazano słabe dodatnie Tabela 1. Cechy somatyczne oraz stężenia greliny, insuliny i glukozy w surowicy krwi matek z cukrzycą ciężarnych i matek zdrowych Table 1. Somatic features and serum ghrelin, insulin and glucose concentrations in mothers with gestational diabetes mellitus and in healthy mothers Badane parametry z cukrzycą ciężar. n = 20 CIĘŻARNE (n=40) zdrowe n = 20 Istotność różnic Razem Wiek matki (lata) 31,7 ± 6,8 26,8 ± 3,9 p < 0,03 29,1 ± 6,08 Masa ciała matki (kg) 73,6 ± 10,0 70,8 ± 6,1 ns 72,2 ± 8,3 BMI matki (kg/m 2 ) 26,8 ± 4,0 26,1 ± 2,2 ns 26,4 ± 3,2 Wiek ciążowy (tyg.) 36,1 ± 0,7 35,8 ± 0,6 ns 35,9 ± 0,7 Glukoza (mg/dl) 80,5 ± 16,2 77,7 ± 10,3 ns 79,6 ± 13,2 Insulina (µiu/l) 18,4 ± 10,5 16,0 ± 9,7 ns 17,2 ± 10,1 HOMA-IR 3,7 ± 2,3 3,1 ± 2,4 ns 3,4 ± 2,3 Grelina (pg/ml) 981,0 ± 217,8 1009,7 ± 359,7 ns 995,2 ± 292,8 11

Praca oryginalna Endokrynol. Ped., 10/2011;1(34):9-16 Tabela. 2. Cechy somatyczne oraz stężenia greliny, insuliny i IGF-1 w surowicy krwi pępowinowej noworodków matek z cukrzycą ciężarnych (CC) i matek zdrowych (Z) Table 2. Somatic features and serum ghrelin, insulin and IGF-1 concentrations in cord blood of newborns of mothers with gestational diabetes mellitus and healthy mothers Badane parametry matek z CC Noworodki (n = 40) matek Z Istotność różnic Razem Wiek płodowy (tygodnie) 39,1 ± 1,5 39,5 ± 1,5 ns 39,3 ± 1,5 Masa urodzeniowa (g) 3510,5 ± 504,5 3527,0 ± 551,9 ns 3518,7 ± 522,0 Długość ciała (cm) 55,1 ± 3,2 55,8 ± 3,0 ns 55,5 ± 3,1 Ponderal Index (g x 100/cm 3 ) 2,1 ± 0,3 2,0 ± 0,2 ns 2,1 ± 0,2 Obwód główki (cm) 34,2 ± 1,5 34,0 ± 1,3 ns 34,2 ± 1,4 Obwód klp (cm) 33,8 ± 1,4 33,4 ± 1,3 ns 33,6 ± 1,4 ph krwi pępowinowej 7,35 ± 0,07 7,33 ± 0,07 ns 7,34 ± 0,07 punktacja wg skali Apgar 9,80 ± 0,41 9,25 ± 1,25 ns 9,52 ± 0,81 Grelina (pg/ml) 677,3 ± 196,5 742,9 ± 179,6 ns 710,1 ± 188,8 Insulina (µiu/l) 18,0 ± 10,5 9,7 ± 4,3 p < 0,01 13,9 ± 9,09 IGF-1 (ng/ml) 195,92 ± 123,52 216,76 ± 114,18 ns 206,07 ± 117,96 korelacje między cechami somatycznymi noworodków i stężeniem IGF-1 w krwi pępowinowej (r = 0,28; p < 0,03), ale korelacji między stężeniem greliny i IGF-1 w krwi pępowinowej, jak również między stężeniem greliny i cechami somatycznymi noworodków nie było. Stwierdzono natomiast dodatnie korelacje między stężeniem insuliny a masą urodzeniową, obwodem główki i PI w grupie noworodków matek zdrowych (odpowiednio: r = 0,57; p < 0,01 r = 0,52; pp < 0,05 oraz r = 0,44; p < 0,05). Dyskusja Jako pierwsi obecność greliny w krwi pępowinowej odkryli Chanonine i wsp. [1]. Badając zdrowe, urodzone o czasie noworodki obojga płci stwierdzili, że stężenia greliny w krwi pępowinowej są równie wysokie jak u dorosłych. W badaniach własnych udział wzięły ciężarne z cukrzycą ciążową i ciężarne zdrowe. Analizując wyniki nie stwierdziłyśmy, aby stężenia greliny różniły się między grupami matek, być może dlatego, że ciężarne z cukrzycą miały wyrównaną gospodarką węglowodanową. Nie było też różnic w stężeniu tego hormonu u noworodków. W obu badanych grupach stężenie greliny u matek w końcowym okresie ciąży było wyższe niż w krwi pępowinowej. Tymczasem Lányi i wsp. [17] stwierdzili, że stężenie greliny u matek tuż po porodzie jest niższe niż u noworodków w krwi pępowinowej. Różnice między naszymi wynikami i wynikami tych autorów mogą wynikać z faktu, że krew od badanych przez nas ciężarnych nie była pobierana w dniu porodu, a blisko trzy tygodnie wcześniej. Fuglsang i wsp. [18], którzy również oznaczali grelinę całkowitą u ciężarnych, stwierdzili, że w miarę zaawansowania ciąży jej stężenie obniża się. Wykazali oni wyraźnie niższe stężenie ghreliny w 26 i 36 niż w 18 tygodniu ciąży. Z kolei z badań eksperymentalnych wynika, że u ciężarnych gryzoni stężenie greliny wzrasta przed porodem [19], co tłumaczono potrzebą zabezpieczenia nieprzerwanego dopływu substancji pokarmowych do płodu. Wysokie stężenie glukozy umożliwia nagromadzenie materiału energetycznego na okres poporodowy, kiedy dostarczanie substancji odżywczych od matki nie jest już możliwe, a pobór pokarmu przez noworodka nie jest jeszcze w pełni sprawny. Podobnie jak Lányi i wsp. [17] stwierdziłyśmy istnienie negatywnej korelacji między stężeniem greliny i insuliny w surowicy krwi matek. Dane z piśmiennictwa odnośnie do zależności między stężeniem greliny a cechami somatycznymi noworodków nie są jednoznaczne. Chanonine i wsp. [1] stwierdzili ujemną korelację między 12

Ryc. 1. Porównanie stężeń greliny w surowicy krwi matek zdrowych i z cukrzycą ciężarnych oraz krwi pępowinowej noworodków Fig. 1. Comparison of serum ghrelin concentrations in mothers with gestational diabetes mellitus (GDM) and healthy mothers as well as in cord blood of newborns stężeniem greliny a masą i długością ciała noworodka, ale tylko u dziewczynek, pomimo że stężenia tego białka nie różniły się w zależności od płci. Zjawisko to autorzy wiązali z obecnością hormonów płciowych, głównie testosteronu, który mając wpływ na masę płodu może maskować zależności między greliną i cechami somatycznymi u chłopców. W innej pracy Chanoine i wsp. [20] analizowali stężenia greliny w zależności od rasy. Okazało się, że istnieje średniego stopnia ujemna korelacja między masą urodzeniową i stężeniem greliny w krwi pępowinowej noworodków urodzonych o czasie, ale tylko w grupie noworodków płci żeńskiej rasy kaukaskiej. Pomimo że urodzeniowa masa ciała noworodków rasy kaukaskiej była istotnie statystycznie większa niż azjatyckiej, stężenia greliny nie różniły się istotnie. Zależności między stężeniem greliny i masą ciała noworodków badali także Cortelazzi i wsp. [2]. Obiektem ich badań były noworodki o prawidłowej masie ciała, urodzone o czasie oraz wcześniaki z wewnątrzmacicznym zahamowaniem wzrastania. Autorzy stwierdzili istotnie wyższe stężenie greliny w grupie wcześniaków niż noworodków donoszonych. W obu grupach obserwowali ujemną korelację między stężeniem greliny a masą ciała oraz brak różnic związanych z płcią. Ujemną korelację pomiędzy greliną i urodzeniową masą ciała noworodków wykazali także Kitamura i wsp. [21] oraz Soriano-Guillen i wsp. [22]. W grupie badanych przez nas noworodków stężenie greliny nie korelowało z ich masą urodzeniową. Podobne wyniki otrzymali Chiesa i wsp. [15], Imam i wsp. [23], Bellone i wsp. [10], a także Pirazzolli i wsp. [24]. Ci ostatni oznaczali stężenia greliny całkowitej, greliny aktywnej oraz GH w krwi pępowinowej. Żadna z form greliny nie korelowała ze stężeniem GH czy cechami somatycznymi noworodków. Podobnie korelacji między masą urodzeniową i stężeniem greliny nie wykazali Bellone i wsp. [25], Lanyi i wsp. [17] oraz Ohkawa i wsp. [14] badając noworodki urodzone przedwcześnie. Niejednoznaczne są również wyniki badań dotyczących zależności między stężeniem insuliny i cechami somatycznymi noworodków urodzonych przez zdrowe matki. Yang i Yu [26] nie stwierdzili istotnych statystycznie korelacji między stężeniem insuliny i urodzeniową masą ciała noworodków donoszonych ani w przypadku, gdy były one z prawidłową masą ciała w stosunku do wieku płodowego, ani wtedy gdy ich masa była zbyt duża. Brak zależności między stężeniem insuliny w krwi pępowinowej a masą urodzeniową noworodków wykazali także Cho i wsp. [27]. Tymczasem Ong i wsp. [28], badając zdrowe noworodki urodzone o czasie, stwierdzili istnienie dodatniej korelacji między stężeniem insuliny we krwi pępowinowej i masą 13

Praca oryginalna Endokrynol. Ped., 10/2011;1(34):9-16 urodzeniową oraz PI noworodków. Dodatnie korelacje pomiędzy stężeniem insuliny w krwi pępowinowej i masą urodzeniową noworodków urodzonych o czasie z prawidłową masą ciała stwierdzili także Osmanagaoglu i wsp. [29], Kitamura i wsp. [21] oraz Setia i wsp. [30], którzy znaleźli również dodatnią korelację między stężeniem insuliny we krwi pępowinowej i masą ciała noworodków z wewnątrzmacicznym zahamowaniem wzrastania. W badaniach własnych stwierdzono dodatnie korelacje pomiędzy stężeniem insuliny we krwi pępowinowej a masą urodzeniową, PI i obwodem główki u noworodków matek zdrowych. Nie stwierdzono natomiast istotnych korelacji między stężeniem insuliny i parametrami antropometrycznymi dzieci matek z GDM. Podobne wyniki zanotował Ng i wsp. [31] badając donoszone noworodki matek zdrowych, matek chorujących na cukrzycę ciążową leczonych dietą oraz noworodki matek chorujących na przedciążową i ciążową cukrzycę, leczonych insuliną. Badacze odnotowali istotną statystycznie dodatnią korelację pomiędzy stężeniem insuliny a masą i długością urodzeniową noworodków, ale tylko w grupie noworodków matek zdrowych. Niestety nie skomentowali swoich wyników. Być może wynika to z wahania stężeń insuliny u matek chorujących na cukrzycę leczonych hormonem czy stosujących ograniczenia dietetyczne, co naraża dziecko na większe wahania stężeń glukozy. Dokonując przeglądu piśmiennictwa, jak też na podstawie badań własnych, nie można jednoznacznie określić roli insuliny i greliny w rozwoju somatycznym płodów i noworodków. Istnieją badania sugerujące ich bezpośredni wpływ na wzrastanie dziecka [32], są też takie, które podkreślają ich znaczenie dla zachowań żywieniowych. Chanoine i wsp. [1] badając zdrowe, urodzone o czasie noworodki stwierdzili, że stosunkowo wysokie greliny może inicjować odruch ssania. James i wsp. [33] postawili hipotezę, że każdy noworodek ma wrodzony poziom greliny, który kształtuje jego przyszłe potrzeby pokarmowe. Niski poziom greliny warunkuje mniejsze łaknienie i mniejszy pobór pokarmu, a tym samym mniejsze przyrosty masy ciała. Odpowiedź na pytanie, w jakim stopniu grelina i insulina uczestniczą w rozwoju somatycznym noworodków, wymaga dalszych badań. REFERENCES/PIŚMIENNICTWO [1] Chanoine J.P., Yeung L.P.K., Wong A.C.K. et al.: Immunoreactive ghrelin in human cord blood: relation to anthropometry, leptin, and growth hormone. J. Pediatr. Gastroenterol. Nutr., 2002:35, 282-286. [2] Cortelazzi D., Cappiello V., Morpurgo P.S. et al.: Circulating levels of ghrelin in human fetuses. Eur. J. Endocrinol., 2003:149, 111-116. [3] Gualillo O., Caminos J., Blanco M. et al.: Ghrelin, a novel placental-derived hormone. Endocrinology, 2001:142, 788-794. [4] Budak E., Fernandez Sanchez M., Bellver J. et al.: Interactions of the hormones leptin, ghrelin, adiponectin, resistin, and PYY3-36 with the reproductive system. Fertil. Steril., 2006:85(6), 1563-1581. [5] Polińska B., Matowicka-Karna J., Kemona H.: The role of ghrelin in the organism. Postępy Hig. Med. Dosw. (Online), 2011:3; 65, 1-7. [6] Sanders E.J., Harvey S.: Growth hormone as an early embryonic growth and differentiation factor. Anat. Embryol. (Berl), 2004: 209(1), 1-9. [7] Dytfeld J., Pupek-Musialik D.: Ghrelina i jej związek z insulinemią i insulinoopornością u osób otyłych z nadciśnieniem tętniczym. Przegl. Kardiodiabetol., 2007:2(1), 27-34. [8] Heppner K.M., Tong J., Kirchner H. et al.: The ghrelin O-acyltransferase-ghrelin system: a novel regulator of glucose metabolism. Curr Opin Endocrinol Diabetes Obes., 2011:18(1), 50-55. [9] Adrian T.E., Lucas A., Bloom S.R. et al.: Growth hormone response to feeding in term and preterm neonates. Acta Paediatr. Scand., 1990:72, 251-254. [10] Bellone S., Rapa A., Vivenza D. et al.: Circulating ghrelin levels in the newborn are positively associated with gestational age. Clin. Endocrinol. (Oxf), 2004:60(5), 613-617. [11] Muccioli G., Tschop M., Papotti M., et al.: Neuroendocrine and peripheral activities of ghrelin: implications in metabolism and obesity. Eur. J. Pharmacol., 2002:440(2-3), 235-254. [12] Nakahara K., Nakagawa M., Baba Y. et al.: Maternal ghrelin plays an important role in rat fetal development during pregnancy. Endocrinology, 2006:147(3), 1333-1342. [13] Barrios V., Argente J., Pozo J. et al.: Insulin-like growth factor I, insulin-like growth factor binding proteins, and growth hormone binding protein in Spanish premature and full-term newborns. Horm Res., 1996:46(3),130-137. [14] Ohkawa N., Shoji H., Kitamura T. et al.: IGF-I, leptin and active ghrelin levels in very low birth weight infants during the first 8 weeks of life. Acta Paediatr., 2010:99(1), 37-41. 14

[15] Chiesa C., Osborn J.F., Haass C. et al.: Ghrelin, leptin, IGF-1, IGFBP-3, and insulin concentrations at birth: is there a relationship with fetal growth and neonatal anthropometry? Clin. Chem., 2008:54(3), 550-558. [16] Kulik-Rechberger B., Mora-Janiszewska O.: Serum resistin concentrations in cases of gestational diabetes mellitus with good glycemic control and in cord blood. Ginekol. Pol., 2009:80(6), 432-436. [17] Lányi E., Várnagy A., Kovács K.A. et al.: Ghrelin and acyl ghrelin in preterm infants and maternal blood: relationship with endocrine and anthropometric measures. Eur. J. Endocrinol., 2008:158, 27-33. [18] Fuglsang J., Sandager P., Moller N. et al.: Peripartum maternal and foetal ghrelin, growth hormones, IGFs and insulin interrelations. Clin Endocrinol. (Oxf.), 2006:64(5), 502-509. [19] Shibata K., Hosoda H., Kojima M. et al.: Regulation of ghrelin secretion during pregnancy and lactation in the rat: possible involvement of hypothalamus. Peptides, 2004:25(2), 279-287. [20] Chanoine J.P., Yeung L.P.K, Wong A.C.K.: Umbilical cord ghrelin concentrations in asian and caucasian neonates. Horm. Res., 2003: 60, 116-120. [21] Kitamura S., Yokota I., Hosoda H. et al.: Ghrelin concentration in cord and neonatal blood: relation to fetal growth and energy balance. J. Clin. Endocrinol. Metab., 2003:88(11), 5473-5477. [22] Soriano-Guillen L., Barrios V., Chowen J.A. et al.: Ghrelin levels from fetal life through early adulthood: relationship with endocrine and metabolic and anthropometric measures. J. Pediatr., 2004:144, 30-35. [23] Imam S.S., Kandil M.E., Shoman M. et al.: Umbilical cord ghrelin in term and preterm newborns and its relation to metabolic hormones and anthropometric measurements. Pak. J. Biol. Sci., 2009:12(24), 1548-1555. [24] Pirazzoli P., Lanari M., Zucchini S. et al.: Active and total ghrelin concentrations in the newborns. J. Pediatr. Endocrinol. Metab., 2005: 18(4), 379-384. [25] Bellone S., Baldelli R., Radetti G. et al.: Ghrelin secretion in preterm neonates progressively increases and is refractory to the inhibitory effect of food intake. J. Clin. Endocrinol. Metab., 2006:91(5), 1929-1933. [26] Yang S.W., Yu J.S.: Relationship of insulin-like growth factor-1, insulin-like growth factor binding protein-3, insulin, growth hormone in cord blood and maternal factors with birth height and birthweight. Pediatr. Int., 2000:42(1), 31-36. [27] Cho G.J., Yoo S.W., Hong S.Ch. et al.: Correlations between umbilical and maternal serum resistin levels and neonatal birth weight. Acta Obstet. Gynecol. Scand., 2006:85, 1051-1056. [28] Ong K., Kratzsch J., Kiuess W. et al.: Size at birth and cord blood levels of insulin, insulin-like growth factor I (IGF-I), IGF-II, IGF-binding protein-1(igfbp-1), IGFBP-3, and soluble IGF-II/mannose-6phosphate receptor in term human infants. J. Clin. Endocrinol. Metab., 2000:85, 4266-4269. [29] Osmanagaoglu M.A., Osmanagaoglu S., Bozkaya H.: The association of birthweight with maternal and cord serum and amniotic fluid growth hormone and insulin levels, and with neonatal and maternal factors in pregnant woman who delivered at term. J. Perinat. Med., 2005:33(2), 49-55. [30] Setia S., Sridhar M.G., Bhat V. et al.: Insulin sensitivity and insulin secretion at birth in intrauterine growth retarded infants. Pathology, 2006:38(3), 236-238. [31] Ng P.C., Lee C.H., Lam C.W.K. et al.: Plasma ghrelin and resistin concentrations are suppressed in infants of insulin-dependent diabetic mothers J. Clin. Endocrinol. Metab. 2004,89(11), 5563-5568. [32] Fidancı K., Meral C., Süleymanoğlu S., et al.: Ghrelin levels and postnatal growth in healthy infants 0-3 months of age. J. Clin. Res. Pediatr. Endocrinol., 2010:2(1), 34-38. [33] James R.J., Drewett R.,F., Cheetham T.D. Low cord ghrelin levels in term infants are associated with slow weight gain over the first 3 months of life. J. Clin. Endocrinol. Metab., 2004:89, 3847-3850. 15