Agencja Oceny Technlgii Medycznych i Taryfikacji www.atmit.gv.pl Rekmendacja nr 6/2016 z dnia 2 luteg 2016 r. Prezesa Agencji Oceny Technlgii Medycznych i Taryfikacji w sprawie bjęcia refundacją prduktu leczniczeg: Vargatef (nintedanib), 100 mg, kapsułki miękkie, 60 sztuk, Vargatef (nintedanib), 100 mg, kapsułki miękkie, 120 sztuk, Vargatef (nintedanib), 150 mg, kapsułki miękkie, 60 sztuk, w ramach prgramu lekweg Leczenie niedrbnkmórkweg raka płuca (ICD-10 C 34). Prezes Agencji nie rekmenduje bjęcia refundacją prduktu leczniczeg: Vargatef (nintedanib), 100 mg, kapsułki miękkie, 60 sztuk, Vargatef (nintedanib), 100 mg, kapsułki miękkie, 120 sztuk, Vargatef (nintedanib), 150 mg, kapsułki miękkie, 60 sztuk, w ramach prgramu lekweg Leczenie niedrbnkmórkweg raka płuca (ICD-10 C 34). Uzasadnienie rekmendacji Prezes Agencji, birąc pd uwagę stanwisk Rady Przejrzystści uznaje, że przedstawine przez wniskdawcę dwdy naukwe nie uzasadniają w wystarczający spsób bjęcia refundacją mawianej technlgii. Dstępne badanie kliniczne prównujące nintedanib+dcetaksel z dcetakselem w mnterapii wykazał isttną statystycznie przewagę terapii skjarznej dla punktów kńcwych takich jak: przeżycie całkwite raz przeżycie wlne d prgresji. Jednakże interpretując te wyniki należy mieć na uwadze, że mediana przeżycia całkwiteg w grupie badanej wynsiła 12,6 miesiąca, a w grupie kntrlnej 10,3 miesiąca. Natmiast mediana przeżycia wlneg d prgresji w grupie badanej wynsiła 4,2 miesiąca, a w grupie kntrlnej 2,8 miesiąca. Wyniki analizy eknmicznej wskazują na brak efektywnści ksztwej (nawet p uwzględnieniu mechanizmu pdziału ryzyka) względem pdstawweg kmparatra jakim była mnterapia dcetakselem. Ze względu na brak dkładnych danych ppulacyjnych wniskdawca szacwał liczbę pacjentów stsujących wniskwany lek w parciu pinię ekspertów klinicznych, gdzie Agencja Oceny Technlgii Medycznych i Taryfikacji ul. I. Krasickieg 26, 02-611 Warszawa tel. +48 22 56 67 200 fax +48 22 56 67 202 NIP 525-23-47-183 REGON 140278400 e-mail: sekretariat@atmit.gv.pl www.atmit.gv.pl
Rekmendacja nr 6/2016 Prezesa AOTMiT z dnia 2 luteg 2016 r. ppulacja w bydwu latach pzstawała na tym samym pzimie, c mże nie dpwiadać rzeczywistści płatnika publiczneg. Ddatkw należy wskazać na niekrzystny prfil bezpieczeństwa zwłaszcza dnśnie zwiększenia aktywnści enzymów wątrbwych (u kł 42,8% pacjentów). Zgdnie z badaniem LUME-Lung 1, stswanie nintedanibu w skjarzeniu z dcetakselem w prównaniu z mnterapią dcetakselem wiązał się z pnad czternastkrtnym zwiększeniem szansy wystąpienia pdwyższenia aktywnści amintransferazy alaninwej stpniu nasilenia 3 raz pnad siedmikrtnym zwiększeniem szansy wystąpienia pdwyższnej aktywnści amintransferazy asparaginwej stpniu nasilenia 3. Interpretując te wyniki należy mieć na uwadze fakt, że zgdnie z Charakterystyką Prduktu Leczniczeg dcetaksel, u pacjentów z pdwyższną aktywnścią enzymów wątrbwych zwiększa się ryzyk wystąpienia pważnych reakcji niepżądanych takich jak zagrażająca życiu pscznica, zagrażające życiu krwawienie z przewdu pkarmweg, grączka neutrpenicza, zakażenia, trmbcytpenia, zapalenie jamy ustnej i słabienie. Przedmit wnisku Zlecenie Ministra Zdrwia dtyczy zasadnści finanswania ze śrdków publicznych prduktu leczniczeg Vargatef dla któreg prpnwana we wnisku bjęcie refundacją cena zbytu nett wynsi: Vargatef (nintedanib), 100 mg, kapsułki miękkie, 60 sztuk, kd EAN 5909991203887 Vargatef (nintedanib), 100 mg, kapsułki miękkie, 120 sztuk, kd EAN 5909991203894 Vargatef (nintedanib), 150 mg, kapsułki miękkie, 60 sztuk, kd EAN 5909991203900 Prpnwana kategria dstępnści refundacyjnej: lek stswany w ramach prgramu lekweg, z pzimem dpłatnści dla pacjenta: bezpłatnie, w ramach nwej grupy limitwej. Pdmit dpwiedzialny w ramach złżneg wnisku przedstawił prpzycję instrumentu dzielenia ryzyka. Prblem zdrwtny Rak gruczłwy stanwi 40% wszystkich rzpznań nwtwrów płuca. W dróżnieniu d innych niedrbnkmórkwych nwtwrów płuc, rzwija się n bwdw (w drbnych drgach ddechwych), a nie w dużych skrzelach (tzw. zmiana przywnękwa ). W pczątkwej fazie rzwój nwtwru przebiega bezbjaww. Wraz z rzwjem nwtwru pjawiają się bjawy pdmitwe, które mżna pdzielić na 3 grupy: bjawy związane z miejscwym wzrstem guza np.: kaszel, dusznść, ból w klatce piersiwej, krwiplucie bjawy związane z przerzutami dległymi np.: ból i złamania kści na skutek przerzutów d kści, zaburzenia neurlgiczne na skutek przerzutów d mózgu, ból w nadbrzuszu, nudnści, utrata masy ciała, w stadium schyłkwym żółtaczka na skutek przerzutów d wątrby, zespły paranwtwrwe związane z czynnścią wydzielniczą kmórek nwtwrwych (występują stsunkw rzadk, ale mgą być nasilne). 2
Rekmendacja nr 6/2016 Prezesa AOTMiT z dnia 2 luteg 2016 r. Większść zachrwań na nwtwry złśliwe płuca występuje p 50 rku życia (96% zachrwań u mężczyzn i 95% zachrwań u kbiet), przy czym kł 50% zachrwań u bu płci przypada na ppulację sób p 65 rku życia. Ryzyk zachrwania na raka płuca wzrasta z wiekiem siągając szczyt u mężczyzn w ósmej dekadzie życia, u kbiet na przełmie szóstej i siódmej dekady życia. Rkwanie pacjentów z rzpznanym nwtwrem zależą przede wszystkim d pierwtneg stpnia zaawanswania. Wśród pacjentów, u których zdiagnzwan nwtwry płuca w latach 2000-2002 1- rczne wskaźniki przeżyć wynsiły 34,7% u mężczyzn i 41,6% u kbiet. W latach 2003-2005 wskaźnik przeżyć 1-rcznych siągnął wśród mężczyzn 34,9%, wśród kbiet d 41,7%. Przeżycia 5-letnie wśród pacjentów z nwtwrami płuca w ciągu pierwszej dekady XXI u mężczyzn wzrsły z 10,8% d 11.9%, natmiast u kbiet wzrsły z 15,7 % d 16,9%. W Plsce zapadalnść na nwtwry płuc według Krajweg Rejestru Nwtwrów (KRN) szacuje się na 17,8/100 000 sób w ppulacji kbiet i 51,2/100 000 sób w ppulacji mężczyzn. Zgdnie z KRN w 2012 dntwan 21 837 zachrwań na nwtwry złśliwe płuc (współczynnik surwy 56,67, współczynnik standaryzwany 46,15, ryzyk skumulwane 4,18). Zakładając, że 40% stanwią raki gruczłwe, w 2012 r. rzpznan te nwtwry u kł 8 735 pacjentów. Alternatywna technlgia medyczna Zgdnie z wytycznymi raz piniami ekspertów klinicznych pdstawwym lekiem wykrzystywanym we wniskwanej ppulacji jest dcetaksel. Ddatkw mżliwe jest zastswanie pemetreksedu. Jednakże jest n czest wykrzystywany w 1 linii leczenia, c uniemżliwa jeg zastswanie w 2 linii terapii. Opis wniskwaneg świadczenia Nintedanib jest inhibitrem angikinaz. Oddziaływuje na kinazy receptrów naczyniwśródbłnkweg czynnika wzrstu (VEGFR 1-3), receptrów płytkpchdneg czynnika wzrstu (PDGFR α i ß) i receptrów czynnika wzrstu fibrblastów (FGFR 1-3). Zgdnie z Charakterystyką Prduktu Leczniczeg, Vargatef psiada jedn wskazanie rejestracyjne: jest wskazany d stswania w skjarzeniu z dcetakselem w leczeniu drsłych pacjentów z miejscw zaawanswanym lub przerzutwym niedrbnkmórkwym rakiem płuca (NDRP) utkaniu gruczlakraka lub jeg miejscwą wznwą p chemiterapii pierwszeg rzutu. Przedłżny wnisek bejmuje wskazanie zgdne z zarejestrwanym (tj. w skjarzeniu z dcetakselem w leczeniu drsłych pacjentów z miejscw zaawanswanym lub przerzutwym niedrbnkmórkwym rakiem płuca (NDRP) utkaniu gruczlakraka lub jeg miejscwą wznwą p chemiterapii pierwszeg rzutu), przy czym w prgramie lekwym dknan graniczenia ppulacji wskazanej w ChPL d zgdnej z kryteriami włączenia d badania rejestracyjneg. Ocena skutecznści (klinicznej raz praktycznej) i bezpieczeństwa Ocena ta plega na zebraniu danych knsekwencjach zdrwtnych (skutecznść i bezpieczeństw) wynikających z zastswania nwej terapii w danym prblemie zdrwtnym raz innych terapii, które w danym mmencie są finanswane ze śrdków publicznych i stanwią alternatywne leczenie dstępne w danym prblemie zdrwtnym. Następnie cena ta wymaga kreślenia wiarygdnści zebranych danych raz prównania wyników dtyczących skutecznści i bezpieczeństwa nwej terapii względem terapii już dstępnych w leczeniu daneg prblemu zdrwtneg. Na pdstawie pwyższeg cena skutecznści i bezpieczeństwa pzwala na uzyskanie dpwiedzi na pytanie wielkść efektu zdrwtneg (zarówn w zakresie skutecznści, jak i bezpieczeństwa), któreg należy czekiwać względem nwej terapii w prównaniu d innych rzważanych pcji terapeutycznych. 3
Rekmendacja nr 6/2016 Prezesa AOTMiT z dnia 2 luteg 2016 r. W ramach analizy klinicznej przedstawin jedn randmizwane badanie dtyczące prównania nintedanib + dcetaksel vs dcetaksel: LUME-Lung 1 - w badaniu wzięł udział 1314 pacjentów, jednakże 658 dpwiadał wniskwanej ppulacji, wiarygdnść metdlgiczna zstała cenina na 4 z 5 punktów w skali Jadad (brak pisu zaślepienia). Ddatkw wniskdawca przedstawił 8 badań klinicznych, które zstały włączne ze względu na przeprwadzne prównanie sieciwe terapii nintedanib + dcetaksel vs pemetreksed. Jednakże ze względu na fakt, iż dcetaksel jest pdstawwym kmparatrem, a prównanie sieciwe cechuje duże graniczenie wiarygdnści, dstąpin d przedstawienia wyników teg prównania. Terapia nintedanibem (NINT) pdawanym z dcetakselem (DOC) była skuteczniejsza w prównaniu z terapią dcetakselem w zakresie: przeżycia całkwiteg: ilraz hazardów (HR ang. hazard risk) wynsił 0,83 (95% CI: 0,70; 0,99), mediany przeżycia całkwiteg dla nintedanibu pdawaneg z dcetakselem i dcetakselu wynisły dpwiedni 12,6 i 10,3 miesięcy, przeżycia wlneg d prgresji chrby (PFS ang. prgressin free survival): dla pierwszej analizy HR=0,77 (95% CI: 0,62; 0,96), a mediana wynsiła 4,0 vs 2,8 miesiąca; dla drugiej analizy HR=0,84 (95% CI: 0,71; 1,00), a mediana wynsiła 4,2 vs 2,8 miesiąca; prawie dwukrtneg zwiększenia szansy uzyskania kntrli nad chrbą ilraz szans (OR ang. dds rati) wynsił 1,92 (95% CI: 1,41; 2,63), a różnica ryzyk (RD ang. risk difference) wynsiła 16,18 (95% CI: 8,62; 23,74). Ocenę jakści życia pacjentów z badania LUME-Lung 1 przeprwadzn przy użyciu kwestinariuszy EORTC QLQ-C30, EORTC QLQ-LC13 raz EurQl (EQ-5D i EQ-VAS). Zgdnie z wynikami, dla ceny jakści życia wg EORTC w grupie pacjentów z gruczlakrakiem dla większści dmen nie dntwan isttnych statystycznie różnic pmiędzy badanymi grupami. Nieliczne bserwwane różnice na krzyść NINT bejmwały następujące elementy: czas d pgrszenia się bólu rąk i ramin HR=0,79 (95% CI: 0,63; 1,00), czas d pgrszenia gólnej jakści życia HR=0,82 (95% CI: 0,68; 1,00), Isttny statystycznie efekt na niekrzyść NINT zabserwwan dla: czasu d wystąpienia bjawów ze strny przewdu pkarmweg, w tym: biegunki, HR= 1,86 (95% CI: 1,51; 2,29), nudnści, HR=1,27 (95% CI: 1,03; 1,57), wymitów, HR=1,42 (95% CI: 1,11; 1,81). Nie wykazan isttnych statystycznie różnic dtyczących kaszlu, dusznści i bólu. Analiza skal funkcyjnych wykazała brak isttnych statystycznie różnic pmiędzy badanymi grupami, w tym dla takich dmen jak: gólna jakść życia / QL; funkcjnwanie pznawcze; funkcjnwanie emcjnalne; funkcjnwanie fizyczne; funkcjnwanie w rlach życiwych; 4
Rekmendacja nr 6/2016 Prezesa AOTMiT z dnia 2 luteg 2016 r. Bezpieczeństw funkcjnwanie spłeczne. Stswanie NINT + DOC vs DOC wiązał się z isttnym statystycznie na krzyść wniskwanej terapii: zmniejszeniem 35% szansy wystąpienia kaszlu ilraz szans (OR ang. dds rati) wynsił 0,65 (95% CI: 0,42; 0,99), a różnica ryzyk (RD ang. risk difference) miała wartść -5,79 (95% CI: -11,40; -0,19); zmniejszeniem 44% szansy wystąpienia zaparć OR=0,56 (95% CI: 0,32; 0,96), a, RD= -4,84, 95% CI= (-9,27; -0,41). Stswanie NINT + DOC vs DOC wiązał się z isttnym statystycznie na niekrzyść wniskwanej terapii: zwiększeniem 45% szansy wystąpienia zdarzeń niepżądanych w stpniu nasilenia 3 OR=1,45 (95% CI: 1,03; 2,05), a RD=7,47 (95% CI: 0,62; 14,31); dwukrtnym zwiększeniem szansy wystąpienia zdarzeń niepżądanych prwadzących d zgnu gółem OR=2,00 (95% CI: 1,25; 3,18), a RD= 7,89 (95% CI: 2,66; 13,12); prawie trzykrtnym zwiększeniem szansy wystąpienia zdarzeń niepżądanych prwadzących d zgnu niezwiązanych z prgresją chrby OR= 2,71 (95% CI: 1,18; 6,24), a RD= 3,85 (95% CI: 0,73; 6,97); prawie czterkrtnym zwiększeniem szansy wystąpienia zdarzeń niepżądanych wymagających zmniejszenia dawki nintedanibu/placeb OR=3,89 (95% CI: 2,34; 6,46), a RD=14,96 (95% CI: 9,72; 20,19); prawie sześcikrtnym zwiększeniem szansy pdwyższenia aktywnści amintransferazy alaninwej (ALT) OR=5,92 (95% CI: 3,84; 9,14), a RD=28,50 (95% CI: 22,34; 34,67); pnad czternastkrtnym zwiększeniem szansy wystąpienia pdwyższenia aktywnści ALT stpniu nasilenia 3 OR=14,38 (95% CI: 4,39; 47,14), a RD=10,66 (95% CI: 7,01; 14,31); prawie sześcikrtnym zwiększeniem szansy wystąpienia pdwyższnej aktywnści amintransferazy asparaginwej (AST) OR=5,60 (95% CI: 3,47; 9,04), a RD=23,11 (95% CI: 17,35; 28,86); pnad siedmikrtnym zwiększeniem szansy wystąpienia pdwyższnej aktywnści AST stpniu nasilenia 3 OR=7,01 (95% CI: 1,57; 31,31), a RD=3,46 (95% CI: 1,15; 5,78); pnad dwukrtnym zwiększeniem szansy wystąpienia biegunki OR=2,35 (95% CI: 1,68; 3,28), a RD=18,81 (95% CI: 11,68; 25,95); prawie dwukrtnym zwiększeniem szansy wystąpienia nudnści OR=1,85 (95% CI: 1,27; 2,68), a RD=1,85 (95% CI: 1,27; 2,68); prawie dwukrtnym zwiększeniem szansy wystąpienia zmniejszenia apetytu OR=1,65 (95% CI: 1,12; 2,45),a RD=7,82 (95% CI: 1,76; 132,88); prawie dwukrtnym zwiększeniem szansy wystąpienia wymitów OR=1,71 (95% CI: 1,11; 2,63), a RD=7,06 (95% CI: 1,48; 12,65). Nie był isttnych statystycznie różnic pmiędzy nintedanibem pdawanym z dcetakselem, a dcetakselem w zakresie takich zdarzeń niepżądanych jak: zdarzenia niepżądane gółem, przerwanie udziału w badaniu z pwdu zdarzeń niepżądanych, zdarzenia niepżądane prwadzące d zgnu związane z prgresją chrby, ciężkie zdarzenia niepżądane, biegunka w stpniu nasilenia 3, zmęczenie, zmęczenie w stpniu nasilenia 3, nudnści w stpniu nasilenia 3, neutrpenia gółem i w stpniu nasilenia 3, leukpenia gółem i w stpniu nasilenia 3, spadek pzimu neutrfilów gółem, i w stpniu nasilenia 3, łysienie, dusznści, grączka, anemia, i zapalenie żłądka. Dane dtyczące bezpieczeństwa przedstawine w ChPL Vargatef pkrywają się z wyżej przedstawinymi. 5
Rekmendacja nr 6/2016 Prezesa AOTMiT z dnia 2 luteg 2016 r. Ograniczenia Wniskwanie na temat efektywnści terapii skjarznej nintedanibu z dcetakselem cechują następujące graniczenia dtyczące niepewnści: w pdstawwym badaniu dla nintedanibu PFS był ceniany w dwóch analizach (pierwsza, kńcwa). Pierwszrzędwym punktem kńcwym była cena PFS według niezależneg kmitetu w pierwszej analizie. Wniskdawca przedstawił wyniki jedynie dla ryzyka względneg (HR) prgresji bez wskazywania wartści bezwzględnych (mediany przeżycia bez prgresji). Ddatkw wniskdawca nie wskazał wyników PFS dla analizy kńcwej, chć były ne dstępne. w badaniu LUME Lung 1 ppulacja główna w badaniu bejmwała pza gruczlakrakiem również znaczną grupę pacjentów z rakiem płasknabłnkwym (k. 42%), a analiza statystyczna zstała zmdyfikwana p uzyskaniu wstępnych wyników z inneg badania dla nintedanibu; wyniki dla przeżycia całkwiteg były badane hierarchicznie przy czym wyniki dla ppulacji gólnej badania były ceniane najpóźniej. Zgdnie z dnalezinymi infrmacjami (EPAR) zmiana planu analizy statystycznej nastąpiła w trakcie badania, ale przed dślepieniem i zamknięciem bazy (database lck); w wynikach badań wniskdawca przedstawił kntrlę chrby, przy jednczesnym braku uwzględnienia teg punktu kńcweg w kryteriach włączenia d przeglądu. Ddatkw, dpwiedź na leczenie przedstawin jedynie jak kntrlę chrby (tj. dpwiedź całkwitą, dpwiedź częściwą raz stabilizację chrby), pminięt natmiast dpwiedź biektywną (dpwiedź całkwita+dpwiedź częściwa). Należy zauważyć, iż przewaga nintendanibu bjawia się głównie w wyższym dsetku pacjentów uzyskujących stabilizację chrby, pdczas gdy dsetek dpwiedzi biektywnych był prównywalny. Prpzycje instrumentów dzielenia ryzyka W ramach wnisku zstała złżna prpzycja instrumentu pdziału ryzyka plegająca na Ocena eknmiczna, w tym szacunek ksztów d uzyskiwanych efektów zdrwtnych Ocena eknmiczna plega na szacwaniu i zestawieniu ksztów i efektów zdrwtnych, jakie mgą wiązać się z zastswaniem u pjedynczeg pacjenta nwej terapii zamiast terapii już refundwanych. Kszty terapii szacwane są w walucie naszeg kraju, a efekty zdrwtne wyrażne są najczęściej w zyskanych latach życia (LYG, life years gained) lub w latach życia przeżytych w pełnym zdrwiu (QALY, quality adjusted life years) wskutek zastswania terapii. Zestawienie wartści dtyczących ksztów i efektów związanych z zastswaniem nwej terapii i prównanie ich d ksztów i efektów terapii już refundwanych pzwala na uzyskanie dpwiedzi na pytanie, czy efekt zdrwtny uzyskany u pjedynczeg pacjenta dzięki nwej terapii wiąże się z wyższym ksztem w prównaniu d terapii już refundwanych. Uzyskane wyniki wskaźnika ksztów-efektów zdrwtnych prównuje się z tzw. prgiem płacalnści, czyli wynikiem, który sygnalizuje, że przy zasbnści naszeg kraju (wyrażnej w PKB) maksymalny kszt nwej terapii, która ma wiązać się z uzyskaniem jednstkweg efektu zdrwtneg (1 LYG lub 1 QALY) w prównaniu d terapii już dstępnych, nie pwinien przekraczać trzykrtnści PKB per capita. 6
Rekmendacja nr 6/2016 Prezesa AOTMiT z dnia 2 luteg 2016 r. Oszacwany na 2016 rk próg płacalnści wynsi 125 955 PLN (3 x 41 985 PLN). Wskaźnik ksztów-efektów zdrwtnych nie szacuje i nie wyznacza wartści życia, pzwala jedynie cenić i m. in. na tej pdstawie dknać wybru terapii związanej z ptencjalnie najlepszym wykrzystaniem aktualnie dstępnych zasbów. W ramach analizy eknmicznej przeprwadzn cenę efektywnści ksztwej stswania nintedanibu w skjarzeniu z dcetakselem w ramach prgramu lekweg w II linii leczenia drsłych pacjentów z niedrbnkmórkwym rakiem płuca. W tym celu wykrzystan analizę ksztówużytecznści w dżywtnim (15 lat) hryzncie czaswym z perspektywy wspólnej raz płatnika publiczneg. W analizie uwzględnine zstały kszty leków, kszty pdania leków, kszty mnitrwania, kszty związane z prgresją chrby (III linia terapii i leczenie zachwawcze) raz kszty leczenia zdarzeń niepżądanych. Zgdnie z wyliczeniami wniskdawcy ICUR wynsi: z perspektywy wspólnej: 287 147 PLN/QALY bez uwzględnienia RSS; z perspektywy NFZ: /QALY z uwzglęnieniem RSS; 287 083 PLN/QALY bez uwzględnienia RSS; /QALY z uwzględnieniem RSS. Natmiast cena prgwa wyliczna przez wniskdawcę wynsi: Ograniczenia z perspektywy wspólnej: 4 311,52 PLN Vargatef 100 mg x 120; 3 233,64 PLN Vargatef 150 mg x 60; 2 155,76 PLN Vargatef 100 mg x 60; z perspektywy NFZ: 4 314,40 PLN Vargatef 100 mg x 120; 3 235,80 PLN Vargatef 150 mg x 60; 2 157,20 PLN Vargatef 100 mg x 60. Wniskwanie na temat efektywnści ksztwej terapii skjarznej nintedanibu z dcetakselem cechują następujące graniczenia dtyczące niepewnści: wniskdawca w swych analizach uwzględnił użytecznści pchdzące z danych zebranych w trakcie przeprwadzania badań klinicznych LUME-Lung 1, w którym cenę jakści życia zebran z pmcą kwestinariusza EQ-5D. Uzyskan w ten spsób wartści użytecznści dla pszczególnych cykli leczenia dla pacjentów w stanie bez prgresji chrby, przy czym średnia z przedstawinych 10 cykli t 0,688. Dla stanu p prgresji chrby przyjęt średnią wartść użytecznści na pzimie 0,64, natmiast w ramach analizy wrażliwści użyt wartści użytecznści z publikacji Chuaid 2013 wynszącej 0,46. Przyjmując niższą wartść użytecznści ICUR zwiększa się 32% (wynsi 378 275 PLN/QALY z perspektywy wspólnej) wniskdawca przedstawił szacwania dla prównania NINT+DOC vs DOC w analizie pdstawwej w parciu analizę przeżycia według krzywych z najlepszym dpaswaniem wg kryterium AIC, tj. rzkładem lgarytmiczn-lgistycznym dla OS i rzkładem lgarytmiczn- 7
Rekmendacja nr 6/2016 Prezesa AOTMiT z dnia 2 luteg 2016 r. nrmalnym dla PFS. Zmieniając mdelwanie przeżycia na KM+LUCADA wartść ICUR przyjmuje wartść wyższą 23% (wynsi 353 096 PLN/QALY z perspektywy wspólnej) uwzględnienie bydwu pwyższych graniczeń pwduje wzrst wartści ICUR 60% (wynsi 459 235 PLN/QALY z perspektywy wspólnej) Wskazanie czy zachdzą klicznści, których mwa w art. 13 ust. 3 ustawy z dnia 12 maja 2011 r. refundacji leków, śrdków spżywczych specjalneg przeznaczenia żywieniweg raz wyrbów medycznych (Dz. U. 2015 pz. 345) Jeżeli analiza kliniczna wniskdawcy nie zawiera randmizwanych badań klinicznych dwdzących wyższści leku nad technlgiami medycznymi dtychczas refundwanymi w danym wskazaniu, t urzędwa cena zbytu leku musi być skalkulwana w taki spsób, aby kszt stswania leku wniskwaneg d bjęcia refundacją nie był wyższy niż kszt technlgii medycznej najkrzystniejszym współczynniku uzyskiwanych efektów zdrwtnych d ksztów ich uzyskania. W ramach złżneg wnisku przedstawin randmizwane badanie kliniczne dwdzące wyższści wniskwanej technlgii nad aktualnie refundwanym kmparatrem, dlateg też nie zachdzą klicznści, których mwa w art. 13 ust. 3 ustawy z dnia 12 maja 2011 r. refundacji leków, śrdków spżywczych specjalneg przeznaczenia żywieniweg raz wyrbów medycznych. Ocena wpływu na system chrny zdrwia, w tym wpływu na budżet płatnika publiczneg Ocena wpływu na system chrny zdrwia składa się z dwóch isttnych części. P pierwsze, w analizie wpływu na budżet płatnika, pzwala na szacwanie ptencjalnych wydatków związanych z finanswaniem nwej terapii ze śrdków publicznych. Szacunki dtyczące wydatków związanych z nwą terapią (scenariusz jutr ) są prównywane z tym ile aktualnie wydajemy na leczenie daneg prblemu zdrwtneg (scenariusz dziś ). Na tej pdstawie mżliwa jest cena, czy nwa terapia będzie wiązać się z kniecznścią przeznaczenia wyższych śrdków na leczenie daneg prblemu zdrwtneg, czy też wiąże się z uzyskaniem szczędnści w budżecie płatnika. Ocena wpływu na budżet pzwala na stwierdzenie, czy płatnik psiada dpwiednie zasby na finanswanie danej technlgii. Ocena wpływu na system chrny zdrwia w drugiej części dpwiada na pytanie jak decyzja finanswaniu nwej terapii mże wpłynąć na rganizację udzielania świadczeń (szczególnie w kntekście dstswania d wymgów realizacji nwej terapii) raz na dstępnść innych świadczeń pieki zdrwtnej. W ramach analizy wpływu na budżet wniskdawca przedstawił szacwania, prezentujące spdziewane skutki finanswe bjęcia refundacją leku Vargatef. Wyliczenia przedstawił z perspektywy pacjenta raz płatnika publiczneg w 2 letnim hryzncie czaswym. Uwzględnin kszty leków (nintedanib, dcetaksel, pemetreksed), kszt pdania leków (dcetaksel, pemetreksed), kszty związane z mnitrwaniem leczenia raz kszty związane z leczeniem działań niepżądanych. Oszacwania wniskdawcy wskazują, iż liczebnść ppulacji z niedrbnkmórkwym rakiem płuca utkaniu gruczlakraka lecznych w II linii chemiterapią wyniesie k. 1 000 sób. Z czeg w ramach prgramu lekweg lecznych będzie 500 pacjentów (300 wniskwaną terapią, a 200 pemetreksedem), a pzstałe 500 przyjmwać będzie dcetaksel. Zgdnie z wyliczeniami wniskdawcy Vargatef spwduje identyczny wzrst wydatków w 1 i 2 rku analizy: z perspektywy NFZ: 8
Rekmendacja nr 6/2016 Prezesa AOTMiT z dnia 2 luteg 2016 r. Ograniczenia 18,7 mln PLN bez uwzględnienia RSS; 16,3 mln PLN z uwzględnieniem RSS; z perspektywy pacjenta 500 PLN. Przeprwadzną przez wniskdawcę analizę wpływu na budżet cechują następujące graniczenia wpływające na niepewnść przedstawinych szacwań: brak jest dkładnych danych c d wielkści ppulacji w związku z tym wniskdawca szacwał liczbę pacjentów w parciu pinię ekspertów klinicznych; wyniki szacwań w BIA wniskdawcy wskazują na identyczne wielkści ppulacji i ksztów refundacji dla I i II rku refundacji. Wielkści dstaw wskazane we wnisku w pinii analityków Agencji nie będą wystarczające dla szacwanej ppulacji dcelwej. Wskazana we wnisku wielkść dstaw, zgdnie z bliczeniami analityków Agencji, wskazuje na k. 50 pacjentów w 2016 r. raz k. 100 w 2017 r., nie zaś dla k. 300 pacjentów rcznie, jak wynikałby t z BIA wniskdawcy. Uwagi d prpnwaneg instrumentu dzielenia ryzyka Zaprpnwany mechanizm pdziału ryzyka nie zapewnia efektywnści ksztwej dla prównania z głównym kmparatrem. Zasadnym jest aby przy pmcy RSS wniskwana technlgia stała się płacalna. Uwagi d zapisów prgramu lekweg Przedłżny prjekt prgramu lekweg jest zgdny z zapisami badania kliniczneg LUME-Lung 1, a zapisy prgramu lekweg są uzasadnine dstępnymi danymi. Wątpliwści jednak budzą zapisy w kryteriach włączenia d prgramu. Stanwią ne, że pacjent mże wziąć udział w prgramie ile wyniki testów wątrbwych będą następujące: stężenie bilirubiny w granicach nrmy, stężenie amintransferaz nieprzekraczające 3,5-krtnie górnej granicy nrmy, stężenie fsfatazy zasadwej nieprzekraczające 6-krtnie górnej granicy nrmy. Natmiast kryteria wyłączenia z badania kliniczneg LUME-Lung 1 bejmwały: bilirubina pwyżej GGN, amintransferaza alaninwa (ALT) i/lub amintransferaza asparaginwa (AST) > 1,5 GGN. Kryteria włączenia pisane pwyżej są mniej restrykcyjne niż kryteria wyłączenia z mawianeg badania kliniczneg. Birąc pd uwagę niekrzystny prfil bezpieczeństwa terapii dnśnie zwiększenia aktywnści enzymów wątrbwych, mże wiązać się t ze stwrzeniem zagrżenia dla zdrwia i życia pacjentów uczestniczących w prgramie. Omówienie rzwiązań prpnwanych w analizie racjnalizacyjnej W ramach analizy racjnalizacyjnej wniskdawca przedstawił rzwiązanie plegające na bniżeniu limitu finanswania w wyniku wprwadzenia na rynek tańszych dpwiedników becnie stswanych substancji (załżn zgdnie z art. 13 pkt. 6 Ustawy refundacyjnej 25% redukcję bwiązującej urzędwej ceny zbytu leku). W analizie wykrzystan przykład trastuzumabu, w związku ze zbliżającym się terminem wygaśnięcia praw chrny patentwej dla tej substancji. Zgdnie z wynikami przedstawinymi przez wniskdawcę, prpnwane rzwiązania pzwalają uzyskać szczędnści 9
Rekmendacja nr 6/2016 Prezesa AOTMiT z dnia 2 luteg 2016 r. pkrywające ddatkwe wydatki finanswe związane z refundacją cenianej technlgii lekwej ze śrdków publicznych. Omówienie rekmendacji wydawanych w innych krajach w dniesieniu d cenianej technlgii Odnalezin 3 rekmendacje kliniczne dtyczące wniskwaneg wskazania: Plskie Twarzystw Onklgii Klinicznej 2013 Eurpean Sciety fr Medical Onclgy 2014 Natinal Cmprehensive Cancer Netwrk 2015 Żadne z przedstawinych pwyżej wytycznych nie dnszą się d stswania nintedanibu. Wniskdawca wskazał na następujące rganizacje zalecające stswanie nintedanibu: The Natinal Institute fr Health and Care Excellence (NICE) (Treatment Pathways) raz Deutsche Gesellschaft für Hämatlgie und Onklgie (DHGO). W algrytmie wskazanym wg DGHO 2015 prócz terapii nintedanib + dcetaksel, wymienine są również: dcetaksel, pemetreksed, erltynib, BSC. W algrytmie wskazanym przez NICE prócz terapii nintedanib + dcetaksel wymienine są również: dcetaksel raz erltynib (pd warunkiem, że kszt stswania będzie dpwiadał ksztwi stswania dcetakselu). Odnalezin 3 rekmendacje refundacyjne dtyczące wniskwanej technlgii: 2 pzytywne: NICE 2015, Scttish Medicines Cnsrtium 2015; 2 negatywne: Haute Autrité de Santé 2015 w ramach rekmendacji zwrócn uwagę, że krzyść kliniczna nie jest wystarczająca (ze względu na niska wiarygdnść wyników) d uzasadnienia decyzji bjęciu refundacją; Pharmaceutical Benefits Advisry Cmmittee 2015 negatywną rekmendację uzasadnian brakiem wykazania niegrszej (nn-inferir) skutecznści niż pemetreksed, a analiza eknmiczna była niezgdna z wniskami z analizy klinicznej. Ddatkw Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen w 2015 r. wskazał, iż w pdgrupie pacjentów z przerzutami d mózgu istnieje wskazanie w kierunku mniejszych krzyści, natmiast u pacjentów bez przerzutów d mózgu istnieją małe ddatkwe krzyści z terapii nintedanibem w płączeniu z dcetakselem u drsłych pacjentów z miejscw zaawanswanym, przerzutwym lub wznwą miejscwą niedrbnkmórkweg raka płuca pdtypie gruczłwym p pierwszej linii chemiterapii. Zgdnie z danymi przedstawinymi przez wniskdawcę: Vargatef 150 mg x60 kapsułek raz Vargatef 100 mg x120 kapsułek są refundwane w 6 krajach (na 30 przedstawinych): Dania, Irlandia, Luksemburg, Niemcy, Szwecja, Wielka Brytania; Vargatef 100 mg x60 kapsułek jest refundwany w 4 krajach (na 30 przedstawinych): Dania, Hlandia, Niemcy, Szwecja. Lek ten nie jest finanswany w żadnym kraju zbliżnym d Plski PKB per capita. Pdstawa przygtwania rekmendacji Rekmendacja zstała przygtwana na pdstawie zlecenia z dnia 22.09.2015r. Ministra Zdrwia (znak pisma: PLR.4600.1672.2015.10.KB), dnśnie przygtwania rekmendacji Prezesa w sprawie bjęcia refundacją i ustalenia ceny urzędwej prduktu leczniczeg: Vargatef (nintedanib), 100 mg, kapsułki miękkie, 60 sztuk, kd 10
Rekmendacja nr 6/2016 Prezesa AOTMiT z dnia 2 luteg 2016 r. EAN 5909991203887, Vargatef (nintedanib), 100 mg, kapsułki miękkie, 120 sztuk, kd EAN 5909991203894, Vargatef (nintedanib), 150 mg, kapsułki miękkie, 60 sztuk, kd EAN 5909991203900 w ramach prgramu lekweg Leczenie niedrbnkmórkweg raka płuca (ICD-10 C 34), na pdstawie art. 35 ust 1. ustawy z dnia 12 maja 2011 rku refundacji leków, śrdków spżywczych specjalneg przeznaczenia żywieniweg raz wyrbów medycznych (Dz. U. z 2015 r., pz. 345), p uzyskaniu Stanwiska Rady Przejrzystści nr 8/2016 z dnia 1 luteg 2016 rku w sprawie ceny leku Vargatef (nintedanib) kd EAN: 5909991203894, we wskazaniu: terapia stswana w skjarzeniu z dcetakselem w leczeniu drsłych pacjentów z miejscw zaawanswanym lub przerzutwym niedrbnkmórkwym rakiem płuca (NDRP), w stadium zaawanswania IIIb/IV, utkaniu gruczlakraka lub jeg miejscwą wznwą p chemiterapii pierwszeg rzutu; Stanwiska Rady Przejrzystści nr 9/2016 z dnia 1 luteg 2016 rku w sprawie ceny leku Vargatef (nintedanib) kd EAN: 5909991203900, we wskazaniu: terapia stswana w skjarzeniu z dcetakselem w leczeniu drsłych pacjentów z miejscw zaawanswanym lub przerzutwym niedrbnkmórkwym rakiem płuca (NDRP), w stadium zaawanswania IIIb/IV, utkaniu gruczlakraka lub jeg miejscwą wznwą p chemiterapii pierwszeg rzutu; Stanwiska Rady Przejrzystści nr 10/2016 z dnia 1 luteg 2016 rku w sprawie ceny leku Vargatef (nintedanib) kd EAN: 5909991203887, we wskazaniu: terapia stswana w skjarzeniu z dcetakselem w leczeniu drsłych pacjentów z miejscw zaawanswanym lub przerzutwym niedrbnkmórkwym rakiem płuca (NDRP), w stadium zaawanswania IIIb/IV, utkaniu gruczlakraka lub jeg miejscwą wznwą p chemiterapii pierwszeg rzutu. Piśmiennictw 1. Stanwisk Rady Przejrzystści nr 8/2016 z dnia 1 luteg 2016 rku w sprawie ceny leku Vargatef (nintedanib) kd EAN: 5909991203894, we wskazaniu: terapia stswana w skjarzeniu z dcetakselem w leczeniu drsłych pacjentów z miejscw zaawanswanym lub przerzutwym niedrbnkmórkwym rakiem płuca (NDRP), w stadium zaawanswania IIIb/IV, utkaniu gruczlakraka lub jeg miejscwą wznwą p chemiterapii pierwszeg rzutu 2. Stanwisk Rady Przejrzystści nr 9/2016 z dnia 1 luteg 2016 rku w sprawie ceny leku Vargatef (nintedanib) kd EAN: 5909991203900, we wskazaniu: terapia stswana w skjarzeniu z dcetakselem w leczeniu drsłych pacjentów z miejscw zaawanswanym lub przerzutwym niedrbnkmórkwym rakiem płuca (NDRP), w stadium zaawanswania IIIb/IV, utkaniu gruczlakraka lub jeg miejscwą wznwą p chemiterapii pierwszeg rzutu 3. Stanwisk Rady Przejrzystści nr 10/2016 z dnia 1 luteg 2016 rku w sprawie ceny leku Vargatef (nintedanib) kd EAN: 5909991203887, we wskazaniu: terapia stswana w skjarzeniu z dcetakselem w leczeniu drsłych pacjentów z miejscw zaawanswanym lub przerzutwym niedrbnkmórkwym rakiem płuca (NDRP), w stadium zaawanswania IIIb/IV, utkaniu gruczlakraka lub jeg miejscwą wznwą p chemiterapii pierwszeg rzutu 4. Raprt nr AOTMiT-OT-4351-43/2015. Wnisek bjęcie refundacją i ustalenie urzędwej ceny zbytu leku Vargatef (nintedanib) w ramach prgramu lekweg: Leczenie niedrbnkmórkweg raka płuca (ICD-10 C 34). Analiza weryfikacyjna. 11