Vol. 2/2003 Nr 3(4) Endokrynologia Pediatryczna Pediatric Endocrinology Adrenarche praecox u 5-letniej dziewczynki z rodzinnie występującym niedoborem dehydrogenazy 3β-hydroksysteroidowej Premature adrenarche in a 5-year-old girl with family history of 3β-hydroxysteroid dehydrogenase deficiency 1 Barbara Garanty-Bogacka, 2 Teresa Adamczyk, 1 Małgorzata Syrenicz, 3 Maria Ginalska-Malinowska, 4 Ewa Małunowicz, 2 Mieczysław Walczak 1 Samodzielna Pracownia Propedeutyki Chorób Dzieci Pomorskiej Akademii Medycznej w Szczecinie 2 II Klinika Chorób Dzieci Pomorskiej Akademii Medycznej w Szczecinie 3 Klinika Endokrynologii Instytutu Pomnik Centrum Zdrowia Dziecka w Warszawie 4 Pracownia Hormonów Instytutu Pomnik Centrum Zdrowia Dziecka w Warszawie Adres do korespondencji: Barbara Garanty-Bogacka, Samodzielna Pracownia Propedeutyki Chorób Dzieci Pomorskiej Akademii Medycznej w Szczecinie Słowa kluczowe: przedwczesne adrenarche, niedobór dehydrogenazy 3β-hydroksysteroidowej Key words: premature adrenarche, β-hydroxysteroid dehydrogenase deficiency STRESZCZENIE/ABSTRACT W pracy przedstawiono obraz kliniczny i wyniki badań laboratoryjnych u 5-letniej dziewczynki z przedwczesnym adrenarche. U matki pacjentki, u której również owłosienie łonowe pojawiło się przedwcześnie, badanie steroidów w moczu ujawniło łagodną postać wrodzonego przerostu nadnerczy z niedoboru dehydrogenazy 3βhydroksysteroidowej. Poruszono kwestię trudności diagnostycznych w rozpoznaniu nieklasycznej postaci wrodzonego przerostu nadnerczy spowodowanego niedoborem dehydrogenazy 3β-hydroksysteroidowej. The paper presents a clinical picture and laboratory findings in a 5-year-old girl with premature adrenarche and family history of 3β-hydroxysteroid dehydrogenase (3β-HSD) deficiency. The difficulties related to the detection of non-classic form of congenital adrenal hyperplasia due to 3 β-hsd deficiency were also discussed. Wstęp Terminem przedwczesnego adrenarche (adrenarche praecox) określa się pojawienie się izolowanego owłosienia łonowego i/lub pachowego przed 7. rokiem życia u dziewcząt i 8. rokiem życia u chłopców [1]. Jako przyczyny przedwczesnego adrenarche wymienia się przedwczesne dojrzewanie i ak- Vol. 2/2003, Nr 3(4) 71
Praca kazuistyczna Endokrynol. Ped., 2/2003;3(4):71-78 tywację warstwy siatkowatej kory nadnerczy, zmienioną aktywność enzymów steroidogenezy nadnerczowej i/lub zwiększoną wrażliwość mieszków włosowych na fizjologiczne stężenia androgenów nadnerczowych [2, 3]. Poza pojawieniem się owłosienia łonowego i/lub pachowego, u dzieci z adrenarche praecox obserwuje się nieznaczne przyspieszenie wzrastania i dojrzewania kośćca. U niektórych dziewczynek może wystąpić niewielkie powiększenie łechtaczki, a u obu płci trądzik, przetłuszczanie się włosów i pokwitaniowy zapach potu. Stężenie androgenów nadnerczowych jest miernie podwyższone. Adrenarche praecox jest łagodną postacią przedwczesnego dojrzewania płciowego i nie wymaga leczenia; gonadarche występuje w normalnym dla pokwitania wieku i ma przebieg prawidłowy. W diagnostyce różnicowej adrenarche praecox należy uzwlędnić przedwczesne dojrzewanie płciowe prawdziwe GnRH-zależne, wrodzony przerost nadnerczy spowodowany niedoborem 21α- lub 11 β-hydroksylazy oraz dehydrogenazy 3β-hydroksysteroidowej (3β-HSD), guzy wytwarzające androgeny lub wydzielające gonadotropinę kosmówkową (hcg), jak również egzogenną podaż androgenów. W pracy przedstawiono przypadek dziewczynki z przedwczesnym adrenarche, u której matki stwierdzono poronną postać wrodzonego przerostu nadnerczy, spowodowaną niedoborem dehydrogenazy 3β-hydroksysteroidowej. Zakres wartości referencyjnych dla oznaczanych hormonów przyjętych w pracy oparto na normach podanych w książce Zaburzenia hormonalne u dzieci i młodzieży pod redakcją T. Romera [4]. Wywiad rodzinny: rodzice młodzi, zdrowi, niespokrewnieni ze sobą; u matki pierwsza miesiączka wystąpiła w 13 r. życia, owłosienie łonowe pojawiło się przedwcześnie, około 6 r.ż. W wieku 5 lat dziewczynka zgłosiła się do Przyklinicznej Poradni Fizjo-Patologii Rozwoju z powodu obserwowanego od 7 miesięcy szybkiego rozwoju owłosienia łonowego. Przy przyjęciu stwierdzono przyspieszony rozwój fizyczny: wysokość ciała dziewczynki wynosiła 120,3 cm (powyżej 97 cen., + 2,3 SD), masa ciała 27,7 kg (powyżej 97 cen., + 3,2 SD). Przebieg wzrastania pacjentki przedstawiono na rycinie 1. W badaniu przedmiotowym stwierdzono wyraźne owłosienie wzdłuż warg sromowych większych (P-II), przy braku rozwoju gruczołów piersiowych (Th-I) i owłosienia pachowego (Ax-I) oraz pojedyncze wykwity trądzikowe na twarzy i ostry zapach potu. Opis przypadku M.D., dziewczynka z ciąży pierwszej, przebiegającej prawidłowo, urodzona siłami natury z masą ciała 3200 g, długością 53 cm, oceniona na 10 pkt wg skali Apgar. Rozwój fizyczny i psychomotoryczny w okresie niemowlęcym i wczesnodziecięcym prawidłowy. Z chorób przebytych rodzice podawali świnkę (2 r.ż.), ospę wietrzną (3 r.ż.) oraz sporadyczne zapalenia gardła. 72 Ryc. 1. Krzywa wzrastania pacjentki M.D. Fig. 1. Growth curve of patient M.D.
B. Garanty-Bogacka i inni Adrenarche praecox u 5-letniej dziewczynki... Tabela I. Wyniki badań hormonalnych wykonanych w warunkach podstawowych Table I. Results of baseline hormonal tests Wyniki / Results Norma / Reference values Kortyzol 0,77; 0,57 0,110 0,375 μmol/l (DHEAS) 3,265; 4,372; 3,578 μmol/l < 1,0 μmol/l Testosteron (T) 0,59 nmol/l < 0,55 nmol/l Estradiol (E 2 ) 151,6 pmol/l < 62,4 pmol/l TSH 1,937 μj/ml 0,4 4,0 μj/ml FT 4 18,258 pmol/l 10,0 25,0 pmol/l Ryc. 2. Profil dobowy kortyzolu pacjentki M. D. Fig. 2. Diurnal profile of cortisol in the patient M. D. Tabela II. Wydalanie sterydów w moczu dobowym u pacjentki M. D. Table II. Results of steroids excretion in 24-hour urine collection in the patient M. D. Diureza dobowa 24-hour diuresis 17-KS [mg/d] Normy Reference values 17-OHCS [mg/d] Normy Reference values 300 3,7 4,1 350 5,1 < 2,5 mg/d 8,1 2-7 mg/d 600 2,82 6,2 Układ oddechowy, krążenia oraz narządy jamy brzusznej badaniem fizykalnym bez odchyleń; ciśnienie tętnicze krwi wynosiło 95/50 mm Hg. Przeprowadzone podstawowe oznaczenia biochemiczne nie wykazały istotnych odchyleń od normy. Wyniki oznaczeń hormonalnych, przeprowadzone w warunkach podstawowych, przedstawiono w tabeli I. Wykazały one podwyższone wartości siarczanu dehydroepiandrosteronu (DHEAS) i nieznacznie podwyższony poziom testosteronu. Pierwsze oznaczenie poziomu estradiolu (E 2 ) wykazało bardzo wysoki poziom tego hormonu, co nie potwierdziło się w kolejnych oznaczeniach (tab. I). Profil dobowy kortyzolu pacjentki był prawidłowy (ryc. 2). Stwierdzono natomiast miernie zwiększone wydalanie 17-ketosterydów (17-KS) w moczu (tab. II). W wykonanym teście z ACTH (Synacthen, 250 μg i.v.) nie zanotowano znaczącego wzrostu poziomu siarczanu dehydroepiandrosteronu. Test stymulacyjny z LHRH (preparat Relisorm, 75 μg/m 2 pow. ciała) wykazał wartości gonadotropin typowe dla adrenarche praecox (tab. III). 73
Praca kazuistyczna Endokrynol. Ped., 2/2003;3(4):71-78 Tabela III. Test z GnRH Table III. Results of GnRH test LH [mj/l] FSH [mj/l] E 2 [pmol/l] 0 0,75 0,72 46,9 30 2,50 8,20-60 2,70 10,4 48,4 Wykonane u pacjentki zdjęcie rentgenowskie kości dłoni i nadgarstka wykazało przyspieszenie wieku kostnego, który odpowiadał wiekowi dziewczynki 7-letniej. Konsultacja ginekologiczna (dr A. Błogowska): cechy pokwitania M1 P3 A1; hymen bez cech estrogenizacji; przedsionek pochwy wykształcony prawidłowo; wejście do pochwy drożne; per rectum trzon macicy typu dziecięcego, przydatki niebadalne. Badanie USG narządu rodnego: trzon macicy niewidoczny, oba przydatki o wym. 2 x 3 cm z widocznymi pęcherzykami Graafa. Badanie MR jamy brzusznej i miednicy wykonane w sekwencji FSE w obrazach T1, T2 zależnych ze szczególnym uwzględnieniem nadnerczy i jajników nie wykazało zmian patologicznych. Oznaczenie steroidów w moczu, przeprowadzone w Pracowni Hormonów Centrum Zdrowia Dziecka (dr hab. med. E. Małunowicz) wykazało patologiczny profil steroidowy, ze znacznie zwiększonym wydalaniem metabolitów androgenów. Nie stwierdzono markerów wrodzonego przerostu nadnerczy o późnym początku i patologicznych metabolitów (ryc. 3). Z uwagi na szybką progresję owłosienia łonowego, poziomu DHEA-S i wieku kostnego dziewczynkę skierowano do Kliniki Endokrynologii Centrum Zdrowia Dziecka celem pogłębienia diagnostyki. Wyniki przeprowadzonych oznaczeń hormonalnych przedstawiono w tabeli IV. Przeprowadzono także klasyczny test z deksametazonem, który wykazał prawidłowe hamowanie wydzielania hormonów nadnerczowych (tab. V). W badaniu ultrasonograficznym miednicy małej stwierdzono: macica mała dziecięca w całości długości 24 x 3 mm, endometrium niewidoczne. Jajniki o wym. 15 x 6 mm z bardzo drobnymi pęcherzykami. Zatoka Douglasa wolna. Oba nadnercza prawidłowej wielkości i kształtu, jednorodne. Wiek kostny (wg Greulich-Pyle) przyspieszony (8 lat i 4/12), zbliżony do wieku wzrostowego dziewczynki. W czasie pobytu w Klinice Endokrynologii CZD przeprowadzono ponownie badanie profilu steroidowego, który nie wykazał obecności markerów nieklasycznej postaci wrodzonego przerostu nadnerczy i patologicznych metabolitów, przy znacznie zwiększonym wydalaniu Δ 4 -androgenów (ryc. 4). Na podstawie badania profilu steroidowego u matki dziewczynki stwierdzono łagodną postać wrodzonego przerostu nadnerczy z niedoboru dehydrogenazy 3β-hydroksysteroidowej. Po otrzymaniu tego wyniku przeprowadzono trzecie badanie profilu steroidowego pacjentki. Ponownie nie wykazało ono markerów wpn i patologicznych metabolitów, przy wydalaniu metabolitów Δ 4 -androgenów odpowiadającym wiekowi ~11 lat (wiek dziewczynki wynosił wówczas 6 lat). Ryc. 3. Profil steroidowy pacjentki M. D. Fig. 3. Urinary steroid profile of patient M. D. 74
B. Garanty-Bogacka i inni Adrenarche praecox u 5-letniej dziewczynki... Tabela IV. Wyniki oznaczeń hormonalnych, wykonanych w Klinice Endokrynologii Centrum Zdrowia Dziecka Table IV. Results of hormonal tests (Department of Pediatric Endocrinology, the Children s Memorial Health Institute, Warsaw) Wyniki / Results Wartości prawidłowe Reference values LH 0,31 IU/l 0,1 4 IU/l FSH 0,8 IU/l 1,0 5,0 IU/l Estradiol 20,2 pmol/l < 62,4 pmol/l Androstendion 4,43 nmol/l < 1,75 nmol/l Testosteron 0,69 nmol/l < 0,55 nmol/l Kortyzol 0,359 μmol/l 0,110 0,375 μmol/l DHEA-S 2,7 μmol/l < 0,5 μmol/l SHBG 48,5 nmol/l 21 139 nmol/l 17-hydroksyprogesteron (17OH-P) 1,68 nmol/l 0,6 4,8 nmol/l Tabela V. Test z deksametazonem Table V. Test with Dexamethasone Warunki podstawowe Baseline conditions 1 dzień / 1 st day (2 mg Dxm) 2 dzień /2 nd day (2 mg Dxm.) 3 dzień / 3 rd day (8 mg Dxm.) 4 dzień / 4 th day Androstendion 4,43 nmol/l - 1,43 nmol/l - 1,26 nmol/l Testosteron 0,69nmol/l - 0,22 nmol/l - 0,46 nmol/l Kortyzol 0,359 μmol/l - 0,005μmol/l - 0,008μmol/l DHEAS 2,7 μmol/l - 1,25 μmol/l - 1,08 μmol/l SHBG 48,5nmol/l - 49,5 nmol/l - 38,2 nmol/l 17-OHP 1,68 nmol/l - < 0,15 nmol/l - < 0,15 nmol/l 17-KS 5,7 mg/d 3,1mg/d 2,3 mg/d 2,4 mg/d 2,6 mg/d Ryc. 4. Drugie badanie profilu steroidowego pacjentki M. D. Fig. 4. 2 nd urinary steroid profile of the patient M. D. 75
Praca kazuistyczna Endokrynol. Ped., 2/2003;3(4):71-78 Ryc. 5. Punkt działania dehydrogenazy β-hydroksysteroidowej w biosyntezie hormonów steroidowych Fig. 5. Scheme of steroids biosynthesis Omówienie Rozpoznanie idiopatycznej postaci przedwczesnego adrenarche w przedstawionym powyżej przypadku wydawało się stosunkowo proste. Wskazywały na to: konstelacja typowych objawów klinicznych i wyniki badań dodatkowych. Jednakże stosunkowo szybko postępujący rozwój owłosienia łonowego, awansowanie wieku kostnego, a zwłaszcza wynik badania profilu steroidów w moczu matki dziewczynki, w którym stwierdzono wrodzony przerost nadnerczy z niedoboru dehydrogenazy 3β-hydroksysteroidowej, skierował naszą uwagę w kierunku ewentualnej możliwości istnienia u pacjentki tej postaci wrodzonego przerostu nadnerczy. Niedobór dehydrogenazy 3β-hydroksysteroidowej jest trzecią pod względem częstości występowania postacią wrodzonego przerostu nadnerczy [5]. Dotyczy jednego z trzech enzymów biorących udział w syntezie hormonów steroidowych, które są wspólne dla przemian zachodzących w nadnerczach i gruczołach płciowych. Enzym ten katalizuje przemianę pregnenolonu w progesteron (a następnie poprzez deoksykortyzol do aldosteronu), 17-hydroksypregnenolonu w 17-hydroksyprogesteron (szlak biosyntezy kortyzolu) oraz dehydroepiandrosteronu w androstendion i androstendionu w testosteron (ryc. 5). Aktywność dehydrogenazy 3β-hydroksysteroidowej w nadnerczach zmienia się w trakcie życia osobniczego, warunkując zmiany somatyczne i hormonalne obserwowane u dzieci w przebiegu prawidłowego dojrzewania płciowego. Gell i wsp. [2] wykazali zmniejszoną aktywność 3β-HSD w warstwie siatkowatej kory nadnerczy, w porównaniu z warstwą pasmowatą, u dzieci w wieku 8 lat i starszych. Różnic takich nie obserwowano u dzieci 7-letnich i młodszych. Ponadto, ekspresja genu 3β- HSD w warstwie siatkowatej zmniejszała się progresywnie aż do dorosłości. Zdaniem cytowanych autorów, wraz z dorastaniem dziecka, zmniejszający się poziom 3β-HSD w warstwie siatkowatej umożliwia zwiększoną produkcję dehydroepiandrosteronu (DHEA) i siarczanu dehydroepiandrosteronu (DHEA-S), obserwowaną podczas fizjologicznego adrenarche. Istnieją dwie izoformy 3β-HSD kodowane przez oddzielne geny. Aktywność enzymatyczną 3β-HSD obecną w nadnerczach i gonadach koduje gen typu II, podczas gdy enzym kodowany przez genu typu I wykazuje aktywność w łożysku, gruczole piersiowym i tkankach pozagruczołowych [3]. Badania genetyczne wykazały, że niedobór dehydrogenazy 3β-hydroksysteroidowej jest wynikiem pojedynczej mutacji genu typu II [3, 6-8]. Rozpoznanie niedoboru 3β-HSD jest często utrudnione z powodu maskującej ten deficyt aktywności dehydrogenazy 3β-hydroksysteroidowej obecnej w wątrobie, kodowanej przez typ I genu, a uaktywnianej w przypadku całkowitego braku 3β- HSD w nadnerczach i gonadach [3]. Należy również podkreślić, że dotąd nie znaleziono żadnej mutacji genu typu I, być może z powodu braku produk- 76
B. Garanty-Bogacka i inni Adrenarche praecox u 5-letniej dziewczynki... cji progesteronu w łożysku i spontanicznych poronień tych płodów w I trymestrze ciąży [3]. Całkowity niedobór dehydrogenazy 3β-hydroksysteroidowej powoduje niedostateczną maskulinizację zewnętrznych narządów płciowych u chłopców, z powodu zaburzeń w wytwarzaniu testosteronu przez płodowe jądra, a u dziewczynek wirylizację zewnętrznych narządów płciowych (głównie w postaci przerostu łechtaczki), na skutek obwodowej konwersji wytwarzanego w nadmiarze DHEA do testosteronu przez pozanadnerczową 3β-HSD typu I. Postać klasyczna niedoboru dehydrogenazy 3β-hydroksysteroidowej jest również przyczyną wystąpienia typowego zespołu utraty soli z powodu niedostatecznego wytwarzania aldosteronu [5, 6, 9]. Łagodna postać niedoboru tego enzymu może ujawnić się u dziewcząt w okresie przedpokwitaniowym jako przedwczesne adrenarche, a także, w okresie dojrzewania płciowego i później, jako hirsutyzm, zaburzenia miesiączkowania i trudności z zajściem w ciążę [3, 7, 10, 11]. W piśmiennictwie podkreśla się, że o ciężkości defektu enzymatycznego nie można wnioskować na podstawie wyglądu zewnętrznych narządów płciowych po urodzeniu [5]. Dehydrogenaza 3β-hydroksysteroidowa katalizuje również izomeryzację 3-oksosteroidu Δ 5 Δ 4, czyli przemieszczenie atomów prowadzące do przeniesienia podwójnego wiązania z pierścienia steroidowego B (Δ 5 ) do pierścienia A (Δ 4 ), dlatego patognomoniczny dla rozpoznania jest wysoki wskaźnik Δ 5 /Δ 4 steroidów w surowicy krwi i w moczu. W surowicy krwi podwyższone są stężenia pregnenolonu, 17α-OH-Δ 5 -pregnenolonu oraz dehydroepiandrosteronu (DHEA), które ulegają zwiększeniu po podaniu egzogennego ACTH. W moczu stwierdza się przewagę Δ 5 metabolitów: pregnenetriolu i 16-pregnenetriolu. W opisywanym przypadku obserwowano podwyższone stężenia DHEA-S, androstendionu i testosteronu w surowicy, wszakże bez wyraźnego wzrostu w teście z ACTH, który jest uważany za złoty standard w rozpoznawaniu niedoboru 3β-HSD, szczególnie w postaciach z częściowym niedoborem 3β-HSD. Powszechnie zaleca się również określenie wskaźników: Δ 5-17-hydroksypregnenolonu/ 17-hydroksyprogesteronu, Δ 5 17-OH-pregnenolonu/ kortyzolu oraz DHEA/ Δ 4 androstendionu przed i po stymulacji egzogennym ACTH. Należy jednak podkreślić brak w literaturze wyraźnych kryteriów diagnostycznych odnośnie do rozpoznawania niedoboru 3β-HSD w teście z ACTH. Większość autorów uważa, że wzrost wskaźników Δ 5 do Δ 4 steroidów przekraczający 2-3 odchylenia standardowe (SD) wystarcza do rozpoznania częściowego niedoboru dehydrogenazy β-hydroksysteroidowej, zwanego również postacią nieklasyczną [3, 11]. Natomiast Sakkal-Alkadour i wsp. [9] postulują rozpoznawanie łagodnej postaci niedoboru 3β-HSD dopiero przy wzroście stężenia Δ 5 steroidów przekraczającym wartość 10 SD od średnich wartości prawidłowych dla populacji dziecięcej. Umiarkowany wzrost stężenia Δ 5 /Δ 4 steroidów w teście z ACTH występuje stosunkowo często u dziewcząt i młodych kobiet z objawami przedwczesnego pubarche i/lub hirsutyzmu, u których nie stwierdza się mutacji w genie typu II 3β-HSD [3, 7, 9, 11]. Lutfallah i wsp. [10] podali ostatnio nowe kryteria rozpoznawania niedoboru dehydrogenazy 3βhydroksysteroidowej, w zależności od wieku i objawów klinicznych. O wrodzonym przeroście nadnerczy z niedoboru 3β-HSD świadczy stężenie 17-hydroksypregnenololu (17OH-P) w teście z ACTH: 1) u noworodków z obojnaczymi narządami płciowymi: 378 nmol/l i/lub > 5,3 SD od wartości średniej dla grupy kontrolnej (95 ± 53 nmol/l); 2) u dzieci w okresie przedpokwitaniowym z obojnaczymi narządami płciowymi: 165 nmol/l i/ lub > 35 SD od wartości średniej dla grupy kontrolnej (12 ± 4,3 nmol/l); 3) u dzieci z przedwczesnym pubarche: 294 nmol/ l i/lub > 54 SD od wartości średniej, stwierdzanej u dzieci z II stadium rozwoju owłosienia łonowego wg skali Tannera; 4) u dorosłych kobiet z hirsutyzmem: 289 nmol/l i/lub > 21 SD od wartości średniej prawidłowej (25 ± 12 nmol/l). Zalecany w algorytmie diagnostycznym wpn z niedoboru 3β-HSD test hamowania z deksametazonem, celem wykluczenia guzów nadnerczy lub jajników produkujących steroidy, wykazał u naszej pacjentki prawidłowe hamowanie. Wykonane u dziewczynki kilkakrotne oznaczanie profilu steroidów w moczu wykazywało zawsze przewagę metabolitów Δ 4 nad metabolitami Δ 5 steroidów. Z wymienionych względów nie zdecydowano się na rozpoznanie u pacjentki łagodnej postaci wrodzonego przerostu nadnerczy z niedoboru dehydrogenazy 3β-hydroksysteroidowej i leczenie. Należy podkreślić, że rekomendowanym leczeniem późno ujawniającej się postaci wpn z niedoboru 3β-HSD jest podawanie Hydrokortyzonu (u dziewcząt przed osiągnięciem wzrostu ostatecznego) lub Dexameta- 77
Praca kazuistyczna Endokrynol. Ped., 2/2003;3(4):71-78 zonu (u dorosłych kobiet), podobnie jak w nieklasycznej postaci wpn z niedoboru 21-hydroksylazy [3, 5]. Obecnie wzrost i rozwój płciowy pacjentki jest monitorowany w Przyklinicznej Poradni Endokrynologicznej. Wykonany ostatnio test z GnRH wykazał przedpokwitaniowe wartości gonadotropin. W podsumowaniu należy podkreślić konieczność długoterminowej obserwacji dziewcząt z adrenarche praecox. Jest to niezwykle istotne ze względu na większe ryzyko wystąpienia u nich w przyszłości czynnościowych zaburzeń steroidogenezy jajnikowej [5, 12]. PIŚMIENNICTWO/REFERENCES [1] Sizonenko P.C.: Disorders of pubertal development. [w:] Endocrinology and Metabolism. Red. Pinchera A. McGraw-Hill International (UK) Ltd., 2001, 135-135. [2] Gell J.S., Carr B.R., Sasano H. et al.: Adrenarche results from development of a 3β-hydroxysteroid dehydrogenase-deficient adrenal reticularis. J. Clin. Endocrinol. Metab., 1998:83, 3695-3701. [3] Miller W.L.: The adrenal cortex and its disorders. [w:] Clinical Pediatric Endocrinology. Red. Brook C.G., Hindmarsh P. C. Blackwell Science Ltd., 2001, 321-376. [4] Zaburzenia hormonalne u dzieci i młodzieży. Red. Romer T. Omnitech Press Warszawa, 1993. [5] New M.I.: Biosynthetic disorders: congenital adrenal hyperplasia. [w:] Endocrinology and Metabolism. Red. Pinchera A. McGraw-Hill International (UK) Ltd., 2001, 305-310. [6] Chang Y.T., Kappy M.S., Iwamoto K. et al.: Mutations in the type II 3β-hydroxysteroid dehydrogenase gene in a patient with classic salt-wasting 3β-HSD deficiency congenital adrenal hyperplasia. Pediatr. Res., 1993:34, 698-700. [7] Chang Y.T., Zhang L., Alkaddour H.S.: Absence of molecular defect in the Type II 3β-hydroxysteroid dehydrogenase (3βHSD) gene in premature pubarche children and hirsute female patients with moderately decreased adrenal 3β-HSD activity. Pediatr. Res., 1995:37, 820-824. [8] Moisan A.M., Rickets M.L., Tardy V. et al.: New insight into the molecular basis of 3 beta-hydroxysteroid dehydrogenase deficiency: identification of eight mutations in the HSD3B2 gene eleven patients from seven new families and comparison of the functional properties of twenty-five mutant enzymes. J. Clin. Endrocrinol. Metab., 1999:84, 4410-4425. [9] Sakkal-Alkaddour H, Zhang L., Yang X.: Studies of 3β-hydroxysteroid dehydrogenase genes in infants and children manifesting premature pubarche and increased adrenocorticotropin-stimulated Δ 5 -steroid levels. J. Clin. Endorinol. Metab., 1996: 81, 3961-3965. [10] Lutfallah C., Wang W., Mason J.I. et al.: Newly proposed hormonal criteria via genotypic proof for type II 3β-hydroxysteroid dehydrogenase deficiency. J. Clin. Endocrinol. Metab., 2002:87, 2611-2622. [11] Pang S.Y., Lerner A.J., Stoner E.: Late-onset adrenal steroid 3β-hydroxysteroid dehydrogenase deficiency. I. A cause of hirsutism in pubertal and postpubertal women. J. Clin. Endocrinol. Metab., 1985:60, 428-439. [12] Zachurzok-Buczyńska A., Małecka-Tendera E., Lewin-Kowalik J.: Patogeneza i klinika czynnościowych zaburzeń steroidogenezy jajnikowej. Pediatr. Endokrynol., 2002:1, 55-65. 78