PRACE KAZUISTYCZNE Dent. Med. Probl. 2005, 42, 4, 683 687 ISSN 1644 387X ANGELIKA WÓJCICKA RUBIN 1, ANNA J. KURNATOWSKA 1, AGNIESZKA ŻEBROWSKA 2, RÓŻA PETERSON JĘCKOWSKA 1 Pemfigoid błon śluzowych opis przypadku oraz uwagi diagnostyczno terapeutyczne dla stomatologów* Mucous Membrane Pemphigoid Case Report and Diagnostic and Treatment Suggestions for Dentists 1 Zakład Periodontologii i Chorób Błony Śluzowej Jamy Ustnej Katedry Stomatologii Zachowawczej, Endodoncji i Periodontologii UM w Łodzi, Uniwersytecki Szpital Kliniczny Nr 6 w Łodzi 2 Katedra i Klinika Dermatologii i Wenerologii UM w Łodzi Streszczenie Pemfigoid błon śluzowych (MMP mucous membrane pemphigoid) należy do grupy autoimmunologicznych cho rób pęcherzowych, które objawiają się zmianami w jamie ustnej. Skuteczność leczenia pemfigoidu i ograniczenie powikłań ogólnoustrojowych choroby w dużym stopniu zależy od jej wczesnego rozpoznania. Jest to utrudnione ze względu na mało charakterystyczny obraz kliniczny. Przewlekle utrzymujące się wykwity w postaci plam ru mieniowych i bolesnych nadżerek mogą umiejscawiać się w dowolnym obszarze błony śluzowej jamy ustnej. W praktyce najczęściej obserwowanym i najbardziej charakterystycznym objawem pemfigoidu jest złuszczajace zapalenie dziaseł. Rozstrzygające jest badanie histo i immunopatologiczne, które należy wykonać, jeśli zmiany utrzymują się powyżej 6 tygodni. Obecność pęcherzy podnabłonkowych oraz swoista immunofluorescencja zło gów IgG lub/i składowej dopełniacza wzdłuż błony podstawnej sugeruje rozpoznanie pemfigoidu. Leczenie MMP obejmuje terapię ogólną i miejscową, a jej podstawę stanowią kortykosteroidy i leki immunosupresyjne. W pracy omówiono proces diagnostyki i leczenia pemfigoidu w warunkach codziennej praktyki stomatologicznej. Zwróco no uwagę na konieczność ścisłej współpracy stomatologa z lekarzem dermatologiem. Opisano także przypadek 72 letniej pacjentki, u której na podstawie kompleksowej diagnostyki zmian na błonie śluzowej jamy ustnej roz poznano pemfigoid we wczesnej postaci (Dent. Med. Probl. 2005, 42, 4, 683 687). Słowa kluczowe: pemfigoid, jama ustna, leczenie, diagnostyka. Abstract Mucous Membrane Pemphigoid (MMP) refers to a group of autoimmune blistering disorders, which are manifest ed by oral lesions. Treatment effectiveness and limitation of the disease systemic complications, strongly depend on its early diagnosis. Since the clinical feature is not specific the process of diagnosis is impeded. Chronic ery thematous and erosive lesions may be localized in all mouth regions. Gingivitis desquamativa is the most fre quently observed sign of pemphigoid. If the lesions persist over 6 weeks, histo and immunopathological exami nation should be performed. The existence of subepithelial vesicles and specific immunofluorescency of IgG or/and complement along the basement membrane determine pemphigoid. The treatment of MMP consists of sys temic and local therapy, which are based on corticosteroids and immunosuppressants. The paper describes the diag nostic and treatment process regarding every day dental practice. The necessity of cooperation between the dentist and the dermatologist is emphasized. The authors also describe a case report of 72 year old woman with mucosal lesions. Due to the complex examination process the diagnosis of pemphigoid was established (Dent. Med. Probl. 2005, 42, 4, 683 687). Key words: pemphigoid, oral cavity, treatment, diagnosis. * Praca finansowana przez Uniwersytet Medyczny w Łodzi z funduszu działalności statutowej nr 503 244 3.
684 A. WÓJCICKA RUBIN et al. Pemfigoid błon śluzowych (MMP mucous membrane pemphigoid) zwany dawniej pemfigoi dem bliznowaciejącym (CP cicatrical pemphi goid) zalicza się do grupy rzadkich autoimmuniza cyjnych chorób pęcherzowych błon śluzowych i skóry. Najczęstszymi objawami klinicznymi MMP jest złuszczające zapalenie dziąseł (gingivi tis desquamativa), nadżerki na błonie śluzowej ja my ustnej oraz bliznowaciejące zapalenie spo jówek. Z mniejszą częstością choroba dotyczy błony śluzowej przełyku, krtani i narządów płcio wych. Charakterystyczna jest tendencja do blizno wacenia zmian chorobowych, wyjątkiem są wy kwity w jamie ustnej, które bardzo rzadko pozo stawiają blizny [1, 2]. W przebiegu MMP u 1/3 pacjentów równole gle z objawami na błonach śluzowych występują zmiany skórne umiejscawiające się głównie w gór nych częściach tułowia. Wykwity mają charakter małych pęcherzyków, które szybko pękają, two rząc nadżerki pokrywające się strupem [1]. MMP występuje rzadko. Dotyczy przede wszy stkim osób po 60. roku życia, dwukrotnie częściej kobiet niż mężczyzn. Zachorowalność kształtuje się na poziomie 0,5 3,2 przypadków/100 tys. osób/rok. Przebieg choroby jest zwykle przewlekły i nawroto wy, nawet wieloletni [1, 2]. Etiopatogeneza pemfigoidu jest związana z powstawaniem autoprzeciwciał skierowanych przeciwko dwóm białkom hemidesmosomalnym, tj. BPAg 1 (230 kd) i BPAg 2 (180 kd). Białko BPAg 1 (bullous pemphigoid antigen 1) jest umiejscowione wewnątrzkomórkowo w płytce przylegania hemidesmosomu. Białko BPAg 2 (bullous pemphigoid antigen 2) jest transmembral nym białkiem wytwarzanym przez keratynocyty, które odgrywa główną rolę w tworzeniu zmian pę cherzowych [3]. Patologiczne przeciwciała wiążą się z zewnątrzkomórkową częścią białka BPAg 2, aktywując dopełniacz, co powoduje chemotaksję neutrofilów oraz eozynofilów do strefy błony pod stawnej. Komórki zapalne uwalniają enzymy pro teolityczne, które degradują struktury błony pod stawnej. Następstwem tych zjawisk jest tworzenie pęcherzy podnabłonkowych [4]. Potwierdzeniem autoimmunologicznej etiologii choroby jest obec ność złogów IgG lub/i składnika C3 dopełniacza w obrębie błony podstawnej BMZ (basement membrane zone), a także przeciwciał IgG w suro wicy chorych. Sugeruje się, że czynnikami inicjującymi po wstawanie autoprzeciwciał u genetycznie predy sponowanych osobników mogą być niektóre leki, zakażenia wirusowe lub bakteryjne [1, 4]. W pracy przedstawiono przypadek pacjentki, u której w związku ze zmianami w jamie ustnej przeprowadzono pełną diagnostykę w kierunku autoimmunologicznych chorób pęcherzowych. Pozwoliło to na wczesne rozpoznanie pemfigoidu błon śluzowych i wdrożenie skutecznego leczenia. Omówiono zasady diagnostyki i leczenia tej cho roby, ważnej z punktu widzenia stomatologów. Opis przypadku Pacjentka C. B., lat 72, (nr karty ambulatoryj nej 17436/04) zgłosiła się do Zakładu Periodonto logii i Chorób Błony Śluzowej UM w Łodzi z po wodu zmian na błonie śluzowej jamy ustnej utrzy mujących się od około roku. Z uwagi na współistniejące dolegliwości bólowe chora musia ła zaprzestać użytkowania protez ruchomych i ograniczyć swoją dietę do miękkich, papkowa tych pokarmów. Pacjentka była wcześniej leczona przez lekarza rodzinnego, stosowała płukanki z szałwi, rumianku i roztworu wody utlenionej bez rezultatu. W wywiadzie ogólnym chora podała, że w 1983 r. wykonano u niej zabieg mammektomii z powodu nowotworu złośliwego, a następnie le czono radio i chemioterapią. Z chorób współist niejących podała nadciśnienie i chorobę niedo krwienną serca. W badaniu przedmiotowym stwierdzono zmiany o charakterze złuszczającego zapalenia dziąseł w obrębie zębów szczęki i żu chwy oraz zmiany rumieniowe na podniebieniu twardym (ryc. 1, 2). W bliźnie po amputacji piersi zaobserwowano 6 niebolesnych wykwitów pęche rzykowych wypełnionych płynem surowiczym, zgrupowanych na zapalnie zmienionym podłożu. Innych patologicznych wykwitów śluzówkowych lub skórnych nie stwierdzono. W znieczuleniu nasiękowym pobrano wycinek dziąsła właściwego oraz skóry w celu wykonania badania histopatologicznego i immunofluorescen cyjnego. W bezpośrednim badaniu immunopatolo gicznym z obszaru zmian śluzówkowych i skór nych stwierdzono obecność złogów IgG i kompo nentu C3 dopełniacza wzdłuż błony podstawnej (ryc. 3). Pośrednie badanie immunopatologiczne, wykonane na przełyku małpy, nie wykazało obec ności przeciwciał typu pemphigus klasy IgG ani BMZ w surowicy pacjentki. Wynik badania histo patologicznego wycinka dziąsła nie był jedno znaczny. Stwierdzono obecność nadżerki pokrytej intensywnym wysiękiem zapalnym z obecnością plazmocytów i pojedynczych keratynocytów (podejrzenie akantolizy). Pacjentka została przyjęta na oddział dermato logiczny Kliniki Dermatologii i Wenerologii UM w Łodzi, gdzie zastosowano leczenie ogólne i miejscowe. Leczenie ogólne obejmowało stoso wanie 5 mg metotreksatu raz w tygodniu oraz
Pemfigoid błon śluzowych 685 Ryc. 1. Zmiany typu gingivitis desquamativa Fig. 1. Gingivitis desquamativa lesions Ryc. 2. Rumieniowo zmieniona błona śluzowa podnie bienia Fig. 2. Mucous membrane of the erythematously changed palate Ryc. 3. Swoista fluorescencja wzdłuż błony podstaw nej bezpośrednie badanie immunofluorescencyjne błony śluzowej z okolicy zmiany Fig. 3. Specific fluorescence along the basal membra ne direct immunofluorescence of perilesional muco us membrane 15 mg kwasu foliowego w pozostałe dni. Miejsco wo pacjentka stosowała maść Protopic 2 dzien nie, ale ze względu na zgłaszane dolegliwości w postaci silnego pieczenia lek zastąpiono prepa ratem Pimafucort lotio. Na zmiany skórne pa cjentka stosowała maść Clobederm 2 dziennie. W wyniku zastosowanego leczenia uzyskano szybką poprawę kliniczną. Po 2 tygodniach terapii zmiany skórne ustąpiły całkowicie, nie pojawiły się nowe wykwity, a zmiany w jamie ustnej stop niowo zanikały. Dalsze leczenie prowadzono w warunkach ambulatoryjnych w Zakładzie Perio dontologii i Chorób Błony Śluzowej Jamy Ustnej UM w Łodzi. Pacjentka na zmiany na błonie ślu zowej stosowała preparat recepturowy w postaci roztworu do pędzlowania zawierającego nystaty nę, neomycynę, anestezynę i hydrokortyzon, a tak że napar z rumianku i siemienia lnianego do płu kania jamy ustnej. Pacjentka zgłaszała się również na regularne wizyty kontrolne w Klinice Dermato logii i Wenerologii UM w Łodzi, gdzie wykony wano m.in. badania morfologiczne krwi, monito rowano czynność wątroby i nerek. Dotychczas nie stwierdzono odchyleń od normy w zakresie ww. badań. Skutkiem ubocznym przyjmowanych le ków było natomiast złe samopoczucie pacjentki oraz zwiększone wypadanie włosów. Pacjentka od 10 miesięcy pozostaje pod obser wacją ambulatoryjną. Podczas tego okresu nie za obserwowano nawrotu choroby. Omówienie Nadżerki i zmiany rumieniowe utrzymujące się przewlekle w jamie ustnej są ważnym proble mem diagnostyczno leczniczym. Dla wielu pa cjentów, ze względu na towarzyszącą wykwitom bolesność, jest to stan upośledzający ich codzien ne funkcjonowanie utrudnia przyjmowanie po karmów, mówienie, użytkowanie ruchomych uzu pełnień protetycznych i wykonywanie zabiegów higienicznych. Może też stać się podłożem zabu rzeń psychicznych i kancerofobii [2, 5]. Jedną z przyczyn ww. zmian są autoimmuno logiczne choroby pęcherzowe, z których najczęst szą jest pemfigoid [2]. Warunkiem skutecznego le czenia pemfigoidu i ograniczenia ciężkich powi kłań ogólnoustrojowych jest wczesne rozpoznanie choroby. Obraz kliniczny pemfigoidu błon śluzowych jest często mało charakterystyczny. Przewlekle utrzymujące się zmiany o charakterze plam rumie niowych i bolesnych nadżerek mogą umiejscawiać się w dowolnym obszarze błony śluzowej jamy ustnej. Pęcherze obserwuje się rzadko, gdyż bar dzo szybko pękają, a w ich miejscu powstaje nadżerka o nieregularnym zarysie. W praktyce najczęściej obserwowanym i najbardziej charakte rystycznym objawem tej choroby jest gingivitis
686 A. WÓJCICKA RUBIN et al. desquamativa. Klinicznie dziąsła są rumieniowo zmienione, z utratą swoistego groszkowania. Ich delikatne potarcie prowadzi do odwarstwienia na błonka, dając obraz złuszczania dziąsła [2 4]. Badanie histopatologiczne zmian nie zawsze wykazuje obecność pęcherza podnabłonkowego i nie jest badaniem rozstrzygającym. Do pełnej diagnostyki jest niezbędne wykonanie bezpośre dniego badania immunopatologicznego. W tym celu jest konieczne pobranie wycinka błony ślu zowej lub/i skóry pozornie niezmienionej z oko licy wykwitu. Swoista fluorescencja złogów IgG i/lub C3 wzdłuż błony podstawnej ostatecznie potwierdza rozpoznanie pemfigoidu. Pomocnicze znaczenie ma badanie immunopatologiczne suro wicy, które w około 80% przypadków pemfigoi du ujawnia obecność przeciwciał anty BMZ [1, 6]. W codziennej praktyce stomatologicznej zale ca się więc jednoczesne wykonanie badania histo i immunopatologicznego w każdym przypadku zmian nadżerkowych i rumieniowych o niejasnej etiologii, niepoddających się leczeniu: utrzymują cych się dłużej niż 6 tygodni [2, 6]. W przypadku jakichkolwiek wątpliwości lub braku dostępu do badań immunopatologicznych należy skierować pacjenta do ośrodka wyspecjalizowanego w dia gnostyce i leczeniu chorób błony śluzowej jamy ustnej. Opóźnienie rozpoznania, zwłaszcza w od niesieniu do autoimmunologicznych chorób pę cherzowych, może doprowadzić do nieodwracal nych i groźnych powikłań ogólnoustrojowych [6]. W opisywanym przez autorów przypadku zdecy dowano o pobraniu wycinka już podczas pierwszej wizyty pacjentki w Zakładzie Periodontologii, gdyż wywiad chorobowy, a także współwystępo wanie zmian śluzówkowych i skórnych zdecydo wanie przemawiały za chorobą pęcherzową. Ze względu na autoimmunologiczną etiologię pemfigoidu podstawą leczenia ogólnego są prepa raty immunosupresyjne (m.in. azatiopryna, cy klosporyna, mycofenolat mofetilu, takrolismus, le flunomid) w skojarzeniu z kortykosteroidami (pred nizon), a także tetracykliny w połączeniu z wita miną PP [6]. Ww. leki mogą jednak powodować wystąpienie groźnych objawów niepożądanych u pacjentów obciążonych innymi chorobami ogól noustrojowymi, a nawet zwiększać ryzyko rozwo ju nowotworu. Zastosowany u opisywanej pa cjentki immunosupresant metotreksat jest alter natywną metodą leczenia wykorzystywaną u chorych ze wspólistniejącym nadciśnieniem, chorobą niedokrwienną serca, chorobą wrzodową czy reumatoidalnym zapaleniem stawów [3, 6]. Metotreksat należy do grupy cytostatyków, jest antagonistą kwasu foliowego. Stosuje się go m.in. w chemioterapii nowotworów, w leczeniu reuma toidalnego zapalenia stawów, a w dermatologii ja ko czynnik immunosupresyjny. Podczas leczenia metotreksatem należy kontrolować obraz morfolo giczny krwi, czynność nerek i wątroby. Jednym ze skutków ubocznych stosowania metotreksatu mo że być osłabienie oraz łysienie, co zaobserwowano u opisywanej pacjentki [6]. Leczenie ogólne należy przede wszystkim do dermatologa, działania stomatologa natomiast kon centrują się na miejscowym stosowaniu prepara tów steroidowych i immunosupresyjnych (tab. 1). Postępowanie miejscowe powinno obejmować tak że profilaktykę wtórnych zakażeń bakteryjnych i grzybiczych oraz leczenie przeciwbólowe. Na rynku farmaceutycznym brakuje preparatów o ww. składzie, które wykazywałyby adhezję do błony śluzowej jamy ustnej. Swoiste warunki panujące w jamie ustnej utrudniają aplikację dostępnych le ków w postaci żelu, maści czy płynu i ich dłuższe utrzymanie w miejscu zmienionym chorobowo. Zalecany czas kontaktu preparatu steroidowego z błoną śluzową wynosi 0,5 1 godziny 2 dzien nie. Przy takim stosowaniu stwierdza się najwięk szą skuteczność leku. Aby spełnić te warunki, pa cjent może aplikować np. maść w formie opatrun Tabela 1. Wybrane preparaty kortykosteroidowe i immunosupresyjne stosowane w leczeniu miejscowym pemfigoidu Table 1. Corticosteroid and immunosuppressive drugs applied in local treatment of pemphigoid Nazwa międzynarodowa Nazwa handlowa Postać (Drug) (Marketing name) (Formulation) Kortykosteroidy Hydrocortisone acetate Hydrocortisonum krem, zawiesina Betamethasone dipropionate Bedicort G maść, krem Clobetasol propionate Clobederm maść, krem Fluocinolone acetonide Flucinar maść, żel Triamcinolone acetonide Polcortolon maść Methylprednisolone acetate Depo Medrol zawiesina Ciclosporin Equoral roztwór Tacrolismus Protopic maść
Pemfigoid błon śluzowych 687 ku pod kompresem gazowym lub roztwór w formie przymoczków. Niektórzy autorzy zalecają także wykonanie celuloidowej szyny obejmującej dziąsła i powierzchnię podniebienia twardego, pod którą stosuje się maść, żel lub krem [1, 2]. Wspomagają co stosuje się także ziołowe płukanki osłaniające z naparu z siemienia lnianego i rumianku. Pacjenci powinni unikać płukania jamy ustnej preparatami ziołowymi o właściwościach silnie ściągających (m.in. Dentosept, Septosan, napary z szałwi, ko ry dębu itp.), gdyż podrażniają one chorą błonę ślu zową i nasilają dolegliwości bólowe [2]. Uzupeł niającym elementem postępowania leczniczego powinny być profesjonalne stomatologiczne zabie gi higienizacyjne, eliminacja czynników drażnią cych błonę śluzową (np.: ostre krawędzie zębów, uzupełnień protetycznych, nawisy wypełnień), utrzymywanie jak najlepszej higieny jamy ustnej przez pacjenta oraz łagodna dieta. Stomatolog odgrywa ważną rolę w procesie diagnostyczno leczniczym chorób pęcherzowych objawiających się zmianami w jamie ustnej, w tym także pemfigoidu. Wykwity rumieniowo nadżer kowe na błonie śluzowej jamy ustnej oraz zapale nie złuszczające dziąseł powinny skłonić lekarza do rozważenia autoimmunologicznej etiologii zmian. W tym celu jest niezbędne wykonanie ba dań histo i immunopatologicznych oraz ścisła współpraca z lekarzem dermatologiem. Korzyścią jest wczesne rozpoznanie i wdrożenie skutecznego leczenia w początkowej fazie rozwoju choroby. Piśmiennictwo [1] LAZAROVA Z., YANCEY K. B.: Cicatrical pemphigoid: immunopathogenesis and treatment. Dermatol. Ther. 2002, 15, 382 388. [2] BAGAN J., MUZIO L. L., SCULLY C.: Mucous membrane pemphigoid. Oral Dis. 2005, 11, 197 218. [3] DMOCHOWSKI M., BOWSZYC DMOCHOWSKA M.: Uwspółcześniona patogeneza pemfigoidu pęcherzowego. Post. Derm. 1998, 15, 241 256. [4] MIMOUNI D., NOUSARI H. C.: Bullous pemphigoid. Dermatol. Ther. 2002, 15, 369 373. [5] MURAMATSU T., IIDA T., TADA H.: Bullous pemphigoid associated with internal malignances: identification of 180 kda antigen by Western immunobloting. Br. J. Dermatol. 1996, 135, 782 784. [6] TORZECKA J. D., SYSA JEDZEJOWSKA A., NARBUTT J.: Zastosowanie metotreksatu w leczeniu pemfigoidu i nabyte go pęcherzowego oddzielania się naskórka doniesienia wstępne. Prz. Derm. 2001, 88, 459 464. Adres do korespondencji: Angelika Wójcicka Rubin Zakład Periodontologii i Chorób Błony Śluzowej Jamy Ustnej UM ul. Pomorska 251 92 213 Łódź tel.: +48 042 675 75 40 e mail: angelikarubin@o2.pl Praca wpłynęła do Redakcji: 10.11.2005 r. Po recenzji: 18.11.2005 r. Zaakceptowano do druku: 1.12.2005 r. Received: 10.11.2005 Revised: 18.11.2005 Accepted: 1.12.2005