Specyficzne metody otrzymywania leków i ich różnych form dr inż. Agnieszka Gadomska-Gajadhur E-mail: agadomska@ch.pw.edu.pl Lab. 22 Pawilon, nr tel. 234 54 63 1
Zagadnienia: 1. Co to są leki o przedłużonym czasie uwalniania? 2. Klasyfikacja postaci leków o przedłużony działaniu 3. Mikro- i nanocząstki (micele, liposomy, sfery, pulmosfery i kapsułki) 4. Proleki i proleki wielkocząsteczkowe 5. Klasyfikacja systemów dostarczania API o kontrolowanym uwalnianiu 6. Systemy matrycowe i zbiornikowe 7. Mechanizmy uwalniania z systemów leków o kontrolowanym uwalnianiu 2
Podstawowe definicje* API (substancja aktywna farmaceutycznie) z ang. Pharmaceutical Active Ingredient to substancją pochodzenia naturalnego lub syntetycznego, która po wprowadzeniu do organizmu w odpowiedniej postaci i stężeniu, wywołuje pożądany efekt terapeutyczny. LEK (produkt leczniczy) to substancja lub mieszanina substancji, przedstawiana jako posiadająca właściwości zapobiegania lub leczenia chorób występujących u ludzi lub zwierząt lub podawana w celu postawienia diagnozy lub w celu przywrócenia, poprawienia lub modyfikacji fizjologicznych funkcji organizmu poprzez działanie farmakologiczne, immunologiczne lub metaboliczne. LEK O PRZEDŁUŻONYM DZIAŁANIU preparaty, z których szybkość i/lub miejsce uwalniania API jest inna, niż z preparatów o niemodyfikowanym uwalnianiu podawanych tą samą drogą. DDS (systemy leków o kontrolowanym czasie uwalniania) to urządzenie lub postać leku uwalniająca (dozująca) substancję aktywną ze ściśle określoną szybkością w ściśle określonym czasie, zgodnie z kinetyką zerowego rzędu. * Zgodnie z Ustawą z dn. 06.09 2001 r. Prawo Farmaceutyczne (Dz.U. 2001 Nr 126 poz. 1381 ) 3
Farmakokinetyka leku w ustroju podanie doustne i dojelitowe: kapsułka/tabletka dożylne: roztwór API w soli fizjologicznej/ zawiesina transdermalne: implant/ plaster/ maść rozpad formy leku, uwolnienie API trwa to 15 30 minut polega na rozpadzie formy leku uwolnienie API np. do krwioobiegu, soku żołądkowego lub jelita cienkiego wchłanianie przez błony śluzowe lub skórę (w zależności od drogi podania) polega na przejściu substancji z powierzchni ciała lub zewnętrznej strony błony śluzowej przewodu pokarmowego do układu krwionośnego lub limfatycznego dystrybucja odwracalny transport leku z jednej części organizmu do innej API jest transportowana przez system naczyń krwionośnych w wyniku różnicy stężeń między krwią a tkanką 4
biotransformacja magazynowanie dystrybucja przekształcanie wprowadzanych do organizmu API w związki łatwo usuwalne zachodzi głównie w wątrobie, podrzędne znaczenie mają procesy zachodzące w np. jelitach, nerkach, płucach) wydalanie niektóre API lub produkty ich rozkładu/ metabolizmu głównie w wątrobie oraz nerkach czasami w szpiku kostnym lub kościach, w mózgu zależy od właściwości fizykochemicznych API zachodzi głównie drogą jelitową, wątrobową oraz nerkową małe znaczenie ma wydalanie leków przez skórę i płuca 5
Formy leku o niemodyfikowanym uwalnianiu* Preparaty z których uwalnianie API nie jest celowo modyfikowane przez ich: skład, budowę i/lub metodę wytwarzania Uwalnianie API (forma stała) zależy od jej właściwości Synonim: postacie leku o szybkim uwalnianiu * Wg FP IX 6
7
Szybkość wchłaniania w zależności od formy końcowej 8
Skład Leków: API Substancje pomocnicze 10% 90% 9
API 10
Substancje pomocnicze Konserwanty - chronią preparat przed zmianami wywołanymi drobnoustrojami Regulatory wilgoci - zapobiegają wysychaniu maści, kremów past i żeli np. glukoza). Regulatory lepkości - utrzymują prawidłową konsystencję emulsji, maści i zawiesin, np. guma arabska, żelatyna, agar, wosk Przeciwutleniacze - zapobiegają rozkładowi substancji aktywnych i pomocniczych, szczególnie, gdy lek jest zrobiony na bazie tłuszczów lub olejów np.: witamina C, witamina E i inne Substancje zmiękczające - odpowiadają za to czy krem/maść jest gęsty i trudny w rozsmarowaniu, czy lekki i puszysty. Substancje zapachowe - olejki eteryczne, np. mandarynkowy, miętowy, cytrynowy, lawendowy 11
Formy leku o modyfikowanym uwalnianiu* Preparaty, z których szybkość i/lub miejsce uwalniania API jest inna, niż z preparatów o niemodyfikowanym uwalnianiu podawanych tą samą drogą Modyfikacja uwalniania jest zamierzona i może być osiągnięta za pomocą odpowiedniego składu, budowy i/lub metody wytworzenia * Wg FP IX 12
Cele współczesnej technologii leków: Uzyskiwanie postaci leku o pożądanej szybkości, czasie i miejscu uwalniania substancji leczniczej. Modyfikacja składu leku Modyfikacja budowy leku Modyfikacja metody wytwarzania Postacie o modyfikowanym uwalnianiu 13
Postacie leku o modyfikowanym uwalnianiu: Doustne o przedłużonym uwalnianiu o opóźnionym uwalnianiu o pulsacyjnym uwalnianiu API o celowanym uwalnianiu Pozajelitowe parenteralne implanty transdermalne inserty Terapia celowana 14
Bardzo szybko uwalniające API Do terapii celowanej O przedłużonym działaniu Dojelitowe o przedłużonym działaniu Leki doustne o modyfikowanym uwalnianiu O szybkim i przedłużonym działaniu O kontrolowanym uwalnianiu O pulsacyjnym uwalnianiu 15
Efekt terapeutyczny efekt toksyczny system terapeutyczny minimalny efekt terapeutyczny lek o przedłużonym działaniu tabletka tradycyjna 0 5 10 15 20 25 30 Czas [h]
Postacie leku o przedłużonym (spowolnionym) uwalnianiu Zalety: Utrzymanie stałego stężenia API we krwi Lepsza dystrybucja API w organizmie Zmniejszenie częstotliwości podania Minimalizacja efektów ubocznych (układ pokarmowy) Obniżenie toksyczności API Skrócenie czasu leczenia Obniżenie kosztów terapii Wzrost komfortu leczenia dla pacjenta Wady: Wysokie koszty wytworzenia leku Niebezpieczeństwo przedawkowania API Brak możliwości zmniejszenia/zwiększenia dawki w czasie leczenia 17
Tabletki - otrzymywanie Tabletki otrzymuje się w procesie tabletkowania, czyli prasowania mieszaniny proszków lub granulatu. 18
19
Uwalnianie API vs siła prasowania 20
Tabletki o przedłużonym działaniu Typ 1. Nośniki hydrofilowe Polimery hydrofilowe Pochodne celulozy metyloceluloza, propyloceluloza, hydroksypropyloceluloza Kopolimery kwasu metakrylowego Żelatyna, guma arabska, alginiany Uwalnianie API kontrolowane jest dyfuzją lub erozją polimeru 21
Mechanizm uwalniania API z tabletki wytworzonej z hydrofilowego polimeru pęczniejącego w środowisku przewodu pokarmowego 22
Tabletki o przedłużonym działaniu Typ 2. Nierozpuszczalne matryce Tworzone z udziałem wosków, trójglicerydów lub kwasów tłuszczowych Uwalnianie API zachodzi podczas erozji powierzchniowej nośnika (w wyniku powolnego trawienia lipidu w przewodzie pokarmowym) 23
Tabletki o przedłużonym działaniu Typ 3. Tabletki szkieletowe (matrycowe) Matryca polimery nie rozpuszczalne i niepęczniejące w środowisku wodnym Pochodne celulozy (etyloceluloza i octan etylocelulozy) Poli(octan winylu), poli(chlorek winylu) API jest wymywana z wnętrza szkieletu tabletki 24
Wytwarzanie kapsułek (metoda powlekania) Powlekaniu mogą być poddawane gotowe postacie leku tabletki lub kapsułki lub produkty pośrednie granulat lub peletki Dzięki odpowiedniemu doborowi powłoczki możliwa jest kontrola szybkości, a także miejsca uwalniania substancji leczniczej Powlekanie gotowych postaci leku wykorzystywane jest najczęściej do uzyskiwania preparatów (tabletek lub kapsułek) o opóźnionym uwalnianiu np. tabletki dojelitowe. Rzadziej metoda ta jest używana do uzyskiwania preparatów o przedłużonym uwalnianiu. 25
tabletki lub rdzenie kapsułek Załadunek rdzeni/tabletek Suche powietrze Suche ogrzane powietrze T otoczenia, min. wilgotność Wilgotne powietrze Roztwór materiału powlekającego Wygrzewanie wsadu T Powlekanie Ochłodzone powietrze Zimne suche powietrze T top. mat. powlekającego, min. wilgotność Chłodzenie T>T top. mat. powlekającego, min. wilgotność Powietrze po ochłodzeniu Tabletki powlekane lub kapsułki 26
1. Natrysk roztworu do powlekania na złoże tabletek znajdujące się w ruchu. 2. Przepływ ogrzanego powietrza przez złoże tabletek, suszenie natryśniętego roztworu. 3. Perforowany bęben lub miecze w drażownicy w celu wymuszenia obiegu powietrza. 27
Proces powlekania jest dość skomplikowany i zależny od wielu parametrów tj.: - temperatura powietrza wlotowego wpływaj na efektywność procesu nagrzewania złoża, bilansu termicznego podczas powlekania jak i na szybkość i jakość suszenia, - podciśnienie w bębnie pozwala na efektywne penetrowanie przez ogrzane powietrze grubej warstwy złoża tabletek w bębnie, - szybkość obrotów bębna - tabletki nie mogą obracać się zbyt szybko - duże siły tarcia działające na często niezbyt twarde rdzenie tabletek mogą powodować zniszczenie tabletek. Obroty bębna zbyt wolne powodują zatrzymywanie się tabletek i nierównomierne nanoszenie otoczki. - szybkość wydatku natrysku. Do podawania roztworu substancji powlekających używa się specjalnie zaprojektowanych dysz natryskowych, posiadających kanał podający roztwór substancji powlekającej oraz dwa kanały doprowadzające sprężone powietrze - regulują one atomizację oraz kąt pod jakim atomizowany roztwór ma być podany na złoże. 28
Problemy z otoczkowanymi lekami Wykruszanie się tabletek Sklejanie się tabletek Pękanie otoczek tabletek Wieczkowanie tabletek 29
Erozja rdzeni Efekt pomarańczowej skórki Lepienie się tabletek Mostkowanie 30