KONTROWERSJE WOKÓŁ D-DIMEROW

KONTROWERSJE WOKÓŁ D-DIMEROW M. Szczypka KOAGULOLOGIA PRAKTYCZNA Warszawa, 2016 1

Powstawanie D-dimerów D Rozpuszczalne włókna fibryny E D D D E D D E D D E D E D Plasminogen XIIa Kininogen Kallikrein FXIIIa Plasmin D Nierozpuszczalne (powiązana wiązaniami krzyzowymi fibryna E D D D E D D E D D E D D E D E D D-Dimer jest wskaźnikiem rozkładu fibryny powiązanej wiązaniami krzyzowymi (aktywacji krzepnięcia i fibrynolizy)

Stany, w których D-dimer jest podwyższony Podeszły wiek Okres noworodkowy Ciąża Hospitalizacja Infekcje Nowotwory Po zabiegu chirurgicznym Urazy, oparzenia DIC, VTE Kardiomiopatia niedokrwienna Udary Arteriopatie obwodowe Tętniaki Rozwarstwienie aorty Zastoinowa niewydolność serca Hemoliza (anemia sierpowata) Krwotok ARDS Choroby nerek i wątroby Zapalenie pęcherza Terapia trombolityczna

Zastosowanie kliniczne 1. Wykluczanie ŻCHZZ (VTE) 2. Diagnoza i monitorowanie zespołu wykrzepiania śródnaczyniowego (DIC) 3. Ocena potrzeby długości stosowania antykoagulacji doustnej po pierwszym samoistnym epizodzie zakrzepowym

Diagnostyka ŻChZZ (ZŻG i ZP) 70% pacjentów (zwłaszcza ambulatoryjnych) podejrzanych o ŻCHZZ w rzeczywistości nie ma tej choroby D-Dimer jest narzędziem do wykluczania tej choroby Zalety D-dimerów : 1. Oszczędność kosztów 2. Nie traci się czasu na niepotrzebną i droższą diagnostykę obrazową

Diagnostyka ŻChZZ Armando Tripodi D-Dimer Testing in Laboratory Practice Clinical Chemistry 57:9 1256 1262 (2011) Symptomatyczna ŻCHZZ D- Dimer Prawdopopodobieńst wo kliniczne Negatywne D- Dimery i niskie kliniczne prawdopodobieńst wo Wykluczenie ŻCHZZ negatywne D-dimery i wysokie kliniczne prawdopodobieństwo Pozytywne D-Dimery Badania obrazowe

Werfen. All rights reserved. Confidential. For internal use only. Przykładowe skale oceny prawdopodobieństwa klinicznego ZP -Skala Genewska (mod.) -Skala Wellsa Torbicki, A., Kurzyna, M. Diagnostyka zatoru tetnicy płucnej. W: Zakrzepy i zatory. Red. Windyga., J. Pasierski, T., Torbicki, A. PZWL 2014 8

D-Dimer decyzyjna wartość odcięcia Cut off aspecificity sensitivity

Werfen. All rights reserved. Confidential. For internal use only. Kryteria rozpoznawania ostrego DIC? Nie zdefiniowano dokładnie co oznacza umiarkowany i wysoki wzrost DD I FDP Windyga J. Rozsiane krzeopnięcie wenątrznaczyniowe. W: Zakrzepy i zatory red. Windyga J., Pasierski, T., Torbicki, A., PZWL 2014 10

Incydenty zatorowe D-dimer w ustaleniu optymalnej długości OAT (oral anticoagulant therapy doustna terapia przeciwkrzepliwa) 0.20 (Palareti et al, 2006) Podwyższony D dimer bez OAT 0.15 10.9% pc.-rok 0.10 0.05 D-Dimer w normie 4.4% pc.-rok HR 4.3 (1.2-14.6) 0.00 Podwyższony D-dimer r + OAT 0 100 200 300 400 500 600 Dni 2.0% pc.-rok 1.5 roku follow up Wnioski: Pacjenci którzy, po zaprzestaniu OAT, mają podniesione D-dimery, odniosą korzyść z dalszej terapii OAT

Nieporównywalność wyników

Przyczyny Różne metody testowe: immunofluorescencyjna (ELFA mod.elisa), ilościowe immunoturbidymetryczne, Brak standaryzacji!!! Różne przeciwciała monoklonalne przeciwko różnym epitopom Szczegóły techniczne oznaczenia bufory, cz. Inkubacji itp. Różne jednostki FEU vs DD-U (1 jedn. FEU = ok. 2 jedn DDU)

Werfen. All rights reserved. Confidential. For internal use only. D dimery heterogenna grupa związków Reber, G., de Moerloose P. (2009) Standarization of D-dimer Testing. W; Quality in Laboratory Hemostasis and Thrombosis, Red. S. Kitchen, J,D.Olson, F.E. Preston 15

Werfen. All rights reserved. Confidential. For internal use only. Dobre testy mają czułośc kliniczną i NPV bliską 100%, ale specyficzność tylko 40-50% -nie do uniknięcia jest dużo wyników fałszywie pozytywnych 17

U kogo oznaczać D-dimer?

Werfen. All rights reserved. Confidential. For internal use only. To badanie jest bardzo nieswoiste, należy je więc wykonywać u właściwych pacjentów. Właściwy pacjent to ktoś, u kogo podejrzewa się DVT lub PE. U kogoś, u kogo prawdopodobieństwo wystąpienia DVT lub PE jest małe lub umiarkowane i dostępne są na to wysokiej jakości dowody, można wykluczyć diagnozę bez dalszych badań. Pozytywny wynik testu nic nam nie mówi, należy przeprowadzić obiektywne badania, takie jak USG itp. Drugie zastosowanie dotyczące oznaczania dimeru D dotyczy sytuacji, kiedy pacjent był leczony z powodu zakrzepicy żył głębokich i badanie ma pomóc w podjęciu decyzji o przerwaniu leczenia przeciwkrzepliwego 21

Czy można zignorować przypadkowy wysoki wynik D-dimerów?

Jeśli stajemy w obliczu tej dość typowej sytuacji, kiedy badanie zlecono bez żadnego sensownego powodu, i okazuje się, że wynik jest nieprawidłowy, jak najlepiej postąpić? Co radzisz? Mark Crowther: Całkowicie bym zignorował ten wynik. Wynik może być dodatni z wielu różnych powodów; nie ma badań i dowodów na to, że wskazuje na jakiś patologiczny proces u pacjenta; nie ma dowodów na to, że seryjne badania i normalizacja stężenia dimeru D zmniejsza ryzyko wystąpienia jakiejkolwiek choroby u pacjenta. Poinformowałbym pacjenta, że ten test jest bardzo nieswoisty. To tak, jak w przypadku nieznacznie przyspieszonego wskaźnika opadania erytrocytów (OB) czy zwiększonego stężenia białka C-reaktywnego (CRP): wyniki mogą wskazywać na jakieś podłoże zapalne, nie wiadomo jednak jakie, i prawdopodobnie najlepsze rozwiązanie to zlecanie oznaczania dimeru D zgodnie ze wskazaniami EBM (evidence-based medicine).

Werfen. All rights reserved. Confidential. For internal use only. ( ) Zwiększone stężenie dimeru D nie jest równoznaczne z istotną klinicznie ŻChZZ. Zwiększona aktywacja układu krzepnięcia i fibrynolizy, której odzwierciedleniem jest zwiększone stężenie dimeru D, jest także cechą chorób zapalnych (ostrych i przewlekłych), wielu ciężkich zakażeń oraz chorób nowotworowych (zwłaszcza gdy stężenie dimeru D jest wyraźnie zwiększone). Wiele publikacji opisuje przypadki przerzutów nowotworowych wykrytych u osób, u których niemal przypadkowo oznaczone stężenie dimeru D było zwiększone. Minimalna ocena, poza szczegółowym badaniem podmiotowym i przedmiotowym, powinna obejmować RTG klatki piersiowej, USG jamy brzusznej i badanie kału na krew utajoną. U części pacjentów powinno się wykonać gastroskopię, kolonoskopię i mammografię. 27

Werfen. All rights reserved. Confidential. For internal use only. D-dimery w chorobie nowotworowej D-dimery mogą być markerem toczącego się procesu złosliwego nowotworzenia i zwiekszonej śmiertelnosci, nawet w nieobecnosci ŻChZZ Niezależny czynnik prognostyczny w nowotworach gruczolakaraka jelita grubego, raka płuca, raka sutka, raka żoładka (Knowlson et al. (2010), J. Clin.Pathol.2010,818-822) Swoistość testu DD do wyluczania ŻChZZ znacząco spada w chorobie nowotworowej. Jednakże testy wysokiej czułości również mogą słuzyć do wykluczania ŻCHZZ w tej grupie pacjentów a także do oceny potrzeby dalszego stosowania terapii przeciwkrzepliwej 28

Wartość odcięcia

Werfen. All rights reserved. Confidential. For internal use only. Wartość decyzyjna dla wykluczenia ŻChZZ to nie to samo co klasyczna wartość referncyjna Wartość referencyjna Wynika z dystrubucji wartości wśród zdrowej populacji - wartość poniżej której znajduje się 95% percentyl zdrowej populacji Wartość decyzyjna Wartość ustalona w badaniach klinicznych na grupie pacjentów podejrzanych o ŻCHZZ (zarówno z ŻChZZ jak i bez niej) u których przeprowadzono diagnostykę obrazową stanowiącą podejrzenie choroby WARTOŚCI REFERENCYJNE I DECYZYJNE MOGĄ B YC RÓŻNE 32

Wartość diagnostyczna D-dimerów w diagnostyce ZP w zależności od wieku (Perrier et al,1997)

Werfen. All rights reserved. Confidential. For internal use only. Wartość odcięcia dostosowana do wieku age adjusted pozwala zachować wysoką czułośc kliniczną i NPV i poprawić specyficzność w starszych grupach pacjentów) Dla pacjentów > 50 l Wartość odcięcia = wiek x 10 ng/ml FEU Np.: 75 l = 75 X10 = 750 ng/ml FEU 34

Werfen. All rights reserved. Confidential. For internal use only. Wartość odcięcia dla ludzi powyżej 50 l - wiek X 10 (FEU ng/ml) została wprowadzona do wytycznych Europejskiego Towarzystwa Kardiologicznego 2014 37

Kluczowe cechy testów do D-dimerów Kliniczne Cut-off ŻChZZ NPV % Czuł. Kliniczna % SPEC % Badania kliniczne Publikacje, certyfikaty Analityczne Limit detekcji Dolna Górna granica granica liniowości liniowości Interferencje optyczne Inne interferen cje (R. F.)

Zezwolenia FDA wyraźnie opisują przeznaczenie produktu FDA klasyfikacja przeznaczenia testów DD I: Analityczna zgodność z metodą będącą pierwowzorem - (wiekszość testów) II: Jako pomoc w diagnostyce ŻChZZ - 1 badanie kliniczne III: Do wykluczenia ŻChZZ - Konieczne wieloośrodkowe badania kliniczne Sept 2007 Sept 2008 Feb 2010

Jak wygląda certyfikat FDA dla testu DD do wykluczania ŻchZZ (VTE)i żył głębokich (VTE)? Forma oficjalnego listu do producenta z wyraźnym określeniem przeznaczenia produktu FORMA PISMO FDA DO PRODUCENTA Z WYRAŻNYM WSKAZANIEM PRZEZNACZENIA WYROBU 26 de noviembre de 2016 43

Jak powinien wyglądać certyfikat FDA do wykluczania ŻchZZ (VTE)i żył głębokich (VTE) FORMA PISMO FDA DO PRODUCENTA Z WYRAŻNYM WSKAZANIEM PRZEZNACZENIA WYROBU 26 de noviembre de 2016 44

26 de noviembre de 2016 45

26 de noviembre de 2016 46

Dziękuję za uwagę!