Stałe doustne postaci leku, zarówno tabletki, jak

Tabletki ulegające rozpadowi w jamie ustnej. Kierunki badań, technologie. Część I Renata Jachowicz, Anna Krupa Katedra Technologii Postaci Leku i Biofarmacji, Wydział Farmaceutyczny, Uniwersytet Jagielloński, Collegium Medicum Adres do korespondencji: Renata Jachowicz, Katedra Technologii Postaci Leku i Biofarmacji, ul. Medyczna 9, 30-688 Kraków, tel. 12 620 56 00, e-mail: tpl@farmacja.cm-uj.krakow.pl Stałe doustne postaci leku, zarówno tabletki, jak i kapsułki, są powszechnie stosowane w lecznictwie. W pracach rozwojowych dotyczących zwłaszcza opracowywania nowych postaci leku, przeważnie w pierwszej kolejności rozważana jest doustna droga podania leku. Proponowanych jest szereg rozwiązań technologicznych związanych z modyfikacją uwalniania substancji leczniczych w celu uzyskania odpowiedniego efektu terapeutycznego. W tym zakresie odnotowuje się znaczący postęp. Jednakże zwraca się uwagę na fakt braku powodzenia lub ograniczenia efektów leczenia wynikających z trudności w przyjmowaniu leków. Spośród stosowanych w lecznictwie, doustne stałe postaci leku stanowią największą grupę. Produkowane są w formie tabletek lub kapsułek różnej wielkości, konstrukcji i wypełnienia w zależności od przeznaczenia. Ich modyfikacje dotyczą miejsca i szybkości uwalniania oraz wchłaniania substancji leczniczej w celu zwiększenia efektywności terapeutycznej oraz bezpieczeństwa stosowania [1, 2]. W przypadku tabletek ich rozmiar utrudniający połknięcie oraz konieczność wielokrotnego przyjmowania leku w ciągu doby, stanowi niejednokrotnie utrudnienie w prowadzeniu odpowiedniej terapii. Ocenia się, że problemy z połykaniem tabletek dotyczą co najmniej połowy populacji, w tym dzieci, osób starszych, chorych leżących, a także osób aktywnie pracujących, podróżujących [1, 3 8]. Wydłużający się wiek życia i stale powiększająca się grupa pacjentów geriatrycznych, a także kłopoty w aplikacji leków zwłaszcza dzieciom, skłaniają do opracowania i doskonalenia tego rodzaju postaci leku. W celu zmniejszenia trudności związanych z przyjmowaniem leków, do lecznictwa wprowadzono m.in. proszki i granulaty, tabletki do sporządzania ex tempore roztworów lub zawiesin, wymagających zastosowania odpowiedniej ilości rozpuszczalnika. Orally disintegrating tablets development directions, technologies. Part I Orally disintegrating tablets are designed to dissintegrate or dissolve rapidly on contact with saliva in oral cavity. The usefulness of this kind of dosage form for various group of patients (geriatric, pediatric, traveling) resulted in elaboration of several ODTs technologies more or less complicated. This review describes the latest progress in the development of ODTs. Keywords: orally disintegrating tablets, liofilization, molding, compaction. Farm Pol, 2010, 66(6): 443-447 Zalety tabletek ulegających rozpadowi w jamie ustnej W 2002 r. w czwartym wydaniu Farmakopei Europejskiej po raz pierwszy do monografii tabletek wprowadzono definicję tabletek ulegających rozpadowi w jamie ustnej (ang. orodispersible tablets ODTs, fast melting tablets, fast dispersible tablets, fast disintegrating tablets). Są to tabletki niepowlekane, które po umieszczeniu w ustach ulegają szybkiemu rozpadowi w ślinie przed połknięciem. Zgodnie z wymaganiami farmakopealnymi czas rozpadu tego rodzaju tabletek nie powinien przekraczać 3 minut [9]. Najnowsze wytyczne FDA [10, 11] wskazują na celowość formowania tabletek rozpadających się w jamie ustnej, których czas rozpadu nie przekraczałby 30 sekund. Natychmiastowy rozpad tabletki w ślinie może eliminować konieczność popijania wodą, co stanowi ich niewątpliwą zaletę [12]. Nie ma potrzeby wcześniejszego przygotowania preparatu przed podaniem, jak w przypadku tabletek do sporządzania płynów. Stosowanie tabletek rozpadających się w jamie ustnej nie wymaga od pacjenta umiejętności żucia, która 443

Tabela 1. Przykłady preparatów w postaci tabletek rozpadających się w jamie ustnej zarejestrowanych w Polsce Substancja lecznicza Dawka [mg] Nazwa handlowa Ibuprofen 100 Nurofen Topss Loperamid 2 Imodium Instant Mirtazapina 15, 30, 45 Mirtor Mirtazapine Teva Ondansetron 4, 8 Zofran Zydis Paracetamol 500 Efferalgan Odis Rizatriptan 5, 10 Maxalt RPD Risperidon 0,5, 1, 2 Mepharis S Torendo Q-Tab Rispolept Quicklet RisperatioOro Desloratadyna 5 Azomyr depresja choroba Alzheimera bezsenność bóle migrenowe lęki utrudnia zastosowanie, np. tabletek do żucia u osób starszych. Ponadto nie występuje ryzyko uszkodzenia, np. otoczek mikrokapsułkowanej substancji leczniczej, w przypadku zbyt długiego żucia. Jest to szczególnie istotne w odniesieniu do substancji leczniczych o gorzkim smaku. W oparciu o wyniki badań ankietowych przeprowadzonych przez laboratoria CIMA na grupie 5000 osób stwierdzono, że większość pacjentów wykazała chęć przyjmowania leku w formie szybko rozpadających się tabletek w miejsce tradycyjnych. Liczne zalety tabletek rozpadających się w jamie ustnej sprawiły, że wprowadzono już do lecznictwa na świecie ponad 145 preparatów w tej postaci [13]. Są to zarówno leki oryginalne, jak również generyczne, w skład których wchodzi ponad 90 różnych substancji leczniczych. Tabletki rozpadające się w jamie ustnej są stosowane w terapii chorób przewlekłych, a także w stanach ostrych. Znalazły zastosowanie m.in. w terapii schorzeń centralnego systemu nerwowego (CSN), przewodu pokarmowego, choroby nowotworowej, cukrzycy (rycina 1, tabela 1). W tej Choroby CNS Choroby przewodu pokarmowego Onkologia Cukrzyca Inne Rycina 1. Zastosowanie tabletek rozpadających się w jamie ustnej w terapii formie produkowane są preparaty przeznaczone do leczenia m.in. takich chorób, jak: schizofrenia, depresja, migrena, choroba Alzheimera, zakażenia HIV lub stosowane w premedykacji u dzieci. W Polsce zarejestrowano kilkanaście leków w formie tabletek rozpadających się w jamie ustnej (tabela 1). Rozwój tej postaci leku stwarza również możliwość wydłużenia ochrony patentowej leku oryginalnego przez wprowadzenie do obrotu nowej postaci leku. Z tego względu podejmowane są próby opracowania nowych metod sporządzania formulacji rozpadających się w jamie ustnej przed wygaśnięciem ochrony patentowej oryginalnej substancji czynnej. Metody sporządzania tabletek rozpadających się w jamie ustnej Tabletki szybko rozpadające się w jamie ustnej (ODTs) mogą być sporządzane metodą liofilizacji (wytłaczania, wylewania) oraz tabletkowania (rycina 2) [1, 12, 14, 15]. Opatentowano szereg metod wytwarzania ODTs. Uzyskanie krótkiego czasu rozpadu umożliwiło m.in. zastosowanie wieloetapowych procesów technologicznych oraz odpowiednich substancji pomocniczych. Najkrótszym czasem rozpadu, tj. nawet około 10 sekund, charakteryzują się tabletki otrzymywane w procesie liofilizacji. W tej grupie preparatów opracowano kilka technologii, m.in. Zydis, Lyoc, Quicksolv, Nanocrystal, Kryotab (rycina 2). Krótki czas rozpadu tabletki jest uwarunkowany wytworzeniem silnie porowatej tekstury, która ułatwia wnikanie wody do wnętrza tabletek. Po umieszczeniu w ustach tabletka ulega natychmiastowemu rozpuszczeniu w ślinie. Liofilizacja jest procesem wieloetapowym, w którym woda jest usuwana z zamrożonego materiału przez sublimację lodu pod zmniejszonym ciśnieniem. Etapy procesu to: zamrażanie materiału, suszenie właściwe, wymrażanie wytworzonej pary wodnej oraz usuwanie wody adsorpcyjnej. Jedną z pierwszych opatentowanych metod wytwarzania ODTs poprzez liofilizację jest technologia Zydis. W technologii tej substancja lecznicza jest zawieszana lub rozpuszczana w roztworze, który może zawierać rozpuszczalne w wodzie połączenia alkoholi wielowodorotlenowych (mannitol) oraz/lub polimerów, np. żelatyna, hydrolizowany dekstran, dekstryny, alginiany, PVA, PVP. Uzyskanie liofilizowanych tabletek odpowiedniej jakości uwarunkowane jest nie tylko właściwym doborem substancji pomocniczych oraz parametrów procesu, ale również właściwościami substancji leczniczej. W przypadku tworzenia liofilizatów z rozpuszczalnych składników, temperatura zamrażania sporządzonego roztworu powinna odpowiadać tzw. temperaturze eutektycznej, w której roztwór zamarza 444

jako mieszanina kryształów lodu i substancji rozpuszczonych (soli). Zapobiega to pozostawaniu części wody w obrębie kryształów [16]. Przyjmuje się, że temperatura zamrażania powinna być o około 20 C niższa od temperatury eutektycznej. Z prawa Raoulta oraz równania Clausiusa-Clapeyrona wynika, że obniżenie temperatury roztworu w porównaniu do samego rozpuszczalnika zależy od ilości substancji rozpuszczonej [16, 17]. Zamrożenie roztworów zawierających duże ilości substancji leczniczych, łatwo rozpuszczalnych w wodzie, może wymagać znacznego obniżenia temperatury. Ponadto rozpuszczona substancja lecznicza może przechodzić w odmianę bezpostaciową. Usunięcie lodu z układu w etapie suszenia właściwego może prowadzić do utraty tzw. sztywnej struktury podtrzymującej i powstawania liofilizatu o bardzo słabej wytrzymałości mechanicznej. Aby zapobiec temu zjawisku, do składników formulacji dodaje się substancje stanowiące zarodki krystalizacji lub tworzy się trudno rozpuszczalne kompleksy substancji czynnej z żywicami jonowymiennymi. Z tego względu, w przypadku sporządzania preparatów zawierających rozpuszczalne substancje lecznicze zakłada się, że ich ilość w tabletce nie powinna przekraczać 60 mg [16]. Jeżeli konieczne jest użycie większych ilości substancji czynnej, przygotowywany jest roztwór substancji leczniczej w rozpuszczalniku organicznym, który następnie jest nanoszony na liofilizowane obojętne matryce. Po odparowaniu rozpuszczalnika organicznego, substancja lecznicza rekrystalizuje w porach liofilizowanej matrycy placebo. W przypadku nierozpuszczalnych substancji czynnych, zwraca się uwagę na możliwość sedymentacji cząstek w czasie zamrażania. Z tego względu wielkość cząstek powinna być mniejsza od 50 μm. W technologii Lyoc liofilizacji poddaje się emulsje typu O/W o konsystencji pasty, umieszczone bezpośrednio w gniazdach blistrów. Wysoka lepkość emulsji, zapobiega sedymentacji cząstek. Sporządzone w ten sposób tabletki mają mniejszą porowatość i dłuższy czas rozpadu. Opatentowano technologię Quicksolv, która polega na ekstrakcji wody, przy zastosowaniu rozpuszczalnika organicznego mieszającego się z wodą, tj. np. acetonu, etanolu, izopropanolu lub metanolu [18]. Do zamrożonego roztworu lub zawiesiny (substancja lecznicza-nośnik) wprowadza się nadmiar rozpuszczalnika organicznego, w którym substancja czynna i nośnik są nierozpuszczalne. Po kilku godzinach woda ulega ekstrakcji z układu, a jej mieszanina z rozpuszczalnikiem organicznym jest usuwana. Sporządzone w ten sposób tabletki mają jednorodną, porowatą teksturę, krótki czas rozpadu i odpowiednią wytrzymałość mechaniczną. Technologia Quicksolv jest stosowana do sporządzania tabletek zawierających małe dawki substancji leczniczej. Technologie Zydis Roztwór, zawiesina w rozpuszczalnej matrycy Claritin Reditabs Maxalt RPD Zofran Zydis Zyprexa Zydis Rycina 2. Wybrane technologie sporządzania ODTs z zastosowaniem procesu liofilizacji oraz przykłady preparatów handlowych Z kolei technologia NanoCrystal polega na sporządzeniu koloidalnego rozproszenia substancji leczniczej o wielkości cząstek <2 μm, z użyciem substancji pomocniczych rozpuszczalnych w wodzie [1]. Mieszaninę umieszcza się w blistrach i liofilizuje. Zaletą technologii jest możliwość sporządzania tabletek z substancjami leczniczymi silnie działającymi, które ze względu na łatwość pylenia wymagają zachowania szczególnej ostrożności podczas tabletkowania. Ponadto można wytworzyć tabletki zawierające nawet 200 mg substancji leczniczej [1, 18]. W technologii Kryotab substancja lecznicza, substancje pomocnicze oraz cząstki rozdrobnionego lodu o określonej średnicy są mieszane w niskiej temperaturze, a następnie tabletkowane. Woda jest usuwana z układu w procesie liofilizacji. Średnica cząstek lodu ma wpływ na porowatość tabletek. Płynne lub półstałe substancje wiążące, które są wprowadzane do masy tabletkowej w postaci mikrokapsułek, zapewniają dobrą wytrzymałość mechaniczną tabletek. Podczas tzw. bezpróżniowej liofilizacji (ang. non-vacuum lyophilization), z zawiesiny lub roztworu substancji leczniczej rozpuszczalnik jest usuwany w atmosferze azotu, w standardowych warunkach ciśnienia. Metoda ta może być stosowana w celu wytwarzania tabletek o dużej zawartości substancji leczniczych. Zaletą procesu liofilizacji jest możliwość sporządzania tabletek z termolabilnymi substancjami leczniczymi. Wieloetapowość procesu, higroskopijność oraz słaba wytrzymałość mechaniczna tabletek sporządzanych przez Suszenie sublimacyjne układów substancja lecznicza/pomocnicza w blistrach Quicksolv Ekstrakcja wody z matrycy tabletek rozpuszczalnikiem organicznym (etanol, metanol, aceton) Imodium Instant Prepulsid Qs Metoda wytłaczania polega na formowaniu kształtek z plastycznej masy, powstałej przez zwilżenie wodą lub etanolem mieszaniny sproszkowanych, rozpuszczalnych w wodzie składników. Rozpuszczalnik może być usuwany przez suszenie w podwyższonej temperaturze, pod próżnią lub z użyciem mikrofal. Substancja lecznicza jest inkorporowana w stopionym nośniku, tworząc stałe rozproszenie lub stały roztwór. Powstała plastyczna masa jest umieszczana w formach. Metoda wytłaczania jest łatwiejsza do zastosowania na skalę przemysłową niż liofilizacja, ale uzyskane tabletki mają dłuższy czas rozpadu. 445 Lyoc Suszenie sublimacyjne emulsji Seglor Lyoc Spasfon Lyoc Vogalene Lyoc

Tabela 2. Porównanie metod sporządzania ODTs Metoda sporządzania Zalety Wady Liofilizacja Wytłaczanie natychmiastowe rozpuszczanie lub rozpad w ślinie, tj. <10 s natychmiastowe rozpuszczanie lub rozpad w ślinie, <15 s wysokie dawki substancji leczniczych Tabletkowanie warunki standardowe duże dawki substancji leczniczych odpowiednia wytrzymałość mechaniczna niski koszt wytwarzania z użyciem mieszanin musujących z poddawaniem gotowych tabletek działaniu wilgoci i temp. lub z zastosowaniem procesu sublimacji duże dawki substancji leczniczych Nodpowiednia wytrzymałość mechaniczna przyjemny smak wysoka porowatość dobra wytrzymałość mechaniczna słaba wytrzymałość mechaniczna długi i kosztowny proces wytwarzania wymagają zabezpieczenia przed dostępem wilgoci małe dawki substancji leczniczych rozpuszczalnych w wodzie słaba wytrzymałość mechaniczna kosztowny proces wytwarzania ograniczona stabilność czas rozpadu zależny od wielkości i kształtu tabletki sporządzanie w warunkach kontrolowanej wilgotności powietrza szczelne opakowania zastosowanie dodatkowych urządzeń do ogrzewania ograniczenia dla substancji lotnych, termolabilnych lub wrażliwych na działanie wilgoci możliwa obecność szkodliwych pozostałości w przypadku procesu sublimacji Niezależnie od formy technologicznej opracowywane postaci leku ODT powinny spełniać określone wymagania. Przy ich projektowaniu należy wziąć pod uwagę następujące kryteria: krótki czas rozpadu (<30 s), masa tabletki jeżeli możliwe poniżej 500 mg, odpowiednia fizyczna i chemiczna ich stabilność, a także stabilność mechaniczna gwarantująca fizyczną integralność formulacji, także podczas pakowania. Ponadto, po wprowadzeniu tabletki do jamy ustnej brak odczucia obecności grudek i gorzkiego smaku. liofilizację stanowią istotne ograniczenie metody. Konieczne może być zastosowanie specjalnego sposobu pakowania liofilizatów w celu zabezpieczenia ich przed uszkodzeniami mechanicznymi, jak również przed dostępem wilgoci [1, 12, 18]. Metoda wytłaczania polega na formowaniu kształtek z plastycznej masy, powstałej przez zwilżenie wodą lub etanolem mieszaniny sproszkowanych, rozpuszczalnych w wodzie składników. Rozpuszczalnik może być usuwany przez suszenie w podwyższonej temperaturze, pod próżnią lub z użyciem mikrofal. Substancja lecznicza jest inkorporowana w stopionym nośniku, tworząc stałe rozproszenie lub stały roztwór. Powstała plastyczna masa jest umieszczana w formach. Metoda wytłaczania jest łatwiejsza do zastosowania na skalę przemysłową niż liofilizacja, ale uzyskane tabletki mają dłuższy czas rozpadu. Dodatkową zaletą metody może być zamaskowanie przykrego smaku substancji leczniczej przy zastosowaniu nośników cukrowych, tj. laktozy, dekstrozy, mannitolu. Czas rozpadu tabletek sporządzanych metodą wytłaczania nie przekracza zwykle 15 sekund. Pod względem technologicznym tabletkowanie jest procesem łatwiejszym do zastosowania na skalę przemysłową niż metoda liofilizacji lub wytłaczania. W celu wytwarzania tabletek ulegających rozpadowi w jamie ustnej prowadzone są badania zmierzające do doskonalenia procesu tablet kowania [19 25, 27]. Niezależnie od formy technologicznej, opracowywane postaci leku ODT powinny spełniać określone wymagania. Przy ich projektowaniu należy wziąć pod uwagę następujące kryteria: krótki czas rozpadu (<30 s), masa tabletki jeżeli możliwe poniżej 500 mg, odpowiednia fizyczna i chemiczna ich stabilność, a także stabilność mechaniczna gwarantująca fizyczną integralność formulacji, także podczas pakowania. Ponadto, po wprowadzeniu tabletki do jamy ustnej brak odczucia obecności grudek i gorzkiego smaku. Wymienione powyżej metody sporządzania tabletek ODT charakteryzują się licznymi zaletami, jednakże przy wyborze odpowiedniej technologii należy zwrócić uwagę również na trudności przy ich stosowaniu. Powyższą charakterystykę przedstawiono w tabeli 2. Pomimo zapisu definicji tabletek ODT w Farmakopei Europejskiej i wytycznych FDA, odczuwalny jest brak ujednolicenia nomenklatury oraz określenia ścisłych kryteriów i metod badawczych. W zakresie modyfikacji doustnych postaci leku szybko ulegających rozpadowi w jamie ustnej, proponowana jest również technologia sporządzania cienkich filmów z hydrofilowych polimerów o grubości od 50 nm do 200 nm. Proces ich wytwarzania, uwzględniający uzyskanie filmu w wyniku odparowania rozpuszczalnika, musi zapewniać brak oddziaływania temperatury i wilgoci na finalny produkt. Suchy film poddawany jest cięciom na jednostki zawierające odpowiednią dawkę leku. Ograniczenie tej technologii stanowi możliwość wprowadzenia substancji leczniczej w ilości nie przekraczającej 30 mg. W tej formie produkowane są m.in. preparaty zawierające fenylefrynę (2,5 10 mg), difenhydraminę (12,5 25 mg), benzokainę (3 mg). Otrzymano: 2010.02.11 Zaakceptowano: 2010.02.26 446

Piśmiennictwo 1. Agarwal V., Kothari B.H., Moe D.V., Khankari R.K.: Drug Delivery: Fast-Dissolve Systems. Encyclopedia of Pharmaceutical Technology, 2007 Informa Healthcare, USA, pp. 1104 1114. 2. Aulton M.E.: Pharmaceutics. The science of dosage form design. Churchill Livingstone, Harcourt Publishers, Second Edition, Londyn 2002. 3. Carnaby-Mann G., Crary M.: Pill Swallowing by Adults With Dysphagia Arch Otolaryngol Head Neck Surg. 2005, 131: 970 975. 4. Cohen I.T., Joffe D., Hummer K., Soluri A.: Ondansetron Oral Disintegrating Tablets: Acceptability and Efficacy in Children Undergoing Adenotonsillectomy. Anesth Analg 2005, 101: 59 63. 5. Mohapatra A., Parikh R.K., Gohel M.C.: Formulation, development and evaluation of patient friendly dosage forms of metformin, Part-I: Orally disintegrating tablets. Asian J Pharm July-September 2008, 167 171. 6. Rancé F., Deslandes B., Decosta P.: Acceptabilité et tolérance des comprimés orodispersibles de métasulfobenzoate sodique de prednisone chez les enfants âgée de 2 à 12 ans. Archives de pédiatrie 2006, 11: 1127 1130. 7. Thyssen A., Remmerie B., D Hoore P., Kushner S., Mannaert E.: Rapidly disintegrating risperidone in subjects with schizophrenia or schizoaffective disorder: A summary of ten phase i clinical trials assessing taste, tablet disintegration time, bioequivalence, and tolerability Clin Ther. 2007, 29(2): 290 304. 8. Warner D.S.: The Efficacy of postoperative ondansetron (Zofran ) orally disintegrating tablets for preventing nausea and vomiting after acoustic neuroma surgery. Anesth Analg. 2005, 101: 1492 1496. 9. European Pharmacopoeia 6 th edition, Council of Europe, Strasburg 2008. 10. Draft Guidance for Industry, Orally Disintegrating Tablets. (FDA, Rockville, MD), www.fda.gov, April 2007. 11. FDA Guidance for Industry, Orally disintegrating tablets (FDA, Rockville, MD), www.fda.gov/cder/guidance/index.htm, December 2008. 12. Dobetti L.: Fast-melting tablets: Developments and Technologies. Pharm Tech Eur. 2000, 12(9): 32 42. 13. Park J.H., Holman K.M., Bish G.A., Krieger D.G., Ramlose D.S., Herman C.J., Wu S.H.: An alternative to the usp disintegration test for orally disintegrating tablets. Pharm Tech. 2008, 32(8): 54 58. 14. Schiermeier S., Schmidt P.C.: Fast dispersible ibuprofen tablets. Eur J Pharm Sci. 2002, 15: 295 305. 15. Sznitowska M., Płaczek M.: Tabletki liofilizowane i inne tabletki szybko rozpuszczalne w jamie ustnej. Ordynator Leków 2004, 4(7 8): 33 38. 16. Seager H.: Drug-delivery Products and the Zydis fast-dissolving dosage form. J Pharm Pharmacol. 1998, 50: 375 382. 17. Swarbrick J., Boylan J.C.: Encyclopedia of Pharmaceutical Technology. Vol. 1 3, Second Edition, Marcel Dekker, 2002 New York, USA. 18. Fu Y., Yang S., Jeong S.H., Kimura S., Park K.: Orally fast disintegrating tablets: developments, technologies, taste-masking and clinical studies. Crit Rev Ther Drug Carrier Sys. 2004, 21(6): 433 475. 19. Babbel M.B., Fritzsching B.: Fast dissolving disintegrating tablets with isomalt. Pharm Tech Eur. 2009, 21(2): 25 28. 20. Bi Y., Sunada H., Yonezawa Y., Danjo K., Otsuka A., Iida K.: Preparation and evaluation of a compressed tablet rapidly disintegrating in the oral cavity. Chem Pharm Bull 1996, 44(11): 2121 2127. 21. Bi Y., Yonezawa Y., Sunada H.: Rapidly disintegrating tablets prepared by the wet compression method: mechanism and optimization. J Pharm Sci. 1999, 88(10): 1004 1010. 22. Gohel M.C., Parikh R.K., Brahmbhatt B.K., Shah A.R.: Preparation and assessment of novel coprocessed superdisintegrant consisting of Crospovidone and Sodium Starch Glycolate: A Technical Note. AAPS PharmSciTech 2007, 8(1): E1 E7. 23. Gonnissen Y., Remon J.P., Vervaet C.: Effect of maltodextrin and superdisintegrant in directly compressible powder mixtures prepared via co-spray drying. Eur J Pharm Biopharm. 2008, 68: 277 282. 24. Jeong S.H., Park K.: Development of sustained release fast-disintegrating tablets using various polymer-coated ion-exchange resin complex. Int J Pharm. 2008, 353: 195 204. 25. Jeong S.H., Takaishi Y., Fu Y., Park K.: Material properties for making fast dissolving tablets by a compression method. J Mater Chem 2008, 18: 3527 3535. 26. Kataoka M., Tokuyama E., Miyanaga Y., Uchida T.: The taste sensory evaluation of medicinal plants and Chinese medicines. Int J Pharm 2008, 351: 36 44. 447