NUMER SPECJALNY, STYCZE 2013 PSYCHIATRIA Prof. dr hab. n. med. Przemys aw Bieƒkowski Redukcja picia i szkód spowodowanych u ywaniem alkoholu jako cel terapeutyczny: pozycja nalmefenu www.terapia.com.pl
Artyku powsta dzi ki wsparciu firmy Lundbeck 2 Numer specjalny, styczeƒ 2013
Redukcja picia i szkód spowodowanych u ywaniem alkoholu jako cel terapeutyczny: pozycja nalmefenu Reducing alcohol drinking and harm as a therapeutic goal: the use of nalmefene Summary The aim of the present article is to review basic pharmacological characteristics of nalmefene. The drug may open a new class of therapeutics supporting harm reduction approach to alcohol dependence. Hence, special emphasis was given to as-needed dosing of nalmefene. Keywords: nalmefene, opioid receptor antagonists, alcohol-induced harm, alcohol dependence, as needed dosing. S owa kluczowe: nalmefen, antagoniêci receptorów opioidowych, szkody zdrowotne spowodowane alkoholem, uzale nienie od alkoholu, stosowanie leku w razie potrzeby. Prof. dr hab. n. med. Przemys aw Bieƒkowski Zak ad Farmakologii Instytut Psychiatrii i Neurologii w Warszawie Kierownik: prof. dr hab. n. med. Przemys aw Bieƒkowski Czystym truizmem by oby w XXI wieku twierdziç, e picie szkodliwe i uzale nienie od alkoholu prowadzà do powa nych nast pstw zdrowotnych, ekonomicznych i spo ecznych. Warto jednak przypomnieç, e liczba osób uzale nionych w Unii Europejskiej si ga 15 mln, a w Polsce przekracza prawdopodobnie 800 tys. (2,12,39). Redukcja spo ycia alkoholu i szkód spowodowanych nadmiernym piciem jako cel terapeutyczny Przez wiele lat w terapii uzale nieƒ dominowa poglàd, zgodnie z którym jedynym sensownym celem terapeutycznym jest ca kowita, do ywotnia abstynencji. Nie negujàc teoretycznej (a w wielu przypadkach tak e praktycznej) wartoêci takiego podejêcia, warto pami taç, e w warunkach klinicznych sformu owanie, akceptacja i realizacja tego celu jest dla wi kszoêci pacjentów niemo liwa (10,31). Ta prosta konstatacja, oparta o wieloletnie obserwacje praktyczne i badania naukowe, dotyczy w zasadzie wszystkich typów uzale nieƒ (10,15,31,40). Bardziej pragmatyczne podejêcie do celów terapii uzale nienia doprowadzi o do opracowania metod opartych o zasad redukcji szkód (harm reduction) (15,37). Do takich metod nale y m.in. terapia substytucyjna (metadon, nikotynowa terapia zast pcza), promowanie redukcji spo- Numer specjalny, styczeƒ 2013 ycia w odniesieniu do papierosów i alkoholu, oferowanie bezpiecznego za ywania narkotyku (dla do ylnych opioidów), a tak e psychoterapia zorientowana na redukcj szkód (15,29,31,40). Do poszerzenia oferty terapeutycznej dla osób uzale nionych przyczynia si te upowszechnienie wêród lekarzy i psychoterapeutów wiedzy o tzw. transteoretycznym modelu zmiany zachowaƒ szkodliwych (10,19). W modelu tym, zmiana zachowaƒ zwiàzanych z piciem jest traktowana jako kilkuetapowy proces od pre-kontemplacji ( to nie mój problem, jest dobrze tak jak jest ), przez kontemplacj, przygotowanie do dzia ania, dzia anie, a do podtrzymania zmiany. Zgodnie z modelem, cz Êç czasami znaczàca osób uzale nionych nie jest gotowa do radykalnej zmiany swoich zachowaƒ, w tym do utrzymania ca kowitej abstynencji (10). Rolà lekarza jest przesuni cie chorego do kolejnego etapu w procesie zmiany, np. z fazy pre-kontemplacji do fazy kontemplacji ( mam problem, coê jest nie tak ). Rozumienie zmiany jako wieloetapowego procesu zmusza do poszukiwania nowych, elastycznych metod terapii niewykluczajàcych spoêród grona potencjalnych pacjentów tych osób, które w danym momencie nie sà gotowe do radykalnej zmiany swoich zachowaƒ (10,19,29,31,37). Pomimo dost pnoêci modeli teoretycznych i zach cajàcych wyników badaƒ (27,31,39,40), nurt redukcji szkód z trudem przebija si do praktyki leczenia uzale nienia od alkoholu. Warto wi c w tym miejscu raz jeszcze podkre- Êliç, e redukcja szkód, w tym redukcja spo ycia alkoholu i powik aƒ z tym zwiàzanych, jest naukowo uzasadnionà metodà leczenia uzale nienia od alkoholu. Zalecenia ró nych cia eksperckich wskazujà na redukcj spo ycia jako na jeden z dopuszczalnych celów terapeutycznych, szczególnie u s abo zmotywowanych osób lub u pacjentów, u których poprzednie wielokrotne próby utrzymania abstynencji zakoƒczy y si niepowodzeniem (1,8,29,38). Co istotne, redukcja spo ycia alkoholu i ograniczenie szkód nie wykluczajà postawienia przed pacjentem a ÊciÊlej postawienia sobie przez pacjenta z pomocà lekarza kolejnych celów terapeutycznych, w tym ca kowitej abstynencji. Redukcja spo ycia mo e byç rozpatrywana jako wst p do osiàgni cia abstynencji (1,31). PodejÊcie terapeutyczne zgodne z filozofià redukcji szkód wydaje si bardziej pragmatyczne, mniej konfrontacyjne, nakierowane na poszanowanie autonomii chorego i podtrzymanie relacji terapeutycznej (31,37,40). Co wa ne i ciekawe, pacjenci deklarujàcy jako akceptowalny cel leczenia redukcj spo ycia, w miar post pów terapii, w znaczàcym od- 3
setku akceptujà abstynencj jako cel ostateczny (39,40). Wydaje si wi c, e wcià niedocenianà kwestià w terapii uzale nieƒ jest indywidualizacja (personalizacja) podejêcia psycho- i farmakoterapeutycznego (21). Intencjà autora niniejszego artyku u jest przybli enie lekarzom, zw aszcza psychiatrom, pozycji nalmefenu, antagonisty receptorów opioidowych, w terapii uzale nienia od alkoholu zgodnie z paradygmatem redukcji picia i szkód wywo anych alkoholem. Nalmefen uzyska niedawno pozytywnà rekomendacj Europejskiej Agencji ds. Leków, co w praktyce oznacza du e prawdopodobieƒstwo rych ej rejestracji w Polsce (43). Wed ug rekomendacji EMA lek jest przeznaczony do stosowania u pacjentów uzale nionych od alkoholu w celu redukcji spo ycia alkoholu. Pacjentami, którzy mogà otrzymywaç nalmefen sà osoby pijàce stale ponad 60 g czystego alkoholu na dob w przypadku m czyzn i ponad 40 g na dob w przypadku kobiet, niewykazujàce objawów abstynencyjnych i niewymagajàce detoksykacji. Co istotne, lek powinien byç stosowany równolegle ze wsparciem psychospo ecznym nakierowanym na wspó prac w toku leczenia (odpowiednie za ywanie leku) i redukcj picia (43). Ze wzgl du na rozleg oêç zagadnienia w artykule nie omówiono wielu podstawowych poj ç medycznych stosowanych w diagnostyce i terapii uzale nieƒ. Nie omówiono te szczegó- owo farmakologii alkoholu i wszystkich dost pnych metod leczenia farmakologicznego. Powy sze zagadnienia by y przedmiotem szczegó owych opracowaƒ naukowych, do których autor odsy a zainteresowanych czytelników (2,8,9,29,33,39). Endogenne opioidy i receptory opioidowe Endogenny uk ad opioidowy jest starym ewolucyjnie uk adem przekaênikowym wyst pujàcym w mózgu ssaków, w tym w mózgu cz owieka (32). Uk ad opioidowy jest wa nà cz Êcià mózgowego systemu nagrody (rycina 1), a leki dzia ajàce na uk ad opioidowy mogà modulowaç wiele zachowaƒ nakierowanych na poszukiwanie i konsumpcj nagród naturalnych (partner seksualny, pokarm) i chemicznych (substancje uzale niajàce) (26,32). Transmisja opioidowa jest oparta o syntez i uwalnianie peptydów opioidowych oraz dzia anie tych peptydów na wyspecjalizowane receptory b onowe komórek nerwowych, zw aszcza w pniu i regionach limbicznych. Aktualnie uznaje si istnienie co najmniej trzech podtypów receptorów opioidowych mi (µ), delta (δ) i kappa (κ) (28,34,35). Ciekawym aspektem dzia ania uk adu opioidowego jest zró nicowanie funkcji receptorów opioidowych. Podczas gdy receptory opioidowe mi sà odpowiedzialne g ównie za uruchamianie procesów motywacyjnych i pozytywne stany emocjonalne, to pobudzenie receptorów kappa prowadzi raczej do zahamowania, apatii, dysforii, a nawet do stanów psychotycznych (5,35). Na rycinie 2 przedstawiono, w pewnym uproszczeniu, zró nicowanie funkcjonalne peptydów i receptorów opioidowych. Zró nicowanie to jest o tyle istotne, e wed ug potocznych przekonaƒ uk ad opioidowy generuje wy àcznie pozytywne stany motywacyjne i emocjonalne. Tymczasem wydaje si, e peptyd opioidowy, β-endorfina, naturalny agonista receptorów opioidowych mi, oraz peptyd Niektóre neuroprzekaêniki zwiàzane z oêrodkowym systemem nagrody. Schematy (A) i (B) odnoszà si do ró nic indywidualnych w zakresie wzgl dnej roli poszczególnych neuroprzekaêników w nagradzajàcym dzia aniu alkoholu Pacjent A Pacjent B Inne GABA Dopamina Noradrenalina GABA Inne Dopamina Noradrenalina Endogenne opioidy Endogenne kanabinoidy Endogenne opioidy Endogenne kanabinoidy Nalmefen Nalmefen Alkohol Alkohol Rycina 1. Alkohol aktywuje oêrodkowy uk ad nagrody z ró nà si à u ró nych osób. Ponadto mo e on wywieraç zró nicowany wp yw na poszczególne elementy uk adu nagrody. Na przyk ad u pacjenta A alkohol pobudza wielokierunkowo i z podobnà si à ró ne systemy neuroprzekaênikowe warunkujàce aktywnoêç uk adu nagrody. Z kolei u pacjenta B alkohol najsilniej pobudza endogenny system opioidowy, dzia ajàc z mniejszà si à na aktywnoêç pozosta ych uk adów neuroprzekaênikowych. Uwa a si, e pacjent B mo e nale eç do kategorii pacjentów dobrze odpowiadajàcych (responders) na leczenie antagonistà receptorów opioidowych nalmefenem. Brak utraty innych przyjemnoêci yciowych po zastosowaniu nalmefenu (25) wynika m.in. z faktu, e antagonista receptorów opioidowych dzia a wzgl dnie wybiórczo na uk ad nagrody i nie blokuje uk adów przekaênikowych zaanga owanych w procesy zdobywania i konsumpcji innych nagród (3,9,26,27,32) 4 Numer specjalny, styczeƒ 2013
Wp yw ró nych endogennych peptydów opioidowych na oêrodkowy uk ad nagrody (A). Modyfikacja dzia ania endogennych opiodów przez antagonist receptorów opioidowych, nalmefen (B) A β-endorfina Synapsa Receptor mi Euforia, aktywacja Receptor kappa Dysforia, apatia Dynorfina B β-endorfina Synapsa Receptor mi Euforia, aktywacja Dynorfina Nalmefen Receptor kappa Dysforia, apatia Rycina 2. (A) Peptyd opioidowy, β-endorfina, naturalny agonista receptorów opioidowych mi (µ), oraz peptyd opioidowy, dynorfina, naturalny agonista receptorów opioidowych kappa (k), wywierajà przeciwstawny wp yw na oêrodkowy uk ad nagrody. Tak jak dla wielu innych uk adów przekaênikowych, równie w obr bie uk adu opioidowego istnieje homeostatyczny mechanizm ograniczajàcy nadmierne pobudzenie w jednà stron. Uwa a si, e silne nagrody naturalne i chemiczne, np. alkohol, aktywujà relatywnie szybko receptory mi (kolor niebieski) i z pewnym odroczeniem receptory kappa (kolor czerwony) (5,27,35). (B) Antagonista receptorów opioidowych, nalmefen, ogranicza pobudzenie receptorów mi i w pewnym stopniu receptorów kappa. Nieselektywna blokada receptorów mi i kappa mo e t umaczyç, przynajmniej cz Êciowo, dlaczego osoby za ywajàce nalmefen nie dotyka uogólniona anhedonia (9,26,27,32,33) Numer specjalny, styczeƒ 2013 opioidowy, dynorfina, naturalny agonista receptorów opioidowych kappa, wywierajà zasadniczo przeciwstawny wp yw na oêrodkowy uk ad nagrody (rycina 2A). Aktywacja i euforia typowa dla pobudzenia receptorów mi jest stanem kraƒcowo ró nym od anergii i dysforii charakterystycznej dla silnego pobudzenia receptorów kappa (5,9). Tak jak w przypadku wielu innych uk adów przekaênikowych, równie w obr bie uk adu opioidowego istnieje wi c naturalny, homeostatyczny mechanizm ograniczajàcy nadmierne pobudzenie w jednà stron (35). W kontekêcie niniejszego artyku u, warto pami taç, e przewlek e podawanie dost pnych w klinice antagonistów receptorów opioidowych (np. nalmefen, naltrekson, nalokson) prowadzi do reakcji adaptacyjnych w zakresie liczby i funkcji receptorów opioidowych. Przewlek e podawanie antagonisty mo e wywo aç tzw. regulacj w gór, tj. zwi kszenie liczby i funkcji receptorów opioidowych (14,34). Dla nieselektywnych antagonistów receptorów opioidowych regulacja w gór dotyczy zarówno receptorów mi, jak i receptorów kappa. Stàd przy wzgl dnie równo roz o onych reakcjach adaptacyjnych, farmakologiczny efekt netto mo e byç relatywnie niewielki. Alkohol auk ad opioidowy Jednym z wielu oêrodkowych efektów farmakologicznych alkoholu jest aktywacja uk adu endogennych opioidów. Âcis y zwiàzek mi dzy endogennym uk adem opioidowym a spo yciem alkoholu jest jednym z najlepiej udokumentowanych odkryç wspó czesnych nauk o uk adzie nerwowym (neuroscience) (4,7,27). 5
Pojedynczy epizod picia: wybrane mechanizmy farmakologiczne i psychologiczne Bodêce warunkowe Negatywne stany emocjonalne Pierwszy kieliszek m.in. aktywacja uk adu opioidowego Dzia anie alkoholu w OUN Dalsza aktywacja uk adu opioidowego Konsekwencje: szkody zdrowotne i spo eczne, m.in. uszkodznia OUN i narzàdów obwodowych, absencja w pracy, przemoc w rodzinie, wypadki G ód alkoholu Picie Upicie, zatrucie Czas (godziny) Rycina 3. Na rycinie przedstawiono model pozytywnie wzmacniajàcego dzia ania alkoholu w czasie pojedynczego epizodu picia, ze szczególnym uwzgl dnieniem mechanizmów psychofarmakologicznych prowadzàcych do przed u ania si epizodu, wzrostu skumulowanego spo ycia i ryzyka szkód zdrowotnych i spo ecznych (13,27). Strona lewa: typowe bodêce nasilajàce g ód alkoholu prowadzà do inicjacji picia. Ostateczny poziom spo ycia skumulowana w czasie iloêç wypitego alkoholu zale y od wielu czynników farmakologicznych, psychologicznych i spo ecznych. Do czynników farmakologicznych nale y zaliczyç aktywacj uk adu opioidowego przez alkohol. Aktywacja transmisji opioidowej mo e odbywaç si w mechanizmie odruchowym, warunkowym, jeszcze przed rozpocz ciem picia (strona lewa). Silniejszà aktywacj transmisji opioidowej wywo uje sam alkohol, dzia ajàc na OUN (Êrodkowa cz Êç ryciny). Endogenne opioidy mogà nasilaç pozytywnie wzmacniajàce dzia anie alkoholu, tj. sprzyjaç spo ywaniu kolejnych porcji (znaki +) (9,26,27,32,33) Uwa a si, e alkohol zwi ksza uwalnianie β-endorfiny z neuronów Êródmózgowia. Z kolei β-endorfina, poprzez aktywacj receptorów mi, odhamowuje wst pujàce mezolimbiczne szlaki dopaminowe. Wzrost aktywnoêç dopaminowej w docelowym dla szlaków mezolimbicznych brzusznym prà kowiu prowadzi do wzbudzenia procesów motywacyjnych, nasilenia zachowaƒ motywowanych alkoholem, promowania subiektywnie przyjemnych odczuç zwiàzanych z piciem, przed u ania si epizodu picia, a w d u szej perspektywie do utrwalenia szkodliwego wzorca u ywania alkoholu (rycina 3) (16,30). Wobec powy szego, od dawna badane i stosowane w terapii uzale nienia od alkoholu sà leki hamujàce aktywnoêç opioidowà w oêrodkowym uk adzie nerwowym (OUN) antagoniêci receptorów opioidowych (6,11,13,18,24). Receptory opioidowe jako cel dla leków stosowanych w terapii uzale nienia od alkoholu Najcz Êciej przyjmuje si, e po àdana w terapii patologicznych zachowaƒ motywowanych alkoholem jest blokada receptorów mi (patrz rycina 2B). Nie mo na jednak wykluczyç korzyêci p ynàcych z blokowania receptorów kappa (32). Uwa a si, e silne nagrody naturalne i chemiczne, np. alkohol, aktywujà relatywnie szybko receptory mi i z pewnym odroczeniem receptory kappa. Z kolei przewlek e u ywanie syntetycznych opioidów czy alkoholu mo e doprowadziç do zmniejszenia wra liwoêci swego rodzaju tolerancji receptorów mi i nadwra liwoêci receptorów kappa. Nadwra liwoêç receptorów kappa jest typowa dla stanów po szybkim odstawieniu substancji uzale niajàcej, których symptomatologia, nie przez przypadek, pokrywa si cz Êciowo z konsekwencjami aktywacji systemu dynorfina receptory kappa (patrz rycina 2A) (32,35). Wydaje si wi c, e tak e ograniczenie aktywacji receptorów kappa przez antagonistów receptorów opioidowych mo e przek adaç si na korzyêci terapeutyczne. O ile blokada receptorów mi mo e pozwoliç, jak si wydaje (3,11,27), na ograniczenie spo ycia i zmniejszenie pozytywnych, subiektywnych doznaƒ wynikajàcych z picia, to blokada receptorów kappa mo e ograniczyç picie zwiàzane z dysforià i anergià indukowanà przewlek ym u ywaniem alkoholu (32,42). Wieloletnie badania przedkliniczne i kliniczne potwierdzi y, e antagoniêci receptorów opioidowych mogà redukowaç ogólne spo ycie alkoholu, zmniejszaç iloêç alkoholu w czasie pojedynczego epizodu picia (na tzw. okazj ) oraz ograniczaç liczb dni, w czasie których dochodzi do wypijania du ych, potencjalnie szkodliwych iloêci alkoholu (tzw. heavy drinking days, HDD 5 porcji dla m czyzny, 4 porcji dla kobiety) (3,13,14,23,27,28). Co ciekawe, antagoniêci receptorów opioidowych nie zmieniajà samego smaku etanolu, a ich mechanizm dzia ania polega, jak si wydaje, na blokowaniu aktywnoêci mózgowych recepto- 6 Numer specjalny, styczeƒ 2013
Mechanizm dzia ania nalmefenu w czasie pojedynczego epizodu picia za o enia teoretyczne Bodêce sytuacyjne i warunkowe Aktywacja uk adu opioidowego Nalmefen Dalsza aktywacja uk adu opioidowego Nalmefen G ód alkoholu Picie Upicie, zatrucie Czas (godziny) Rycina 4. Na rycinie przedstawiono postulowany wp yw nalmefenu na picie alkoholu w czasie pojedynczego epizodu (okazji). Lek przerywa mechanizm pozytywnego wzmocnienia, blokujàc transmisj opioidowà stymulowanà przez alkohol (patrz te ryciny 1 3). Zasadnicze dzia anie nalmefenu dotyczy fazy picia (Êrodkowa czeêç ryciny, du y znak X). Nalmefen mo e ograniczaç nadmierne spo ycie alkoholu i szkody z tym zwiàzane. S absze dzia anie tego leku i innych antagonistów receptorów opioidowych dotyczy fazy inicjacji picia (lewa strona ryciny, ma y znak x). Powy szy model zak ada korzystny wp yw nalmefenu przede wszystkim na spo- ycie alkoholu (du y znak X), ale nie wyklucza korzystnego wp ywu leku na utrzymywanie abstynencji (ma y znak x) (9,26,27,32,33) rów opioidowych zlokalizowanych w strukturach limbicznych (16,25,32). Rozpatrujàc mechanizm dzia ania antagonistów receptorów opioidowych, warto podkreêliç, e leki te mogà zmniejszaç pozytywne, subiektywne doznania zwiàzane z piciem (7,27) redukowaç g ód alkoholu i promowaç abstynencj (7,11). Jednak ten ostatni efekt, tj. promowanie abstynencji, jest s abiej udokumentowany w badaniach klinicznych (27,30). Lekiem, który wspiera g ównie abstynencj, a s abiej ogranicza ca kowite spo ycie i picie na tzw. okazj jest nieomawiany w niniejszej pracy akamprozat (36). Nalmefen jako antagonista receptorów opioidowych, implikacje dla terapii uzale nienia od alkoholu Na rycinach 2, 4 i 5 przedstawiono uproszczony schemat dzia ania nalmefenu na endogenny uk ad opioidowy. Lek ten ogranicza pobudzenie receptorów mi i w pewnym stopniu tak e receptorów kappa. Nieselektywne blokowanie receptorów mi i kappa mo e t umaczyç, dlaczego u wi kszoêci za ywajàcych nalmefen nie obserwuje si uogólnionej anhedonii. Brak utraty tzw. przyjemnoêci yciowych po zastosowaniu nalmefenu wynika te z faktu, e lek dzia a wzgl dnie wybiórczo na OUN i nie blokuje innych uk adów przekaênikowych zaanga owanych w zdobywanie i konsumpcj nagród (rycina 1) (14,25,30). Istnieje wiele przes anek teoretycznych i praktycznych, by przyjàç, e terapia nalmefenem mo e przynieêç najlepsze efekty u pacjentów, u których alkohol wywiera dzia anie nagradzajàce poprzez silnà aktywacj uk adu opioidowego (rycina 1) (3,27,30). Niestety, nie opracowano jak do tej pory markerów pozwalajàcych, w praktyce klinicznej, przewidzieç reakcj na leczenie nalmefenem (21). Ciekawà prób przewidzenia odpowiedzi na terapi antagonistà receptorów opioidowych u osób uzale nionych od alkoholu podjà niedawno Laaksonen i wsp.; autorzy wykazali, e Numer specjalny, styczeƒ 2013 wysoka wartoêç nagradzajàca s odyczy u danego pacjenta pozwala przewidzieç lepsze wyniki terapii antagonistà receptorów opioidowych (20). Nie jest to zaskakujàce w Êwietle obserwacji, e u wielu osób za nagradzajàce dzia anie s odyczy odpowiada m.in. uk ad opioidowy (32). Nalmefen w leczeniu uzale nienia od alkoholu, wybór celu terapeutycznego Wiele lat doêwiadczeƒ z antagonistami receptorów opioidowych pozwoli o zauwa yç i potwierdziç w licznych badaniach fakt, e leki te silniej redukujà spo ycie alkoholu, ni wyd u ajà abstynencj (4,27,28). Klasyczna ju koncepcja Sinclaira mówi nawet, e dzia ajà one lepiej w skojarzeniu z alkoholem, tzn. w sytuacji, gdy ca kowita abstynencja nie jest pierwotnym celem terapeutycznym, chocia mo e, a czasami powinna byç celem ostatecznym. Na podstawie rozwa aƒ teoretycznych i obserwacji praktycznych Sinclair (27) sformu owa teori wygaszania picia alkoholu antagonistà opioidowym. Wed ug tej teorii, znajdujàcej potwierdzenie w badaniach przedklinicznych i klinicznych, ograniczenie dzia ania wzmacniajàcego alkoholu lekiem przeciwopioidowym prowadzi przynajmniej u niektórych osób do stopniowego zaprzestania picia. Wygaszenie (extinction) jest spowodowane ograniczeniem pro-opioidowego dzia ania alkoholu, a wtórnie ograniczeniem wzmacniajàcego dzia ania uwalnianych przez alkohol peptydów opioidowych (ryciny 3 i 4) (3,18,27,30). W kontekêcie obserwacji potwierdzajàcych, e antagoniêci receptorów opioidowych redukujà g ównie spo ycie alkoholu, warte omówienia sà te wyniki zakoƒczonych niedawno wielooêrodkowych, randomizowanych, podwójnie zaêlepionych, kontrolowanych placebo badaƒ klinicznych, w których nalmefen stosowano w celu redukcji nadmiernego picia alkoholu, a nie w celu utrzymania abstynencji. W badaniach tych, lek by podawany w dawce 18 mg, w razie potrzeby (as needed dosing, targeted use), 7
Spo ycie alkoholu w czasie powtarzajàcych si epizodów picia: przyk adowe dzia anie nalmefenu u pacjenta dobrze reagujàcego na leczenie Pojedynczy epizod picia (tzw. okazja) Skumulowane w czasie spo ycie alkoholu na tzw. okazj Kolejne porcje alkohlu zaznaczone strza kami Skumulowane w czasie spo ycie czystego etanolu: ok.100 g/okazj Bez nalmefenu Z nalmefenem Bez nalmefenu Z nalmefenem Bez nalmefenu Z nalmefenem Czas (godziny) Kolejne epizody picia Rycina 5. Na rycinie przedstawiono mo liwy wp yw nalmefenu na picie alkoholu w czasie powtarzajàcych si, kolejnych okazji (13,22,27,30). W czasie kolejnych epizodów pacjent wypija ró ne iloêci alkoholu, pijàc z ró nà intensywnoêcià na poczàtku, w Êrodku i pod koniec epizodu. Sytuacja nr 1, strona lewa, obrazuje przyk adowy epizod picia z ca kowitym spo yciem na poziomie 100 g czystego alkoholu na okazj. Spo ycie by o bardziej intensywne na poczàtku i pod koniec epizodu. Sytuacje nr 2, 3 i 4: krzywe ciàg e przedstawiajà zak adany poziom spo ycia bez nalmefenu. Krzywe przerywane przedstawiajà poziom spo ycia po wyprzedzajàcym okazj za yciu nalmefenu (as needed dosing) (22). Nalmefen mo e ograniczaç (sytuacje nr 2 i 4) lub prawie ca kowicie eliminowaç spo ycie alkoholu (sytuacja nr 3) tj. w przypadku wystàpienia, w ocenie samego pacjenta, sytuacji wysokiego ryzyka (12,22). Co wa ne, to do chorego nale a a ocena ryzyka i za ycie leku przed wystàpieniem okazji ( w razie potrzeby ). Do obu badaƒ w àczono ponad 1200 osób obu p ci, spe niajàcych kryteria uzale nienia od alkoholu wed ug DSM-IV. Ârednie spo ycie alkoholu w miesiàcu poprzedzajàcym w àczenie do badania waha o si od 80 do 90 g/24 godz., tj. od 8 do 9 standardowych porcji czystego alkoholu/dob, a Êrednia liczba dni z masywnym piciem (heavy drinking days, HDD) od 18 do 20 w miesiàcu. Stosowanie nalmefenu àczono z interwencjà psychospo ecznà wed ug schematu BRENDA (41). Warto tu podkreêliç, e ca y model terapeutyczny zastosowany w badaniach Manna i wsp. oraz Guala i wsp. by modelem nakierowanym na przysz e stosowanie nalmefenu w skojarzeniu z relatywnie prostà, skutecznà (17,41) interwencjà psychospo ecznà przez lekarzy i oêrodki niekoniecznie prowadzàce d ugoterminowà psychoterapi uzale nieƒ. W obu badaniach nalmefen wykaza wy szoêç nad placebo w zakresie redukcji epizodów masywnego picia (HDD) oraz redukcji ca kowitego spo ycia alkoholu. Korzystny efekt leku by zauwa alny ju w pierwszym miesiàcu stosowania i zasadniczo utrzymywa si do 6. miesiàca badania. Nie stwierdzono istotnych problemów z bezpieczeƒstwem stosowania nalmefenu. W badaniu Guala i wsp. proporcja pacjentów wypadajàcych z badania ze wzgl du na zdarzenia niepo àdane nie przekracza a 7% i nie odró nia a grupy otrzymujàcej lek od grupy leczonej placebo (12). W badaniu Manna i wsp. (22) proporcja chorych wypadajàcych z badania by a istotnie wy sza w grupie leczonej nalmefenem (23%) ni w grupie placebo (7,4%). Z kolei powa ne zdarzenia niepo àdane obserwowano u mniej ni 7% pacjentów, niezale nie od sposobu leczenia (lek vs placebo). Podsumowanie i wnioski Redukcja picia i szkód spowodowanych alkoholem jest wa nym celem terapeutycznym, który mo e byç realnà alternatywà dla wielu osób nieakceptujàcych ca kowitej abstynencji, zw aszcza w pierwszej fazie leczenia (10,31,40). Uk ad opioidowy jest naturalnym celem dla alkoholu w OUN. Aktywacja tego uk adu przez alkohol mo e prowadziç do subiektywnie przyjemnych doznaƒ zwiàzanych z piciem oraz do utrwalania zachowaƒ nakierowanych na zdobywanie i spo ywanie alkoholu (3,27,30). Leki dzia ajàce blokujàco na uk ad opioidowy posiadajà, udokumentowane licznymi badaniami przedklinicznymi i klinicznymi, korzystne dzia anie w zakresie redukcji ca kowitego spo ycia alkoholu i iloêci alkoholu wypijanego na okazj (11,12,22,23). Zakoƒczone niedawno du e europejskie, wielooêrodkowe badania kliniczne wskazujà na realnà mo liwoêç wykorzystywania nalmefenu, w po àczeniu z prostà interwencjà psychospo ecznà, do redukcji picia alkoholu w modelu redukcji szkód (12,22). Nalmefen jest wa nà opcjà terapeutycznà w leczeniu uzale nienia od alkoholu, zw aszcza dla osób, które nie przestrzegajà ca kowitej abstynencji lub nie akceptujà ca kowitej abstynencji jako celu terapeutycznego w pierwszej fazie leczenia (8,22,27). PiÊmiennictwo: 1. American Psychiatric Association Practice Guidelines: Treatment of patients with substance use disorder, second edition. Am J Psychiatry 2007, 164 (Suppl): 1 124. 2. Anderson P., Baumberg B.: Alkohol w Europie. Raport z perspektywy zdrowia publicznego przed o ony Komisji Europejskiej. Instytut Badaƒ nad Alkoholem. Wielka Brytania, 2006 (wyd. pol. Warszawa, Paƒstwowa Agencja Rozwiàzywania Problemów Alkoholowych, 2007). 8 Numer specjalny, styczeƒ 2013
3. Bieƒkowski P., Kostowski W., Koros E.: Ethanol-reinforced behaviour in the rat: effects of naltrexone. Eur J Pharmacol 1999, 374: 321 327. 4. Boening J.A., Lesch O.M., Spanagel R. i wsp.: Pharmacological relapse prevention in alcohol dependence: from animal models to clinical trials. Alcohol Clin Exp Res 2001, 25: 127S 131S. 5. Bruchas M.R., Land B.B., Chavkin C.: The dynorphin/kappa opioid system as a modulator of stress-induced and pro-addictive behaviors. Brain Res 2010, 1314: 44 55. 6. Dixon R., Howes J., Gentile J. i wsp.: Nalmefene: intravenous safety and kinetics of a new opioid antagonist. Clin Pharmacol Ther 1986, 39: 49 53. 7. Drobes D.J., Anton R.F., Thomas S.E., Voronin K.: Effects of naltrexone and nalmefene on subjective response to alcohol among non-treatment-seeking alcoholics and social drinkers. Alcohol Clin Exp Res 2004, 28: 1362 1370. 8. European Medicines Agency: Guidelines for the development of medicinal products for the treatment of alcohol dependence. London, UK, 2010. 9. Feltenstein M.W., See R.E.: The neurocircuitry of addiction: an overview. Br J Pharmacol 2008, 154: 261 274. 10. Fuda a J.: Transteoretyczny model zmiany. Implikacje kliniczne. Terapia Uzale nienia i Wspó uzale nienia 2011, 1: 5 9. 11. Garbutt J.C., West S.L., Carey T.S. i wsp.: Pharmacological treatment of alcohol dependence: a review of the evidence. JAMA 1999, 281: 1318 1325. 12. Gual A., He Y., van den Brink W., Mann K.: Randomised, doubleblind, placebo controlled study of nalmefene in alcohol dependence. Poster prezentowany na 16. Kongresie International Society for Biomedical Research on Alcoholism, Sapporo, Japonia, 09 12.09.2012 r. 13. Heinala P., Alho H., Kiianmaa K. i wsp.: Targeted use of naltrexone without prior detoxification in the treatment of alcohol dependence: a factorial double-blind, placebo-controlled trial. J Clin Psychopharmacol 2001, 21: 287 292. 14. Hyytia P., Ingman K., Soini S.L. i wsp.: Effects of continuous opioid receptor blockade on alcohol intake and up-regulation of opioid receptor subtype signalling in a genetic model of high alcohol drinking. Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol 1999, 360: 391 401. 15. Jab oƒski P.: Programy redukcji szkód. Terapia Uzale nienia i Wspó uzale nienia 2009, 1: 27 29. 16. June H.L., Cummings R., Eiler W.J. 2nd i wsp.: Central opioid receptors differentially regulate the nalmefene-induced suppression of ethanol- and saccharin-reinforced behaviors in alcohol-preferring (P) rats. Neuropsychopharmacology 2004, 29: 285 299. 17. Kaempf G., OíDonnell C., Oslin D.W.: The BRENDA model: a psychosocial addiction model to identify and treat alcohol disorders in elders. Geriatr Nurs 1999, 20: 302 304. 18. Karhuvaara S., Simojoki K., Virta A. i wsp.: Targeted nalmefene with simple medical management in the treatment of heavy drinkers: a randomized double-blind placebo-controlled multicenter study. Alcohol Clin Exp Res 2007, 31: 1179 1187. 19. Kristeller J.L., Rossi J.S., Ockene J.K. i wsp.: Processes of change in smoking cessation: a cross-validation study in cardiac patients. J Subst Abuse 1992, 4: 263 276. 20. Laaksonen E., Lahti J., Sinclair J.D. i wsp.: Predictors for the efficacy of naltrexone treatment in alcohol dependence: sweet preference. Alcohol Alcohol 2011, 46: 308 311. 21. Mann K., Hermann D.: Individualised treatment in alcohol-dependent patients. Eur Arch Psychiatry Clin Neurosci 2010, 260: S116 120. 22. Mann K., Bladstrom A., Torup L. i wsp.: Shifting the paradigm: ESENSE 1 a randomised, double-blind, placebo-controlled study of nalmefene, as needed use in alcohol dependent patients. Poster prezentowany na 35. Kongresie Research Society on Alcoholism, San Francisco, Kalifornia, USA, 23?27.06.2012 r. Numer specjalny, styczeƒ 2013 23. Mason B.J., Salvato F.R., Williams L.D. i wsp.: A double-blind, placebo-controlled study of oral nalmefene for alcohol dependence. Arch Gen Psychiatry 1999 Aug, 56 (8): 719 724. 24. Meyer M.C., Straughn A.B., Lo M.W. i wsp.: Bioequivalence, dose-proportionality, and pharmacokinetics of naltrexone after oral administration. J Clin Psychiatry 1984, 45: 15 19. 25. Scinska A., Koros E., Polanowska E. i wsp.: An opioid receptor antagonist, naltrexone, does not alter taste and smell responses in humans. Pol J Pharmacol 2000, 52: 397 402. 26. Schatzberg A.F., Nemeroff Ch.B.: The American Psychiatric Publishing Textbook of Psychopharmacology. 4th ed. American Psychiatric Publishing, 2009. 27. Sinclair J.D.: Evidence about the use of naltrexone and for different ways of using it in the treatment of alcoholism. Alcohol Alcohol 2001, 36 (1): 2 10. 28. Soyka M., Rosner S.: Nalmefene for treatment of alcohol dependence. Expert Opin Investig Drugs 2010, 19: 1451 1459. 29. Soyka M., Kranzler H.R., Berglund M. i wsp.; WFSBP Task Force on Treatment Guidelines for Substance Use Disorders: World Federation of Societies of Biological Psychiatry (WFSBP) Guidelines for Biological Treatment of Substance Use and Related Disorders, Part 1: Alcoholism. World J Biol Psychiatry 2008, 9: 6 23. 30. Spanagel R., Vengeliene V.: New pharmacological treatment strategies for relapse prevention. Curr Top Behav Neurosci 2013, 13: 583 609. 31. Tatarsky A.: Redukcja szkód w psychoterapii. Nowe podejêcie w leczeniu uzale nieƒ od narkotyków i alkoholu. Warszawa, Krajowe Biuro ds. Przeciwdzia ania Narkomanii, 2007. 32. Trigo J.M., Martin-GarcÌa E., Berrendero F. i wsp.: The endogenous opioid system: a common substrate in drug addiction. Drug Alcohol Depend 2010, 108: 183 194. 33. Vengeliene V., Bilbao A., Molander A., Spanagel R.: Neuropharmacology of alcohol addiction. Br J Pharmacol 2008, 154: 299 315. 34. Wannemacher K.M., Yadav P.N., Howells R.D.: A select set of opioid ligands induce up-regulation by promoting the maturation and stability of the rat kappa-opioid receptor in human embryonic kidney 293 cells. J Pharmacol Exp Ther 2007, 323: 614 625. 35. Wee S., Koob G.F.: The role of the dynorphin-kappa opioid system in the reinforcing effects of drugs of abuse. Psychopharmacology 2010, 210: 121 135. 36. Witkiewitz K., Saville K., Hamreus K.: Acamprosate for treatment of alcohol dependence: mechanisms, efficacy, and clinical utility. Ther Clin Risk Manag 2012, 8: 45 53. 37. Wojnar R.: Picie kontrolowane po szwajcarsku. Terapia Uzale nienia i Wspó uzale nienia 2009, 6: 19 22. 38. World Health Organization: Global strategy to reduce the harmful drinking of alcohol. Geneva, Switzerland, 2010. 39. Jakubczyk A., Wojnar M.: Total abstinence or harm reduction different strategies of alcohol treatment in research studies and international guidelines]. Psychiatr Pol. 2012, 46: 373 86. 40. Logan D.E., Marlatt G.A.: Harm reduction therapy: a practicefriendly review of research. J Clin Psychol. 2010, 66: 201 14. 41. Starosta A.N., Leeman R.F., Volpicelli J.R.: The BRENDA model: integrating psychosocial treatment and pharmacotherapy for the treatment of alcohol use disorders. J Psychiatr Pract. 2006, 12: 80 9. 42. Walker B.M., Valdez G.R., McLaughlin J.P., Bakalkin G.: Targeting dynorphin/kappa opioid receptor systems to treat alcohol abuse and dependence. Alcohol. 2012, 46: 359 70. 43. European Medicines Agency, 2012. www: http://www.ema.europa.eu /ema/index.jsp?curl=pages/news_and_events/news/2012/12/news_detail_0 01675.jsp&mid=WC0b01ac058004d5c1. 9
Rada Naukowa Przewodniczàcy: prof. dr hab. n. med. Tadeusz To oczko Prof. dr hab. n. med. Witold Bartnik Prof. dr hab. n. med. Andrzej Borkowski Prof. dr hab. Lidia Brydak Prof. dr hab. n. med. Ryszarda Chazan Prof. dr hab. n. med. Anna Cz onkowska Prof. dr hab. n. med. Zbigniew Gaciong Prof. dr hab. n. med. Grzegorz Janczewski Prof. dr hab. n. med. Andrzej Januszewicz Prof. dr hab. n. med. Tadeusz K cik Prof. dr hab. n. med. Ida Kinalska Prof. dr hab. n. med. Jan Kochanowski Prof. dr hab. n. med. Piotr Kuna Prof. dr hab. n. med. Ryszard Kurzawa Prof. dr hab. n. med. Artur Mamcarz Prof. dr hab. n. med. Longin Marianowski Prof. dr hab. n. med. Roman Nowicki Prof. dr hab. n. med. Grzegorz Opolski Prof. dr hab. n. med. Rafa Pawliczak Prof. dr hab. n. med. Andrzej Steciwko Prof. dr hab. n. med. Irena Zimmermann-Górska Redakcja Redaktor naczelny: prof. dr hab. n. med. Tadeusz To oczko Redaktor tematyczny: prof. dr hab. n. med. Przemys aw Bieƒkowski Dyrektor ds. publikacji: Barbara Milczarek, tel. 22 335 97 43 Z-ca dyrektora ds. publikacji: Anna Haraziƒska, tel. 22 335 97 40 Sekretarz redakcji: Anna Bogdaƒska, tel. 22 335 97 44 Sk ad i amanie: Teresa Olszewska, tel. 22 335 97 16 Wydawca WARSAW VOICE S. A. Prezes: Andrzej Jonas Dyrektor Generalny: Juliusz K osowski Dyrektor ds. produkcji: Stanis aw Mazur Adres redakcji: ul. Ksi cia Janusza 64, 01-452 Warszawa tel. 22 335 97 43, 335 97 44 fax 22 335 97 50, 335 97 10 e-mail: terapia@warsawvoice.pl http://www.terapia.com.pl Kolporta i prenumerata: Anna Mazurek, tel. 22 335 97 22, 25 e-mail: distribution@warsawvoice.pl Og oszenia: tel. 22 335 97 32, 335 97 43 Druk Drukarnia Print, ul. O ówkowa 6, 05-800 Pruszków ISSN 1230-3917 Redakcja nie ponosi odpowiedzialnoêci za treêç og oszeƒ. Wszystkie prawa zastrze one 10 Numer specjalny, styczeƒ 2013