Czy stosowanie glikokortykosteroidów donosowych u dzieci jest bezpieczne?

Czy stosowanie glikokortykosteroidów donosowych u dzieci jest bezpieczne? Is the use of intranasal glucocorticosteroids (ingcss) in children safe? Anna Nowicka 1, Bolesław Samoliński 1 1 Zakład Profilaktyki Zagrożeń Środowiskowych i Alergologii, Warszawski Uniwersytet Medyczny Article history: Received: 09.09.2014 Accepted: 10.10.2014 Published: 28.02.2015 STRESZCZENIE: Czterdzieści lat temu w British Medical Journal ukazała się publikacja Nielsa Myginda dotycząca donosowego podawania w alergicznym nieżycie nosa aerozolu zawierającego dipropionian beklometazonu. Praca ta rozpoczęła nową erę w leczeniu chorób górnych dróg oddechowych zarówno o podłożu alergicznym, jak i niealergicznym. Niniejsza praca przedstawia aktualne koncepcje dotyczące glikokortykosteroidów podawanych donosowo w leczeniu chorób górnych dróg oddechowych, zwłaszcza alergicznego nieżytu nosa i zatok przynosowych. Niekwestionowaną zaletą donosowego podawania glikokortykosteroidów jest ich silne miejscowe działanie przeciwzapalne i niewielka biodostępność ogólnoustrojowa, dzięki której wywołują one niewiele działań niepożądanych, a charakter tych, które występują, jest łagodny. Główny mechanizm działania glikokortykosteroidów wynika z ich wiązania się z wewnątrzkomórkowym receptorem glikokortykosteroidowym i oddziaływaniem tego kompleksu na jądrowe cytoplazmatyczne czynniki transkrypcyjne. Glikokortykosteroidy hamują ekspresję genów kodujących czynniki odpowiedzialne za indukowanie i podtrzymywanie stanu zapalnego: cytokiny prozapalne, chemokiny oraz cząsteczki adhezyjne. Przypuszcza się, że glikokortykosteroidy wykazują również inne mechanizmy działania, niewymagające związania się z receptorami wewnątrzkomórkowymi, dzięki czemu hamują zarówno wczesną, jak i późną fazę reakcji alergicznej. Obecnie w Polsce zarejestrowane są następujące leki z tej grupy: beklometazon, budezonid, propionian flutikazonu, furoinian flutikazonu, furoinian mometazonu. Szczególne zainteresowanie budzą furoiniany, ponieważ boczny łańcuch estrowy tych cząsteczek czyni je bardzo lipofilnymi, dzięki czemu łatwo przenikają przez nabłonek błony śluzowej nosa i fosfolipidy błony komórkowej. Zgodnie z obecnym stanem wiedzy, glikokortykosteroidy podaje się miejscowo w chorobach górnych dróg oddechowych o różnych mechanizmach zapalnych: alergicznym i niealergicznym nieżycie nosa (zwłaszcza NARES), ostrym zapaleniu zatok, przewlekłym zapaleniu zatok (zarówno z polipami nosa, jak i bez nich), przeroście migdałków oraz nieżycie nosa w przebiegu astmy oskrzelowej. SŁOWA KLUCZOWE: nieżyt nosa, nieżyt zatok przynosowych, dzieci, glikokortykosteroidy donosowe, bezpieczeństwo, działania niepożądane ABSTRACT: It s been 40 years since Niels Mygind publication in British Medical Journal on intranasal application of beclomethasonedipropionate aerosol in Allergic Rhinitis. Since then the new era in treatment of allergic and non-allergic upper airway diseases has begun. This publication presents current concepts on application of intranasal glucocorticosteroids in treatment of upper airway diseases and in particular of allergic rhinitis and rhinosinusitis. The non-questionable advantage of intranasal glucocorticosteroids is their strong anti-inflammatory local action OTOLARYNGOLOGIA POLSKA, TOM 69, NR 1 (2015), s. 1-10 DOI: 10.5604/00306657.1136130 1

KEYWORDS: with little impact on general health responsible for few and benign side effects. Main way of action of glucocorticosteroids is connected with binding to the intracellular glucocorticosteroid receptor and its impact on nuclear cytoplasmic transcriptional factors. Glucocorticosteroids suppress gene expression of factors responsible for generating and supporting inflammatory processes, pro-inflammatory cytokines and chemokines production, adhesive molecules expression. It appears that glucocorticosteroids has also other mechanisms of action, non-involving intracellular receptors, leading to inhibiting of early and late phase of allergic reaction. At the moment there are following glucocorticosteroids registered in Poland: beclomethasone, budesonide, fluticasone propionate, fluticasone fuorate, mometasonefuorate. Special attention earns fuorates as their lateral fuorate ester chain makes this molecules highly lipophilic, easily absorbed by nasal mucous membranes epithelium and cell membranes phospholipids. This minimizes their general action and maximizes local action. According to current state of knowledge topical glucocorticosteroids are used in the following upper airway diseases with different inflammatory mechanism: allergic rhinitis, non-allergic rhinitis, particularly NARES, acute rhinosinusitis, chronic rhinosinusitis with and without nasal polyps, adenoid hypertrophy and rhinitis in bronchial asthma. rhinitis, rhinosinusitis, children, intranasal glucocorticosteroids, safety, adverse effects. WSTĘP Glikokortykosteroidy donosowe (GKSd) to leki przeciwzapalne o działaniu miejscowym, polecane w terapii alergicznego nieżytu nosa (ANN) u dzieci, będącego najczęstszą przyczyną przewlekłego niezakaźnego stanu zapalnego w tej grupie wiekowej [1, 2]. Leki te wykazują nie tylko silne miejscowe działanie przeciwzapalne zarówno we wczesnej, jak i późnej fazie reakcji alergicznej, ale również hamują rozwój choroby i zapobiegają powikłaniom [3]. Działanie przeciwzapalne tej grupy jest wykorzystywane również w innych chorobach związanych z humoralną i komórkową odpowiedzią immunologiczną w obrębie błony śluzowej nosa i zatok przynosowych. Najlepsze efekty uzyskuje się w leczeniu zapalenia z infiltracją zrębu nabłonkowego przez eozynofile. Z tego względu GKSd są również wskazane w: zespole niealergicznego nieżytu nosa z eozynofilą [3] innych przewlekłych nieżytach nosa z eozynofilią, bardzo rzadkich u dzieci [3] przewlekłym zapaleniu błony śluzowej nosa w jamie nosowej i zatokach przynosowych [4, 5, 6] ostrym i nawracającym zapaleniu zatok przynosowych [7, 4, 5, 8, 9, 10] polipach nosowych, bardzo rzadkich u dzieci [11, 12, 4, 5, 3] przeroście migdałka gardłowego [13, 14, 15] zespole kaszlu z górnych dróg oddechowych nieżycie nosa spowodowanym nietolerancją niesteroidowych leków przeciwzapalnych [16] polekowym nieżycie nosa [3]. Jak dowodzą wyniki badania ECAP (Epidemiology of Allergic Diseases in Poland Epidemiologia Chorób Alergicznych w Polsce), ANN jest rozpoznawany u 25% dzieci. W badanej populacji średnia częstość objawów tej choroby wynosiła 22,5%. W grupie dzieci (6-7 lat) wynosiła 23,6%; w grupie 13-14-latków 24,6%, a w grupie dorosłych 21% [ECAP, 18, 19, 20, 21, 22]. Pierwsze objawy ANN mogą pojawić się już w niemowlęctwie. U ok. 20% pacjentów z ANN objawy rozpoczynają się w ciągu pierwszych trzech lat życia, natomiast u 40% przed 6. r.ż. (częściej u chłopców) [3]. ANN występuje częściej u dzieci niż u dorosłych i może być sygnałem świadczącym o zwiększonej częstości alergii górnych dróg oddechowych [ECAP, 18]. Alergia górnych dróg oddechowych jest istotnym, niezależnym czynnikiem ryzyka astmy oskrzelowej u dorosłych. Wyniki badania ECAP dowodzą, że u 73,6% pacjentów z astmą oskrzelową stwierdzono również nieżyt nosa. W populacji pacjentów z nieżytem nosa świsty w oskrzelach odnotowano u 23,2%, co stanowi wynik dwukrotnie wyższy, niż w populacji ogólnej. Alergiczny nieżyt nosa zwiększa ryzyko astmy oskrzelowej. W polskim badaniu ECAP okresowy lub sezonowy ANN wiązał się z 3-5-krotnym zwiększeniem ryzyka astmy, natomiast przewlekły lub stały ANN zwiększał to ryzyko 7-9 razy [ECAP 2009, 18, 23]. Co więcej, nieleczony ANN utrudnia kontrolowanie astmy [24]. Z tego względu odpowiednie leczenie zapalenia błony śluzowej nosa, zwłaszcza u dzieci, ma kluczowe znaczenie. Nieleczony nieżyt nosa zwiększa współchorobowość i odsetek powikłań, wpływając na stan zdrowia pacjenta przez całe dekady po zakończeniu rozwoju osobniczego. Podstawowe zasady leczenia ANN, opublikowane w wytycznych ARIA, składają się z 4 niezbędnych elementów [1, 2]: 1. unikania ekspozycji na alergeny, 2. bezpiecznej, skutecznej i prostej farmakoterapii, 2 WWW.OTOLARYNGOLOGYPL.COM

3. swoistej immunoterapii, która jest jedynym sposobem leczenia przyczynowego ANN, 4. edukacji pacjenta i jego opiekunów. Spośród powyższych czynników kluczową rolę odgrywa farmakoterapia doustnymi lekami przeciwhistaminowymi oraz glikokortykosteroidami donosowymi (GKSd) [2]. W wielu badaniach obserwacyjnych i metaanalizach, w tym we wspomnianym ARIA 2010 oraz Zasadach Postępowania w Nieżycie Nosa (2013), wykazano, że pacjenci z ANN powinni być leczeni doustnymi lekami antyhistaminowymi nowej generacji, które nie wykazują działania sedacyjnego; dorośli z ANN powinni być leczeni GKSd, które są również zalecane u dzieci. Co więcej, zastosowanie GKSd zamiast doustnych lub donosowych leków antyhistaminowych jest wskazane w terapii zarówno sezonowego, jak i stałego ANN u dorosłych oraz dzieci. Leczenie umiarkowanego i ciężkiego ANN oraz każdego typu przewlekłego ANN powinno opierać się na glikokortkosteroidch stosowanych miejscowo [Brozek 2010, Samoliński 2013]. ROLA GKSD W LECZENIU ANN Wykazano, że GKSd są najskuteczniejszą metodą leczenia ANN [2, 3]. Łagodzą wszystkie objawy tej choroby, zwłaszcza przekrwienie błony śluzowej nosa, zaburzenia powonienia, wodnisty katar, kichanie, świąd i objawy oczne. Co więcej, zmniejszają one ryzyko powikłań, takich jak zapalenie zatok, wysiękowe zapalenie ucha czy astma. Poprawiają jakość życia pacjenta i zdolność do koncentracji, łagodzą zaburzenia snu spowodowane niedrożnością nosa. Działanie tej grupy leków rozpoczyna się 7-12 godzin po podaniu, ale pacjentów należy poinstruować, że pełen efekt terapeutyczny może pojawić się nawet po 14 dniach. Leczenie powinno trwać co najmniej 2 4 tygodnie; następnie należy ocenić skuteczność terapii. Leczenie sezonowego ANN za pomocą GKSd należy rozpocząć przed masowym pojawieniem się alergenów w środowisku [16]. GKSd są stosowane od 1973 r., dlatego ich bezpieczeństwo jest dobrze udokumentowane. Dotychczas opublikowano wiele badań dowodzących, że są to leki bezpieczne, niewykazujące działania ogólnoustrojowego [25]. Dzięki powszechnemu i długotrwałemu zastosowaniu tych leków w grupie najmłodszych pacjentów możliwe było przeprowadzenie i opublikowanie nowych badań nad ich bezpieczeństwem. Jest to szczególnie istotne z powodu częstych obaw rodziców o wpływ tej grupy leków na rozwój dziecka i podatność na infekcje. Co więcej, niektórzy lekarze również obawiają się zahamowania wzrostu, zahamowanej czynności nadnerczy, spadku gęstości kości i wystąpienia zaćmy [26]. Długotrwałe podawanie steroidów doustnie i parenteralnie wiązało się z wieloma działaniami niepożądanymi, co powoduje obawy o ogólnoustrojowym działaniu GKSd poprzez ich oddziaływanie na oś podwzgórze przysadka nadnercza. Istnieje ryzyko zaburzeń metabolizmu i procesu wzrastania, jaskry oraz zaćmy, dlatego zaleca się systematyczne monitorowanie bezpieczeństwa tej grupy leków [27]. MECHANIZM DZIAŁANIA I WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE GKSD WPŁYWAJĄCE NA ICH SKUTECZNOŚĆ I BEZPIECZEŃSTWO Obecnie w Polsce dostępne są następujące GKSd [Samoliński 2013]: dipropionian beklometazonu (Beclonasal Aqua), > 6 r.ż. budezonid (Rhinocort, Buderhin, Tafen Nasal), > 6 r.ż. propionian flutikazonu (Flixonase, Fanipos), > 4 r.ż. furoinian flutikazonu (Avamys), > 6 r.ż. furoinian mometazonu (Nasonex > 3 r.ż., Nasometin), > 6 r.ż. Niezalecane: triamcynolon (Nasacort), > 6 r.ż.; cyklezonid (Omnaris), > 12 r.ż.; flunizolid (Syntaris, Nasalide), > 6 r.ż. Poszczególne GKSd różnią się pod względem parametrów farmakologicznych, co skutkuje różnicami w ich skuteczności i bezpieczeństwie. Najistotniejsze to: powinowactwo do receptorów glikokortykosteroidowych i selektywność wiązania się z nimi, powinowactwo do białek osocza, wydalanie, objętość dystrybucji, lipofilność biodostępność ustrojowa [28, 29]. Obecnie najistotniejszym parametrem w ocenie skuteczności GKSd jest powinowactwo do receptorów glikokortykosteroidowych. Receptory GKS znajdują się w cytoplazmie w postaci nieaktywnej. Aktywacja tych receptorów rozpoczyna się po ich połączeniu z cząsteczką leku i utworzeniu kompleksu lek-receptor. Kompleks ten przemieszcza się z cytoplazmy do jądra komórkowego, gdzie po wielu godzinach zaczyna wpływać na transkrypcję genów i modyfikować syntezę białek produkowanych przez komórkę w procesie transaktywacji i transrepresji. Aktywacja transkrypcyjna (transaktywacja) wiąże się z działaniami niepożądanymi, natomiast represja transkrypcyjna (transrepresja) jest odpowiedzialna za pożądane działanie przeciwzapalne. OTOLARYNGOLOGIA POLSKA, TOM 69, NR 1 (2015), s. 1-10 3

Rycina 1. Biodostępność glikokortykosteroidów podawanych donosowo [30] Istotną rolę odgrywają czynniki transkrypcyjne odpowiedzialne za antagonistyczny wpływ GKS na poziom transkrypcji genów NF-kB i AP-1. Hamujący wpływ mometazonu na NF-kB jest kilkakrotnie większy niż innych produktów. Przeciwzapalne działanie GKS wynika z hamowania przez te leki produkcji cytokin prozapalnych, takich jak IL-1, IL-2 oraz receptorów dla IL-2, a także różnych innych czynników stymulujących tworzenie kolonii. Konsekwencją tego działania jest zahamowanie aktywacji i migracji komórek zapalnych do miejsc docelowych. GKS, nawet w niskich stężeniach, hamują syntezę wielu enzymów uczestniczących w odpowiedzi immunologicznej: elastaz, kolagenaz oraz aktywatorów plazminogenu. Hamują proliferację limfocytów i opóźniają odpowiedź alergiczną, w której główną rolę odgrywają limfocyty. Terapia tymi lekami skutecznie zmniejsza reakcję zapalną zależną od eozynofili, która jest główną przyczyną wielu chorób alergicznych. Zjawisko to wynika z zahamowania syntezy GM-CSF, IL-4, IL-5 oraz RANTES. Poziomy IL-4, IL-5 i IFN-są dobrymi wskaźnikami przeciwzapalnych właściwości GKSd [27]. Powinowactwo GKSd do receptorów GKS można uszeregować malejąco: furoinian flutykasonu, furoinian mometazonu (niewiele słabsze), propionian flutikazonu, dipropionian beklometazonu, cyklezonid, budezonid [30]. Im większe powinowactwo, tym silniejszy efekt działania, co teoretycznie oznacza możliwość zastosowania mniejszej dawki przy utrzymaniu takiego samego efektu leczniczego. Różnice w sile działania nie przekładają się jednak na skuteczność. Zgodnie z właściwościami farmakokinetycznymi zwiększenie dawki GKS nie zwiększa skuteczności, zwiększa natomiast ryzyko działań niepożądanych [31]. Inną istotną właściwością jest selektywność wiązania z receptorami glikokortykosteroidowymi. Wysoka selektywność oznacza mniejsze ryzyko działań niepożądanych wynikających z aktywacji innych receptorów steroidowych, np. kortykosteroidowych czy progesteronowych. Największą selektywność dla receptorów GKS wykazuje flutikazon [30, 32]. Ważnym czynnikiem wpływającym na dostępność leku jest jego lipofilność, ułatwiająca przenikanie przez błony komórkowe i wydłużająca czas pozostawania GKSd w tkankach nosa. Wiąże się ona z większą dostępnością leku dla receptorów, co zwiększa szanse uzyskania dobrego i trwałego efektu klinicznego. Niestety, zwiększa ona również ryzyko miejscowych działań niepożądanych. Idealny lek wykazywałby więc wysoką lipofilność i niską biodostępność; powinien również być szybko wydalany z ustroju. Pod względem lipofilności leki te można uszeregować malejąco: mometazon, cyklezonid, flutikazon, beklometazon, budezonid, triamcynolon, flunizolid [33]. GKSd wchłaniają się poprzez błonę śluzową nosa do krążenia w 30-50%. Wielkość pochłoniętej w ten sposób dawki zależy od stanu błony śluzowej nosa, jej ukrwienia i obecności obrzęku. Ok. 50 70% dawki GKS jest absorbowana do krwioobiegu w wyniku połknięcia lub wchłaniania z przewodu pokarmowego. Ogólnoustrojowe działanie GKS zależy od jego metabolizowania w wątrobie. Nowoczesne GKS, takie jak flutikazon, mometazon i budezonid, charakteryzują się wysokim stopniem inaktywacji już podczas pierwszego przejścia przez wątrobę. Flutikazon i mometazon są metabolizowane w ponad 99%, budezonid w ok. 90%, a 90% triamcynolon w 80 90% [33]. W zależności od powinowactwa do białek osocza, pewna 4 WWW.OTOLARYNGOLOGYPL.COM

Zahamowanie funkcjonowania osi podwzgórze przysadka nadnercza jest ciężkim powikłaniem terapii GKS. Podawanie steroidów sprawia, że wytwarzanie adrenokortykotopiny (ACTH) maleje w wyniku negatywnego sprzężenia zwrotnego, co prowadzi do zahamowania wytwarzania kortyzolu przez nadnercza. Długotrwałe podawanie tej grupy leków może spowodować atrofię nadnerczy. Stopień supresji osi zależy od wielkości dawki, czasu trwania terapii, a także częstości, drogi i pory podawania leku [38]. Czułe metody oznaczenia biodostępności poszczególnych leków steroidowych to oznaczenie stężenia kortyzolu w osoczu oraz wydzielania kortyzolu z moczem. Zwykle stosuje się regularne oznaczanie stężenia kortyzolu w osoczu. Metoda oceny wydalania kortyzolu w 24-godzinnej zbiórce moczu w warunkach fizjologicznych i po stymulacji tetrakozaktydem (syntetyczną pochodną konrtykotropiny, podobną do kosyntropiny) charakteryzuje się wysoką czułoilość wolnych GKS pozostaje i wywołuje działania niepożądane. GKS nowej generacji wykazują wysokie powinowactwo do białek osocza: furoinian flutikazonu, mometazon i cyklezonid 99%, propionian flutikazonu 90%, budezonid 88%, a beklometazon 87%; parametr ten wpływa również na biodostępność ogólnoustrojową [29, 30]. Biodostępność ogólnoustrojowa to bardzo ważny czynnik wpływający na bezpieczeństwo GKSd; jest ona konsekwencją wchłaniania leku w obrębie nosa i jelita do krążenia ogólnoustrojowego oraz niedostatecznym eliminowaniem leku przez wątrobę podczas pierwszego przejścia. Najniższą biodostepnością ogólnoustrojową charakteryzuje się furoinian mometazonu (<0,1%) i cyklezonid, a następnie furoinian flutikazonu (0,5%) i propionian flutikazonu (<1%). Pozostałe GKS wykazują znacząco większą biodostępność po podaniu donosowym; dla budezonidu wynosi ona 34%, dla beklometazonu 44%, dla triamcynolonu 46%, dla flunizolidu 49%, a dla deksametazonu 76% [33, 34]. BEZPIECZEŃSTWO DONOSOWEGO PODAWANIA GKS Stosując GKSd u dzieci należy wziąć pod uwagę możliwość wystąpienia zarówno miejscowych, jak i ogólnoustrojowych działań niepożądanych. Należy więc zawsze ocenić stosunek potencjalnych korzyści do ryzyka. W przypadku dzieci, bezpieczeństwo terapii jest czynnikiem równie istotnym jak jej skuteczność. Jeśli leczenie ma trwać wiele miesięcy, należy wybrać lek o wysokiej skuteczności i równie wysokim bezpieczeństwie. W 2012 r. Schafer et al., po przeanalizowaniu badań nad skutecznością i bezpieczeństwem GKS podawanych donosowo, stworzyli indeks terapeutyczny (IT), określający współczynnik skuteczności i bezpieczeństwa. Skuteczność oceniano na podstawie zgłaszanych przez pacjenta objawów ze strony nosa, oczu i ogólnego samopoczucia, natomiast bezpieczeństwo określano jako wystąpienie działań niepożądanych: krwawień z nosa, długofalowych działań niepożądanych zaburzeń wzrastania i stężenia kortyzolu we krwi (po co najmniej 6 miesiącach terapii) oraz działania ogólnoustrojowego, np. wystąpienia jaskry. Wszystkie GKS stosowane donosowo okazały się bezpieczne, jednak analiza wykazała istotne różnice kliniczne pomiędzy poszczególnymi lekami. Najwyższy indeks terapeutyczny stwierdzono dla furoinianu mometazonu, a następnie dla triamcynolonu, furoinianu, flutikazonu oraz budezonidu [35, 29]. Miejscowe działania niepożądane Najczęstsze działania niepożądane GKSd, występujące z częstością porównywalną dla placebo, to działania miejscowe [3]. Zwykle są one łagodne i często ustępują samoistnie [34, 36]. Podrażnienie błony śluzowej nosa, kichanie, krwawienia z nosa, uczucie pieczenia, suchość przedniej części nosa i drapanie w gardle są wynikiem interakcji pomiędzy lekiem (nośnikiem i substancjami wspomagającymi) a błoną śluzową nosa. Najgroźniejszym, choć wyjątkowo rzadkim powikłaniem długotrwałej terapii GKSd jest perforacja przegrody nosowej, spowodowana zazwyczaj nieprawidłowym zażywaniem leku, np. rozpylaniem go bezpośrednio na przegrodę. Ryzyko miejscowych efektów ubocznych jest najniższe w przypadku aerozoli roztworów wodnych wytwarzanych powoli i odmierzanych przez pompki uciskowe. Kluczową rolę odgrywa właściwa technika podania leku, m.in. aplikacja po obu stronach [36]. Ogólnoustrojowe działania niepożądane Najważniejszymi działaniami niepożądanymi związanymi z długotrwałą terapią GKSd są: zahamowanie czynności osi podwzgórze przysadka kora nadnerczy zaburzenia wzrastania i metabolizmu kostnego zaćma i jaskra [37]. Wystąpienie działań niepożądanych zależy od wielu czynników, takich jak dawka, czas trwania terapii, właściwości farmakokinetyczne i farmakodynamiczne leku, takie jak biodostępność ogólnoustrojowa, lipofilność, selektywność wiązania z receptorem GKS i powinowactwo względem niego, powinowactwo do białek osocza oraz metabolizowanie przez wątrobę podczas pierwszego przejścia. Znaczenie ma również wiek dziecka i podawanie innych GKS. Zahamowanie osi podwzgórze przysadka nadnercza OTOLARYNGOLOGIA POLSKA, TOM 69, NR 1 (2015), s. 1-10 5

ścią. Testy stymulacyjne opierają się na oznaczeniu czynności rezerwy nadnerczy [27]. W leczeniu ANN stosowane są bardzo małe dawki GKSd podawanych powierzchniowo, wprost na błonę śluzową nosa; wykazują one wysokie powinowactwo względem receptora GKS; ponad 50% dawki jest połykane i przekształcane w wątrobie do nieaktywnych metabolitów podczas pierwszego przejścia przez ten narząd. Nowoczesne leki w wysokim stopniu wiążą się z białkami transportowymi osocza, a ich dostępność ogólnoustrojowa jest minimalna. Większość danych sugeruje, że GKSd nie wpływa w sposób istotny na oś podwzgórze przysadka nadnercza. W badaniu Schenkel i wsp. (2000) oznaczano wpływ mometazonu podawanego w dawce 100 μg przez 12 miesięcy. Test kosyntropinowy wykonano na początku badania, a następnie po 26 i 52 tygodniach, nie stwierdzając supresji osi podwzgórze przysadka nadnercza [39]. U dzieci leczonych z powodu ANN za pomocą beklometazonu w dawce 336 μg/24h, triamcynolonu w dawce 220 i 440 μg/24h oraz mometazonu w dawce 100 μg/24h nie wykazano zaburzeń funkcjonowania tej osi za pomocą testu konsyntropinowego [40, 41]. W badaniu Skoner (2000), w którym dzieciom podawano beklometazon w dawce 168 μg dwa razy na dobę, również nie stwierdzono zmniejszenia stężenia kortyzolu w osoczu ani odchyleń w wynikach testu kosyntropinowego [42]. W żadnym z wielu przeprowadzonych badań na grupach dzieci w wieku 2-6 lat oraz 6-12 lat, którym podawano donosowo 50-200 μg/24h mometazonu, nie odnotowano zmniejszenia stężenia kortyzolu w osoczu ani w moczu w kolejnych dniach terapii, choć oznaczenia wykonywano o różnych porach doby oraz po stymulacji ACTH [43, 44]. Badanie Ratner (2009) przeprowadzone na grupie dzieci w wieku 6-11 lat, podobnie jak badanie Zitt (2007) wykonane na dużej grupie pacjentów, również potwierdziły ogólnoustrojowe bezpieczeństwo mometazonu podawanego donosowo [46, 45]. Niemniej, w badaniu Vargas i wsp. 1998) na dorosłych z ANN udowodniono, że dawki wyższe niż wymienione powyżej należy stosować ostrożnie. Zaobserwowano bowiem znaczące zmniejszenie wydalania kortyzolu z moczem u pacjentów zrandomizowanych do grupy flutikazonu podawanego donosowo w dawce 400 μg dwa razy dziennie, co oznacza dawkę czterokrotnie wyższą niż zalecana dla dorosłych [47]. Natomiaast w badaniu Brannan (1997) nie zaobserwowano supresji po donosowym podaniu flutikazonu w dawce 200 μg/24h przez 5 tygodni [44]. Bezpieczeństwo flutikazonu podawanego w dawce 110 μg/24h dzieciom w wieku 2 11 lat potwierdzono w 2009 r. [48]. Analiza przeprowadzona przez Bruni i wsp., podsumowująca dane z niemal 20 badań klinicznych przeprowadzonych na dzieciach i dorosłych przed 2009 r. na temat wpływu GKSd na zahamowanie czynności kory nadnerczy, nie wykazała działań niepożądanych mometazonu podawanego donosowo w żadnej z badanych grup. Autorzy tej pracy podkreślają, że choć nie ma potrzeby monitorowania czynności nadnerczy u dzieci leczonych GKSd, szczególnej ostrożności wymaga równoczesne zastosowanie wziewnych GKS lub maści zawierających GKS stosowanych w atopowym zapaleniu skóry [49]. Istnieje jedno doniesienie na temat niedoczynności nadnerczy u dzieci leczonych GKSd. W 2002 r. Perry i wsp. donieśli o 9 przypadkach objawów dysmorficznych u dzieci leczonych donosowo betametazonem, beklometazonem i flunizolidem, przy czym 4 dzieci zażywało również GKS wziewne. Istnieje również opis 6 przypadków w bazie Andrroit, z 1999 r., przy czym 5 osób było leczonych betametazonem przez ok. rok, natomiast 1 osoba przyjmowała beklametazon [50, 51, 27]. Na podstawie dotychczasowych badań można stwierdzić, że podawanie wszystkich zalecanych GKSd w zalecanych dawkach jest bezpieczne i nie wpływa negatywnie na czynność kory nadnerczy. Najlepiej udokumentowano bezpieczeństwo mometazonu podawanego donosowo dzieciom >2 r.ż. Wpływ na metabolizm kości i wzrastanie u dzieci Przedawkowanie steroidów u pacjentów w wieku rozwojowym może zaburzać rozwój na wiele sposobów, jak udowodniono w przypadku długotrwałej terapii steroidami podawanymi doustnie. Mechanizm działania ogólnoustrojowego nie został w pełni poznany. Zahamowanie wzrastania wiąże się ze zmniejszeniem wydzielania hormonu wzrostu, zmniejszeniem ekspresji receptorów dla tego hormonu, zahamowaniem syntezy kolagenu, zmniejszeniem aktywności insulinopodobnego czynnika wzrostu 1, jak również bezpośrednią supresją osi podwzgórze przysadka nadnercza [37]. Wpływ GKSd na zahamowanie wzrastania oceniano w wielu badaniach krótko-, średnio- i długoterminowych. Wzrost i zmiany wzrostu ocenia się za pomocą knemometrii i stadiometrii [27]. Knemometria to dokładne pomiary długości kości podudzia. Jest ona stosowana do oceny wpływu leczenia na wzrastanie w okresie do 3 miesięcy. Stadiometra to pomiar wzrostu w postawie stojącej; umożliwia ocenę wzrastania w dłuższej perspektywie czasowej. Metoda ta jest zalecana do oceny wpływu terapii na wzrastanie [38, 37]. Badanie przeprowadzone przez Schenkel i wsp. (2000) na grupie dzieci z ANN w wieku 3-9 lat, było długookresowym, randomizowanym badaniem klinicznym kontrolowanym placebo. Dzieciom podawano mometazon w dawce 100 μg/24h przez rok. Po roku terapii nie zaobserwowano opóźnienia ani zahamowania wzrastania za pomocą stadiometrii [39]. Inne krótkookresowe, roczne badanie również nie wykazało zahamowania wzrostu w badanej grupie [52]. 6 WWW.OTOLARYNGOLOGYPL.COM

W przeprowadzonym w 2006 r. 52-tygodniowym badaniu obserwacyjnym nie stwierdzono zahamowania wzrostu u dzieci w wieku 4-8 lat przyjmujących budezonid w porównaniu do grupy przyjmującej placebo [53]. Brak wpływu na tempo wzrostu dzieci, którym donosowo podawano furoinian flutikazonu, wykazano w 2-tygodniowym badaniu knemometrycznym przeprowadzonym przez Gradmana w 2007 r. [54]. Liczne badania Ratnera potwierdziły bezpieczeństwo donosowego podawania cyklezonidu [55]. W krótkookresowym badaniu przeprowadzonym w 2001 r. Skonner i wsp. nie zaobserwowali zahamowania wzrastania u dzieci w wieku 4-10 lat, którym donosowo podawano triamcynolon [50]. Natomiast w badaniu Skonner z 2000 r., przeprowadzonym na dzieciach w wieku 6-9 lat, którym podawano 168 μg beklometazonu 2 razy dziennie, wykazano statystycznie istotne zmniejszenie współczynnika wzrostu w porównaniu z grupą placebo (5,0 vs 5,9 cm) [57]. Przedstawione w 2002 r. retrospektywne badanie Mansfelda i Mendozy nad donosowym podawaniem beklometazonu dzieciom w wieku 2-9 lat przez 36 miesięcy nie wykazała wpływu na tego leku na wzrost [58]. Wpływ GKSd na współczynnik wydaje się zależeć od biodostępności. Większa biodostępność może być związana z większym spadkiem współczynnika wzrostu. Konieczne jest przeprowadzenie dalszych badań długookresowych, zwłaszcza nad bezpieczeństwem równoczesnego stosowania GKS podawanych wziewnie i na skórę. Podsumowując, obecnie uważa się, że wszystkie dostępne na rynku GKS są bezpieczne, a nieznaczne zahamowanie nie jest istotne w dłuższej perspektywie. W przypadku długotrwałej terapii za pomocą GKSd należy wziąć pod uwagę możliwy wpływ na obrót kostny, zwłaszcza u pacjentów otrzymujących również inne postacie GKS. Skala tego zjawiska zależy od obrotu wapnia i wywarzania hormonów płciowych przez nadnercza. Niewykluczone jest nasilenie metabolizmu kostnego z równoczesnym zwiększeniem wydalania wapnia z moczem [27, 33]. W badaniu Emin i wsp., opublikowanym w 2011 r., obserwowano dzieci w wieku 7-11 lat przez 3 lata. U osób poddanych terapii ANN nowoczesnymi GKSd nie zaobserwowano statystycznie istotnych różnic pod względem stężenia wapnia, fosforu, kortyzolu czy osteokalcyny, ani aktywności fosfatazy alkalicznej, ani gęstości mineralnej kości w porównaniu z grupą otrzymującą placebo [59]. Zastosowanie wysokich dawek GKS, zwłaszcza u pacjentów z grup ryzyka oraz leczonych równocześnie GKS podawanymi wziewnie lub zewnętrznie, może zaburzać obrót kostny. W takich przypadkach zaleca się leki o niskiej biodostępności oraz wysokiej selektywności i wysokim powinowactwie do receptorów GKS [37]. Ryzyko okulistycznych działań niepożądanych Wzrost ciśnienia śródgałkowego jest dobrze znanym działaniem niepożądanym GKS podawanych na spojówkę [60]. Przyczyną tego zjawiska jest oddziaływanie na siateczkę beleczkową, w której zlokalizowanych jest wiele receptorów dla GKS. Analiza grupy pacjentów dorosłych długotrwale stosujących GKSd i niezażywających innych postaci tej grupy leków nie wykazała zwiększonego ryzyka jaskry [61]. W 2008 r. w badaniu Teper i Ratner nie wykazano żadnych zmian w ciśnieniu śródgałkowym w grupie dzieci w wieku 6-11 lat otrzymujących 100 μg/24h mometazonu przez 12 miesięcy [62]. Bezpieczeństwo furoinianu flutikazonu potwierdzono również w grupie dzieci >12 r.ż. [Rosenblut 2007], podobnie jak bezpieczeństwo donosowo podawanego budezonidu, również pod względem okulistycznych działań niepożądanych [64]. Zaćma podtorebkowa jest powikłaniem związanym z ogólnoustrojowym dzialaniem GKS. Analiza przeprowadzona przez Derby i Majer (2000) obejmująca dużą grupę pacjentów długookresowo leczonych GKSd, takimi jak beklometazon, budezonid i flutikazon, wykazała brak różnic pod względem częstości zaćmy pomiędzy grupą leczoną a grupą kontrolną [65]. WNIOSKI GKSd dostępne na polskim rynku farmaceutycznym charakteryzują się wysoką skutecznością i dobrym profilem bezpieczeństwa. Wykorzystanie ich w terapii przewlekłych niezakaźnych stanów zapalnych w obrębie nosa stało się krokiem milowym w poprawie jakości życia także najmłodszych pacjentów. Leki z tej grupy oddziałują bezpośrednio na stan zapalny w obrębie błony śluzowej nosa, dzięki czemu stosowane dawki mogą być małe. Leki nowej generacji, takie jak furoinian mometazonu i furoinian flutikazonu, charakteryzują się wysokim powinowactwem do receptorów GKS i minimalną biodostępnością ogólnoustrojową. Korzyści z ich stosowania znacząco przewyższają związane z tym ryzyko. W grupie najmłodszych dzieci bezpieczeństwo fuorinianu mometazonu jest najlepiej udokumentowane, co umożliwiło jego rejestrację i aprobatę leczenia długookresowego nawet u dzieci 3-letnich [skrócona Charakterystyka Produktu Leczniczego NASONEX 0,5 mg/g]. OTOLARYNGOLOGIA POLSKA, TOM 69, NR 1 (2015), s. 1-10 7

Dobrym profilem bezpieczeństwa i potwierdzoną niską biodostępnością charakteryzują się również takie GKS nowej generacji jak furoinian flutikazu czy propionian flutikazonu, jednak w przypadku tych leków brak jest długoterminowych badań oceniających ich wpływ na tempo wzrostu i obrót kostny. Istnieją wątpliwości związane z lekami o wysokiej biodostępności, np. beklometazonu, triamcynolonu czy budezonidu, ponieważ w przypadku beklometazonu wykazano znaczące zahamowanie tempa wzrostu. Konieczne są dalsze długoterminowe badania oceniające bezpieczeństwo stosowania tej grupy leków. Należy zachować ostrożność w dobieraniu terapii u dzieci z grupy ryzyka, które wymagają długotrwałego leczenia za pomocą zarówno GKSd, jak i GKS podawanych wziewnie lub zewnętrznie. W terapii długookresowej preferowane powinny być produkty nowej generacji, o najmniejszej biodostępności, podawane raz dziennie w najmniejszej możliwej dawce. Istotna jest prawidłowa technika podawania leku, która umożliwia zmniejszenie miejscowych działań niepożądanych. Dzieci wymagające terapii długotrwałej, zwłaszcza więcej niż jedną postacią GKS, powinny być monitorowane i poddawane okresowym oznaczeniom czynności nadnerczy oraz wzrastania, jak również badaniom okulistycznym i laryngologicznym. Bibliografia 1. Bousquet J, Van Cauwenberge P, Khaltaev N; Aria Workshop Group; World Health Organization. Allergic rhinitis and its impact on asthma. J Allergy Clin Immunol. 2001;108(5 Suppl): S147-334 2. Brozek JL, Bousquet J, Baena-Cagnani CE, Bonini S, Canonica GW, Casale TB, van Wijk RG, Ohta K, Zuberbier T, Schünemann HJ; Global Allergy and Asthma European Network; Grading of Recommendations Assessment, Development and Evaluation Working Group. Allergic Rhinitis and its Impact on Asthma (ARIA) guidelines: 2010 revision. J Allergy Clin Immunol. 2010;126(3): 466-76 3. Samoliński B, Arcimowicz M., Polskie Standardy Leczenia Nieżytów Nosa (PoSLeNN). Stanowisko Panelu Ekspertów Polskiego Towarzystwa Alergologicznego, Wyd. Medycyna Praktyczna. Kraków 2013. ISBN 978-83-7430-371-2 4. Fokkens WJ, Lund VJ, Mullol J, Bachert C, Alobid I, Baroody F, Cohen N, Cervin A, Douglas R, Gevaert P, Georgalas C, Goossens H, Harvey R, Hellings P, Hopkins C, Jones N, Joos G, Kalogjera L, Kern B, Kowalski M, Price D, Riechelmann H, Schlosser R, Senior B, Thomas M, Toskala E, Voegels R, Wang de Y, Wormald PJ. EPOS 2012: European position paper on rhinosinusitis and nasal polyps, Rhinology 2012, supplement 23 :1-298 5. Fokkens WJ, Lund VJ, Mullol J, Bachert C, Alobid I, Baroody F, Cohen N, Cervin A, Douglas R, Gevaert P, Georgalas C, Goossens H, Harvey R, Hellings P, Hopkins C, Jones N, Joos G, Kalogjera L, Kern B, Kowalski M, Price D, Riechelmann H, Schlosser R, Senior B, Thomas M, Toskala E, Voegels R, Wang de Y, Wormald PJ. EPOS 2012: European position paper on rhinosinusitis and nasal polyps 2012. A summary for otorhinolaryngologists. Rhinology. 2012; 50(1):1-12 6. Mösges R, Bachert C, Rudack C, Hauswald B, Klimek L, Spaeth J, Rasp G, Vent J, Hörmann K. Efficacy and safety of mometasone furoate nasal spray in the treatment of chronic rhinosinusitis. Adv Ther 2011. 28(3): 238 249 7. Nayak A.S, Settipane G.A, Pedinoff A, Charous B.L, Meltzer E.O, Busse W.W, Zinreich S.J, Lorber R.R, Rikken G, Danzig M.R, and the Nasonex Sinusitis Group. Effective doserange of mometasone furoate nasal spray in the treatment of acute rhinosinusitis. Annals of Allergy, Asthma and Immunology 2002. 89: 271 278 8. Zalmanovici A, Yaphe J. Intranasal steroids for acute sinusitis. Cochrane Database Syst Rev. 2009 Oct 7;(4) 9. Meltzer E.O, Bachert C, Staudinger H. Treating acute rhinosinusitis: Comparing efficacy and safety of mometasone furoate nasal spray, amoxicillin, and placebo. J Allergy Clin Immunol 2005. 116(6): 1289 1295 10. Hayward G, Henegban C, Perera R, Thompson M. Intranasal corticosteroids in management of acute sinusitis: A systematic review and meta-analysis. Annals of Familiy Medicine 2012. 10(3): 241 249 11. Samoliński B, Zawisza E, Jękot R, Świerczyński Z, Kliniczne aspekty miejscowej sterydoterapii polipów nosa przy użyciu preparatu Syntaris Nasal Spray. Otolaryngologia Polska 1986; 2: 301-303. 12. Samoliński B. Polipy nosa powinny być w pierwszej kolejności leczone zachowawczo. Otorynolaryngologia przegląd kliniczny 2007; 6(1): 5-6. 13. Chadha N.K, Zhang L, Mendoza-Sassi R.A, Cesar J.A. Using nasal steroids to treat nasal obstruction caused by adenoid hypertrophy: does it work? Otolaryngology Head and Neck Surgery 2009. 140(2): 139 147 14. Berlucchi M, Salsi D, Valetti L, Parrinello G, Nicolai P. The role of mometasone furoate aqueous nasal spray in the treatment of adenoidal hypertrophy in the pediatric age group: Preliminary results of a prospective, randomized study. Pediatrics 2007. 119(6): e1392-7. 15. Berlucchi M, Valetti L, Parrinello G, Nicolai P. Long-term follow-up of children undergoing topical intranasal steroid therapy for adenoidal hypertrophy. International Journal of Pediatric Otorhinolaryngology 2008. 72: 1171 1175 16. Samoliński B, Swierczyńska-Krępa M, Durda-Duda A, Zasady Postępowania w Alergicznym nieżycie nosa. Wytyczne Kolegium Lekarzy Rodzinnych w Polsce, 2012 ISBN 978-83-932792-9-6. 8 WWW.OTOLARYNGOLOGYPL.COM

17. ECAP. Epidemiologia Chorób ALergicznych w Polsce, pod red. B. Samoliński, Warszawski Uniwersytet Medyczny, 2009. 18. www.ecap.pl 19. Tomaszewska A, Raciborski F, Samel-Kowalik P, Samoliński B. Częstotliwość występowania alergicznego nieżytu nosa w wybranych regionach Polski. Analiza miasto-wieś. Otolaryngologia Polska 2007; 61(4): 550-554. 20. Samoliński B, Raciborski F, Tomaszewska A, Jakubie N, Marszałkowska J, Krzych-Fałta E, Samel-Kowalik P, Walkiewicz A, Życińska K. Częstość występowania objawów nieżytów nosa i astmy w Polsce badania ECAP. Doniesienia wstępne. Family Medicine 2007; 9(3): 596-601. 21. Samoliński B, Hałat Z, Samolińska-Zawisza U, Raciborski F, Jakubik N, Marszałkowska J, Krzych-Fałta E, Samel-Kowalik P, Walkiewicz A, Borowicz J, Lusawa A, Trzpil L, Gutowska J, Życińska K. Epidemiologia nieżytów nosa, astmy i AZS na podstawie badań ECRHS i ISAAC w Polsce. Alergia 2007; 3: 10-12. 22. Samoliński B, Raciborski F, Tomaszewska A, Borowicz J, Samel-Kowalik P, Walkiewicz A, Jakubik N, Marszałkowska J, Krzych-Fałta E, Lusawa A, Trzpil L, Gutowska J, Lipiec A, Rapiejko P. Częstość występowania alergii w Polsce program ECAP. Alergoprofil 2007;3(4): 26-28. 23. Komorowski J. Epidemiologia astmy w Polsce w oparciu o wyniki badania ECAP. Rozprawa doktorska, Warszawski Uniwersytet Medyczny, 2011. 24. Vandenplas O, Dramaix M, Joos G, Louis R, Michils A, Verleden G, Vincken W, Vints AM, Herbots E, Bachert C. The impact of concomitant rhinitis on asthma-related quality of life and asthma control. Allergy. 2010;65(10):1290-7. 25. Mygind N. Local effect of intranasal beclomethasone dipropionate aerosol in hay fever. British Medical Journal 1973. 4: 464 466 26. Finkelstein JA, Lozano P, Shulruff R, Inui TS, Soumerai SB, Ng M, Weiss KB. Self-reported physician practices for children with asthma: are national guidelines followed? Pediatrics. 2000;106(4 Suppl):886-96 27. Postula M. Tarchalska-Kryńska B. Bezpieczeństw glikokortykosteroidów donosowych, Wydanie specjalne Magazyn Laryngologoczny 2008, wyd. specjalne, marzec: 3-14 28. Daley-Yates PT, Richards DH, Pharmacokinetics and pharmacodynamic relationships for intranasal corticosteroids. J.Allergy Clin Immunol 2001;107,S313 29. Arcimowicz M. Glikokortykosteroidy donosowe u dzieci. Allergoprofil 2012: 8, 1: 5-17 30. Derendorf H, Meltzer E.O. Molecular and clinical pharmacology of intranasal corticosteroids: clinical and therapeutic implications. Allergy 2008. 63:1292 1300 31. Kelly HW, Strunk RC, Donithan M, Bloomberg GR, McWilliams BC, Szefler S. Growth and bone density in children with mild-moderate asthma: a cross-sectional study in children entering the Childhood Asthma Management Program (CAMP). Childhood Asthma Management Program (CAMP). J Pediatr. 2003;142(3):286-91 32. Salter M, Biggadike K, Matthews JL, West MR, Haase MV, Farrow SN, Uings IJ, Gray DW. Pharmacological properties of the enhanced-affinity glucocorticoid fluticasone furoate in vitro and in an in vivo model of respiratory inflammatory disease. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol. 2007, 293(3):L660-7. 33. Sastre J, Mosges R., Local and systemic safety of intranasal corticosteroids. J Investig Allergol Clin Immunol. 2012; 22(1): 1-12. 34. Demoly P. Safety of intranasal corticosteroids in acute rhinosinusitis. American Journal of Otolaryngology Head and Neck Medicine and Surgery 2008. 29: 403 413 35. Schäfer T, Schnoor M, Wagenmann M, Klimek L, Bachert C. Therapeutic Index (TIX) for intranasal corticosteroids in the treatment of allergic rhinitis. Rhinology 2011. 49: 272 280 36. Laekeman G, Simoens S, Buffels J, Gillard M, Robillard T, Benedetti MS, Watelet JB, Liekendael G, Ghys L, Church M. Continuous versus on-demand pharmacotherapy of allergic rhinitis: evidence and practice.respir Med. 2010;104(5):615-25 37. Allen D. B. Systemic effects of intranasal steroid: an endocrinologist s perspective. J Allergy Clin. Immunol 2000, 106(4 Suppl):S179-90 38. Wilson AM, Lipworth BJ. 24 hour and fractionated profiles of adrenocortical activity in asthmatic patients receiving inhaled and intranasal corticosteroids. Thorax 1999;54: 20-6 39. Schenkel E.J., Skoner D.P., Bronsky E.A. et al.: Absence of growth retardation in children with perennial allergic rhinitis after one year of treatment with mometasone furoate aqueous nasal spray. Pediatrics 2000, 105:e22 40. Nayak AS, Ellis MH, Gross GN, Mendelson LM, Schenkel EJ, Lanier BQ, Simpson B, Mullin ME, Smith JA. The effects of triamcinolone acetonide aqueous nasal spray on adrenocortical function in children with allergic rhinitis. J Allergy Clin Immunol. 1998;101:157-62 41. Rachelefsky G. S. i in. An evaluation of the effects of beclomethasone dipropionate aqueous nasal spray on long-term growth in children. J. Allergy Clin. Immunol. 1998, 101, 236 42. Skoner DP, Rachelefsky GS, Meltzer EO, Chervinsky P, Morris RM, Seltzer JM, Storms WW, Wood RA. Detection of growth suppression in children during treatment with intranasal beclomethasone dipropionate. Pediatrics. 2000;105(2):e23 43. Cutler Dl, Banfield C, Affrime MB, Safety of mometasone furoate nasal spray in children with allergic rhinitis as young as 2 years of age: randomized controlled trial. Pediatr Asthma Allergy Immunol. 2006; 19: 146-53 44. Brannan MD, Herron JM, Affrime MB. Safety and tolerability of once-daily mometasone furoate aqueous nasal spray in children. Clin Ther 1997; 19:1330-9. 45. Zitta M, Kosoglou T, and Hubbell J. Mometasone furoate nasal spray: A review of safety and systemic effects. Drug Saf 2007;30:317-326 46. Ratner PH. Meltzer EO, Teper A. Mometasone fruoate nasal spray is safe and effective for 1-year treatment of children with perennal allergic rhinitis. Int J Pediatr Otorhinolayngol. 2009; 73:651-7 47. Vargas P, Dockhorn RJ, Findlay SR, Korenblat PE, Fild EA, Karl KM. Effect of fluticasone propionate aqueous nasal spray versus oral prednisone on the hypothalamic-pituitary-adrenal axis. J Allergy Clin Immunol. 1998; 102:191-7 OTOLARYNGOLOGIA POLSKA, TOM 69, NR 1 (2015), s. 1-10 9

48. Tripathy I, Levy A, Ratner P, et al. HPA axis safety of fluticasone furoate nasal spray once daily in children with perennial allergic rhinitis. Pediatr Allergy Immunol 2009;20:287 294, 49. Bruni FM, De Lucca G.,Venturoli V.,Boner AL.: Intranasal corticosteroids and adrenal suppression. Neuroimmunomodulation 2009;16:353-362 50. Perry RJ, Findlay CA, Donaldson MD Cushing s syndrome, growth impairment, and occult adrenal suppression associated with intranasal steroids. Arch Dis Child. 2002;87(1):45-8. 51. Cave A. i in. Inhaled and nasal corticosteroids: factors affecting the risks of systemic adverse effects. Pharmacology Therapeutics 1999;83-153. 52. Agertoft L, Pederson S. Short-term lower leg growth rate in children with rhinitis treated with intranasal mometasone furoate and budesonide z J Allergy Clin. Immunol 1999; 104:948-52 53. Murphy K, Uryniak T, Simpson B, O Dwod L. Growth vielocity in children with perennial allergic rhinitis treated with budesonide aqueous spray. Ann Allergy Asthma Immunol 2006;96:723-30 54. Gradman J, Caldwell MF, Wolthers OD. A 2-week, crossover study to investigate the effect of fluticasone furoate nasal spray short-term growth in children with allergic rhinitis. Clin Ther. 2007;29:1738-47 55. Ratnera P, Darken P, Wingertzahn M, Shan T. Ciclesonide and beclomethasone dipropionate coadministration: effect on cortisol in perennial allergic rhinitis. J Asthma 2007,44:629-33 56. Skonner D.P i in. Comparison of the effects of intranasal triamcinolone acetonide and fluticasone propionate on HPA axis and short-term growth in children with allergic rhinitis (abstract 506) J. Allergy Clin. Immunol 2001, 107,154 57. Skonner DP, Rachelefsky GS, Meltzer EO, Chervinsky P, Morris RM, Seltzer JM, Storms WW, Wood RA. Detection of growth suppression in children during treatment with intranasal beclomethasone dipropionate. Pediatrics 2000;105:e23 58. Mansfeld L.E., Mendoza C.P. Medium and long-term growth in children receiving intranasal beclomethasone dipropionate: a clinical experience. South Med. J. 2002, 95, 334. 59. Emin O., Faith M., Emre D., Nedim S. Lack of bone metabolism side effects after 3 years of nasal topical steroids in children with allergic rhinitis. J. Bone Miner. Metab. 2011, 29: 582-587 60. Armaly, Corticosteroid Glaucoma W: Glaucoma Red: Cairns J. E. Grune & Stratton, London 1986: 697-710. 61. Garbe E. Suissa S. Inhaled corticosteroids and risk of cataracts. N. Engl. J. Med. 1997; 337(21), 1555, 62. Teper A, Ratner PH. Mometasone furoate nasal spray is safe and effective for one-year treatment of children with perennial allergic rhinitis. J Allergy Clin. Immunol. 2008; 121(suppl 2):S52 63. Rosenblut A, Bardin PG, Muller B, Faris MA, Wu WW, Caldwell MF, Fokkens WJ. Long-term safety of fluticasone furoate nasal spray in adults and adolescents with perennial allergic rhinitis. Allergy. 2007;62:1071-7 64. Ozkaya E, Ozsutcu M, and Mete F. Lack of ocular side effects after 2 years of topical steroids for allergic rhinitis. J Pediatr Ophthalmol Strabismus 2010; 21:1-7 65. Derby L, Maier WC. Risk of cataract among users of intranasal corticosteroids. J Allergy Clin. Immunol.2000;105:912-6 66. Charakterystyka Produktu Leczniczego NASONEX 0,5mg/g Word count: 4145 Tables: Figures: 1 References: 66 Access the article online: DOI: 10.5604/00306657.1136130 Full-text PDF: www.otolaryngologypl.com/fulltxt.php?icid= 1136130 Corresponding author: Prof. Bolesław Samoliński, e-mail: boleslaw.samolinski@wum.edu.pl Copyright 2015 Polish Society of Otorhinolaryngologists Head and Neck Surgeons. Published by Index Copernicus Sp. z o.o. All rights reserved. Competing interests: The authors declare that they have no competing interests. Cite this article as: Nowicka A., Samoliński B.: Is the use of intranasal glucocorticosteroids (ingcss) in children safe? Otolaryngol Pol 2015; 69 (1): 1-10 10 WWW.OTOLARYNGOLOGYPL.COM