Dziedziczenie jednogenowe. Rodowody Dr n.biol. Anna Wawrocka Rodowód jest podstawą ustalenia trybu dziedziczenia. Umożliwia określenie ryzyka genetycznego powtórzenia się choroby. Symbole rodowodu
Linie łączące ze sobą poszczególnych członków rodziny powinny być proste i do siebie prostopadłe (poza bliźniętami) Wszystkie symbole oznaczające osoby tworzące jedno pokolenie powinny znajdować się na jednym poziomie. Choroby jednogenowe - Mendlowskie sposoby dziedziczenia. DZIEDZICZENIE AUTOSOMALNE DOMINUJĄCE - Chorują głównie heterozygoty - Chorobę przekazują na potomstwo osoby chore, nie ma nosicielstwa - Pionowy wzór dziedziczenia - Heterozygota ma 50% ryzyka posiadania chorego potomstwa - Dwoje chorych rodziców (heterozygot) ma 75% ryzyka posiadania chorego potomstwa - Chora homozygota ma 100% ryzyka posiadania chorego potomstwa (heterozygot) - częstość: 20/1000 - Przykłady chorób: rak sutka, otoskleroza dominująca, hipercholesterolemia rodzinna, torbielowatość nerek u dorosłych, mnogie wyrośla kostne, choroba Huntingtona, zespół Marfana, achondroplazja Wyjątki, powodujące odstępstwa od zasad dziedziczenia autosomalnego dominującego Świeże mutacje (de novo) - np. achondroplazja (80-90% to świeże mutacje) Świeże mutacje c.d. 1. Współczynnik mutacji (m) - Wielkość i położenie genu - Efekt wieku ojca - Czynniki mutagenne w środowisku 2. Biologiczna sprawność chorego Świeże mutacje c.d. 1. Współczynnik mutacji (m) - Wielkość i położenie genu - Efekt wieku ojca
- Czynniki mutagenne w środowisku 2. Biologiczna sprawność chorego Mozaicyzm gonadalny Różnorodność ekspresji (zwłaszcza przy efekcie plejotropowym genu) Opóźniona manifestacja Niepełna penetracja (brak penetracji odnosi się do osoby zdrowej posiadającej mutację) Niepełna penetracja Przykłady: 1. Penetracja choroby 90% 1/2 x 1/10 x 1/2 x 9/10 = 9/400= 2,25% Ryzyko urodzenia chorego dziecka wynosi 2,25% DZIEDZICZENIE AUTOSOMALNE RECESYWNE - Chorują tylko homozygoty (lub hetreozygoty złożone) - Choroba dziedziczona jest zazwyczaj od zdrowych rodziców nosicieli - Czynnik ryzyka małżeństwa krewniacze - Poziomy wzór dziedziczenia - Dla dwojga zdrowych rodziców nosicieli, ryzyko posiadania chorego potomstwa wynosi 25% - Osoba chora posiadająca potomstwo z nosicielem, ryzyko 50% - Dwoje chorych rodziców na ta samą chorobę autosomalną recesywną 100% ryzyka - Częstość: 2/1000 - Przykłady chorób: mukowiscydoza, fenyloketonuria, galaktozemia, głuchota wrodzona, rdzeniowy zanik mięśni - Częstość nosicielstwa: 2x pierwiastek kwadratowy z częstości choroby Przykłady: częstość choroby 1 na 2500 urodzeń 2x 1/2500=2x1/50= 4% częstość choroby 1 na 10000 urodzeń 2x 1/10000=2x1/100= 2%
Dziedziczenie autosomalne recesywne Współczynnik pokrewieństwa (r) r=(½) n n- liczba linii łączących osobnika X i Y przez wspólnego osobnika danej ścieżki Przykład: kuzynostwo r= (½)³=1/8 genów jest wspólna u kuzynostwa DZIEDZICZENIE RECESYWNE SPRZĘŻONE Z CHROMOSOMEM X - Chorują niemal wyłącznie hemizygotyczni mężczyźni - Choroba zazwyczaj jest dziedziczona przez chorych synów od swoich matek nosicielek - Choroba dziedziczy się zgodnie z ruchem konika szachowego - Kobieta nosicielka ma 50% ryzyka posiadania chorych synów lub zdrowych córek nosicielek - Chory mężczyzna ma wszystkie dzieci zdrowe, lecz wszystkie jego córki są nosicielkami Choroby recesywne sprzężone z chromosomem X Daltonizm Dystrofia mięśniowa Duchenne`a Dystrofia mięśniowa Beckera Hemofilia A i B Rybia łuska Niepełnosprawność intelektualna związana z chromosomem X DZIEDZICZENIE DOMINUJĄCE SPRZĘŻONE Z CHROMOSOMEM X - Chorują hemizygotyczni mężczyźni i heterozygotyczne kobiety - Chorych kobiet jest dwukrotnie więcej niż chorych mężczyzn - Tylko u kobiet obserwuje się różnorodność ekspresji - Chory mężczyzna posiada wszystkich synów zdrowych i wszystkie córki chore - Chora kobieta ma 50% ryzyka posiadania chorego potomstwa niezależnie od płci Choroby dominujące sprzężone z chromosomem X: Wrodzone nietrzymanie barwnika (incontinentia pigmenti)
Zespół łamliwego chromosomu X Krzywicaoporna na witaminę D Zespół Retta NIEMENDLOWSKIE SPOSOBY DZIEDZICZENIA Dziedziczenie mitochondrialne Choroby mitochondrialne są przekazywane wyłącznie w linii żeńskiej przez chorą matkę Chorują obie płci kobiety i mężczyźni Jeśli matka jest chora, wszystkim dzieciom przekaże nieprawidłowe geny (100% ryzyka) Jeśli tylko ojciec jest chory wszystkie jego dzieci będą zdrowe Objawy i stopień ciężkości choroby mogą się różnić między rodzeństwem (heteroplazmia homoplazmia) Niektóre choroby miotchondrialne wynikają z mutacji w genach jądrowych, które kodują białka strukturalne mitochondriów Mutacje w mt DNA W komórce występują setki kopii mtdna (poliplazmia), które w prawidłowych komórkach są identyczne (homoplazmia) Większość mutacji dotyczy tylko części populacji mtdna, co powoduje koegzystencję dzikiego i zmutowanego typu mtdna (heteroplazmia) Choroby mitochondrialne najbardziej dotykają te tkanki i narządy, które mają duże zapotrzebowanie na energię (układ nerwowy i mięśniowy), stąd wśród objawów często występują miopatie, neuropatie, encefalopatie Choroba Lebera MERF MELAS Zespół Kaerns-Sayre LHON- zanik nerwów wzrokowych Lebera (Leber s Hereditary Optic Neuropathy Zanik nerwów wzrokowych w wyniku zwyrodnienia komórek zwojowych siatkówki i ich aksonów Obniżenie ostrości wzroku 15-17 lat Ubytek w polu widzenia
Zaburzenia w układzie bodźcoprzewodzącym serca Ataksja Neuropatia obwodowa Encefalopatia Znaczna przewaga chorych mężczyzn, u 50% mężczyzn z mutacją mtdna i tylko u 20% kobiet z mutacją, występują objawy chorobowe Podatność na rozwój zaniku nerwów wzrokowych uwarunkowana interakcją mitochondrialno-jądrową U 50-74% rodzin z LHON stwierdzono mutacje punktową mtdna dotyczącą nukleotydu 11778, zmiana G-A w efekcie zmiana argininy na histydynę w podjednostce ND4 dehydrogenazy NADH. Rodzicielskie piętnowanie genomowe i jednorodzicielska disomia - Niektóre geny lub części chromosomów zawierające wiele genów, mogą być aktywne tylko gdy są dziedziczone po jednym rodzicu - Przykłady: zespół Pradera Willi ego (PWS), zespół Angelmana (AS) Zespół Pradera - Williego (PWS) zespół PWS wystepuje u obojga płci z częstością 1:15 000 do 1:25 000 u 50% przypadków stwierdza się mikrodelecję w chromosomie 15q11-13 chromosom z delecją jest zawsze pochodzenia ojcowskiego Obraz kliniczny: cechy dysmorfii twarzy obniżenie napięcia mięśniowego otyłość niski wzrost małe dłonie i / lub stopy upośledzenie rozwoju psychoruchowego zaburzenia zachowania Zespół Angelmana częstość występowania wynosi 1:20 000 u 50% pacjentów wykazuje widoczną w badaniu cytogenetycznym mikrodelecję 15q12 chromosom z delecją jest zawsze pochodzenia matczynego
Objawy kliniczne: opóźnienie rozwoju słaby rozwój mowy napady śmiechu dysmorfia twarzy MUTACJE DYNAMICZNE Wzrost liczby trójnukleotydowych sekwencji powtarzalnych w genie lub obszarze nie ulegającym translacji (koniec 3` lub 5` genu) Mutacje dynamiczne stwierdzono tylko u człowieka Mutacje dynamiczne wykazują dużą zmienność populacyjną Przykłady: Choroba Huntingtona, dystrofia miotoniczna, zespół łamliwego chromosomu x Zespół łamliwego chromosomu X (FraX) Mutacje dynamiczna w genie FMR1 w długim ramieniu chromosomu X Wzrost ilości powtórzeń sekwencji CGG powyżej 200 Osoby zdrowe - do 54 powtórzeń, nosiciele bezobjawowi - do 200 powtórzeń (tzw. premutacja) Algorytm postępowania diagnostycznego analiza rodowodu Czy mamy do czynienia z dziedziczeniem matczynym czy dziedziczeniem mendlowskim? (po wykluczeniu dziedziczenia matczynego stawiamy kolejne pytania) Osoby jakiej płci chorują? Po kim chorzy dziedziczą chorobę? Jakie potomstwo mają chorzy mężczyźni?