Zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu C rozważania terapeutyczne

; 14: 7 12 DOI: 10.5114/hepatologia..42878 PRACA POGLĄDOWA Zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu C rozważania terapeutyczne Hepatitis C virus infection therapeutic considerations Dorota Kozielewicz Waldemar Halota Dorota Dybowska Klinika Chorób Zakaźnych i Hepatologii, Collegium Medicum im. Ludwika Rydygiera w Bydgoszczy, Uniwersytet Mikołaja Kopernika w Toruniu, Polska ADRES DO KORESPONDENCJI: dr n. med. Dorota Kozielewicz, Klinika Chorób Zakaźnych i Hepatologii, Collegium Medicum, Uniwersytet Mikołaja Kopernika, ul. św. Floriana 12, 85-030 Bydgoszcz, tel.: +48 52 325 56 05, faks: +48 52 345 71 95, e-mail: d.kozielewicz@wsoz.pl STRESZCZENIE W Polsce od połowy 2013 roku można prowadzić terapię trójlekową z wykorzystaniem inhibitorów proteazy pierwszej generacji. Zasady ich stosowania zawarte w Programie Lekowym Narodowego Funduszu Zdrowia znacznie odbiegają od rekomendacji towarzystw hepatologicznych. W grudniu 2013 roku kolejne dwie cząsteczki działające bezpośrednio na wirusa zyskały akceptację amerykańskiej Agencji ds. Żywności i Leków i poszerzyły gamę dostępnych leków. Jest to sofosbuwir pangenetyczny, nukleotydowy inhibitor polimerazy NS5B, i simeprewir inhibitor proteazy NS3/4A aktywny wobec genotypu 1,2,4-6 HCV. Wkrótce powinna je zatwierdzić również Europejska Agencja Leków. W polskich realiach nie wiadomo, jakie zmiany i kiedy zostaną wprowadzone do obowiązującego aktualnie Programu Lekowego. W pracy przedstawiono rozważania terapeutyczne na podstawie aktualnie dostępnych terapii i nowych, które prawdopodobnie zostaną wprowadzone w 2016 roku. SŁOWA KLUCZOWE: boceprewir, simeprewir, sofosbuwir, telaprewir, trwała odpowiedź wirusowa. ABSTRACT In Poland since mid-2013 we have been able to treat patients infected with genotype 1 hepatitis C virus (HCV) with first-generation protease inhibitors. Rules for their use included in the Medicine Program of the National Health Fund differ from recommendations of liver scientific societies. In December 2013, another two directly acting antiviral agents gained acceptance Agency for Food and Drug Administration. There were sofosbuvir a pangenetic nucleotide analogue HCV NS5B polymerase inhibitor and simeprevir-ns3/4a protease inhibitor active against genotype 1,2,4-6 HCV. They should be endorsed by the European Medicines Agency. In Polish conditions is not known what changes and when they will be introduced to the existing Medicine Program. This paper presents therapeutic considerations based on current therapies and access to new one which will be introduced probably in 2016. KEY WORDS: boceprevir, simeprevir, sofosbuvir, telaprevir, sustained virological response. WPROWADZENIE W 2011 roku na świecie po ponad 10 latach od wprowadzenia terapii dwulekowej składającej się z pegylowanego interferonu a (PegINF) i rybawiryny (RBV) dokonał się przełom w leczeniu zakażeń wirusem zapalenia wątroby typu C (hepatitis C virus HCV). U chorych zakażonych genotypem 1 HCV pojawiła się możliwość prowadzenia terapii trójlekowych z użyciem telaprewiru (TVR) lub boceprewiru (BOC) peptydomimetycznych inhibitorów proteazy serynowej NS3/4A HCV. Dodanie tych leków do PegIFN i RBV spowodowało znaczny wzrost skuteczności dotychczas stosowanej terapii dwulekowej, a także możliwość jej skrócenia. Pojawiły się jednak nowe problemy, wśród których najistotniejsze wydają się interakcje lekowe, rozwój lekooporności oraz liczne działania niepożądane [1 4]. W grudniu 2013 roku kolejne dwie cząsteczki działają- 7

Dorota Kozielewicz, Waldemar Halota, Dorota Dybowska ce bezpośrednio na wirusa (DAAs) zyskały akceptację amerykańskiej Agencji ds. Żywności i Leków (Food and Drug Administration FDA) i poszerzyły gamę dostępnych leków. Jest to sofosbuwir (SOF) pangenetyczny, nukleotydowy inhibitor polimerazy NS5B, i simeprewir (SMV) inhibitor proteazy NS3/4A aktywny wobec genotypu 1,2,4-6 HCV. Wkrótce powinna je zatwierdzić również Europejska Agencja Leków (European Medicines Agency EMA). W Polsce dopiero od połowy ubiegłego roku można prowadzić terapię trójlekową z wykorzystaniem inhibitorów proteazy pierwszej generacji (TT). Zasady ich stosowania zawarte w Programie Lekowym Narodowego Funduszu Zdrowia (PL NFZ) znacznie odbiegają od rekomendacji towarzystw hepatologicznych [5 7]. Z dużym prawdopodobieństwem można zakładać, że podobny lub ten sam los spotka SOF i SMV, a w dalszej przyszłości terapie bez interferonu. W polskich realiach nie wiadomo, jakie zmiany i kiedy zostaną wprowadzone do obowiązującego aktualnie PL NFZ. W obliczu niejasnych perspektyw należy zadać pytanie, jak najlepiej wykorzystać dostępne obecnie opcje terapeutyczne i jakie korzyści przyniosą pacjentom przewlekle zakażonym HCV nowe cząsteczki. Autorzy niniejszego opracowania dalsze rozważania oparli na następujących założeniach: obecnie istnieje dostęp do terapii dwulekowej, niezależnie od genotypu HCV, oraz trójlekowej z BOC lub TVR w ograniczonym zakresie, natomiast terapie z SOF lub SMV będą prawdopodobnie dostępne od 2016 roku, a bez interferonu od 2018 roku, i to dla ściśle wyselekcjonowanych grup chorych. Nie uwzględniono ceny poszczególnych schematów terapeutycznych. GENOTYP 1 WIRUSA ZAPALENIA WĄTROBY TYPU C Jak najlepiej wykorzystać dostępne obecnie opcje terapeutyczne? Pacjenci wcześniej nieleczeni Terapia dwulekowa (DT) PegIFN i RBV jest preferowana u chorych nieleczonych, spełniających kryteria dobrej odpowiedzi na leczenie. Najważniejsze z nich to przynależność do homozygot CC genu interleukiny 28B (IL-28B) i niewykrywalna w 4. tygodniu terapii wiremia HCV (szybka odpowiedź wirusowa, rapid viral response RVR). Trwałą odpowiedź wirusową (sustained virological response SVR) uzyskuje 86% homozygot CC rasy kaukaskiej oraz ponad 90% chorych osiągających RVR, niezależnie od genotypu IL-28B [8, 9]. Ze względu na genotyp IL-28B i odpowiedź wirusową w 4. tygodniu leczenia można wyselekcjonować grupę pacjentów z łagodnym nasileniem włóknienia (F1 F2), u których szansa uzyskania SVR wynosi około 90%. Nie wymagają oni terapii trójlekowej. Ponadto u chorych z wyjściowym ładunkiem wirusa poniżej 4 10 5 IU/ml uzyskujących RVR można skrócić DT do 24 tygodni [10]. Pacjenci po nieskutecznej terapii pegylowanym interferonem α i rybawiryną w przeszłości Ponowna terapia PegIFN i RBV przynosi wymierne korzyści w postaci osiągnięcia SVR u 23% chorych z nawrotem i tylko 6% nieodpowiadających na wcześniejsze leczenie [11]. Optymalizacja tej terapii poprzez modyfikację dawki PegIFN i/lub RBV albo czasu jej trwania zapewnia jedynie niewielką poprawę skuteczności. Pacjenci po wcześniejszym niepowodzeniu terapeutycznym są więc kandydatami do TT. Ich wybór powinien się opierać na kryteriach warunkujących osiągnięcie najwyższej skuteczności, tj.: typie odpowiedzi wirusowej uzyskanej w poprzedniej terapii i zaawansowaniu włóknienia. W badaniu REALIZE (TVR12/PR48) SVR uzyskano odpowiednio u 83% pacjentów z nawrotem zakażenia, u 59% z częściową odpowiedzią wirusową i u 33% z jej brakiem. W badaniu RESPOND-2 w zależności od stosowanego schematu leczenia, tj. BOC-PR przez 48 tygodni vs BOC-PR-RGT (terapia zależna od odpowiedzi), SVR osiągnęło 75% i 69% chorych z nawrotem zakażenia oraz 52% i 40% z częściową odpowiedzią wirusową. W badaniu REALIZE w odniesieniu do włóknienia SVR uzyskało 74% chorych z F0 F2 oraz 66% z F3 i 43% z marskością wątroby. Włóknienie nie miało wpływu na osiągnięcie SVR u pacjentów z nawrotem zakażenia (F0 F2 86%, F3 85%; F4 84%) w przeciwieństwie do chorych z częściową odpowiedzią wirusową (F0 F2 72%, F3 56%, F4 34%) lub jej brakiem (F0 F2 41%, F3 39%, F4 14%). W badaniu RESPOND-2 stopień włóknienia wpływał na osiągnięcie SVR, w zależności od schematów terapeutycznych osiągnięto następujące wyniki: F0 F2 66% i 68%, F3 F4 44% i 68% [2, 4]. Terapia trójlekowa powinna być proponowana chorym z nawrotem zakażenia i włóknieniem F3 F4, natomiast rozważana z F 2. Zastosowanie TVR stwarza szansę uzyskania SVR u około 85% chorych, a u pacjentów bez marskości wątroby i z niewykrywalną wiremią HCV w 4. i 12. tygodniu leczenia możliwe jest jej skrócenie do 24 tygodni. Chorzy z częściową odpowiedzią wirusową i włóknieniem F3 F4 powinni mieć możliwość szybkiego rozpoczęcia TT, natomiast u chorych z F 2 decyzję tę można odroczyć. Pacjenci, u których nie uzyskano odpowiedzi wirusowej, nie są kandydatami do TT. Powinni czekać 8

Zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu C rozważania terapeutyczne na skuteczniejsze opcje terapeutyczne. U chorych z włóknieniem F 2 takie postępowanie nie budzi wątpliwości, ale pojawiają się one w stosunku do pacjentów z włóknieniem F4. Niemożność podjęcia u nich w krótkim czasie innego leczenia (badania kliniczne, programy wczesnego dostępu do nowych leków) zobowiązuje do zaproponowania im terapii trójlekowej. Pacjenci z wyrównaną marskością wątroby Terapia trójlekowa powinna być proponowana pacjentom z wyrównaną marskością wątroby (klasa A wg Childa-Pugha) w celu zapobiegania następstwom zakażenia HCV. Najpoważniejszymi zagrożeniami są rak wątrobowokomórkowy, a także dekompensacja funkcji wątroby. Oba mogą pojawić się w krótkim czasie. Indywidualnie należy ocenić ryzyko i korzyści dla chorego wynikające z podjęcia leczenia. W badaniu CUPIC wykazano, że zgony i ciężkie działania niepożądane (zakażenia, dekompensacja) występowały częściej u pacjentów z wyjściową liczbą płytek krwi poniżej 100 tys./mm 3 i stężeniem albumin poniżej 35 g/l. Wśród tych pacjentów szansa uzyskania SVR była niewielka (27%), a ryzyko rozwoju poważnych działań niepożądanych bardzo duże (51,4%). Tym chorym TT nie powinna być zatem oferowana, w przeciwieństwie do grupy chorych z wyjściową liczbą płytek krwi > 100 tys./mm 3 i stężeniem albumin > 35 g/l, w której uzyskano zadowalający odsetek SVR (59,4%) i było mało działań niepożądanych (6,2%). U pacjentów z wyjściową liczbą płytek krwi < 100 tys./mm 3 lub stężeniem albumin < 35 g/l zarówno szansa uzyskania SVR, jak i ryzyko rozwoju działań niepożądanych były umiarkowane, odpowiednio 29 36% i 12 16%. Chorzy ci mogą rozpocząć terapię, ale powinni być poinformowani o ryzyku wystąpienia objawów ubocznych i podlegać ścisłemu monitorowaniu [12]. Co zyskują pacjenci zakażeni genotypem 1 HCV dzięki nowym cząsteczkom działającym bezpośrednio na wirusa? Przewaga SMV i SOF nad inhibitorami proteazy pierwszej generacji nie podlega dyskusji. Charakteryzuje je zwłaszcza lepszy profil bezpieczeństwa. Żaden z nich nie nasila znamiennie zaburzeń hematologicznych indukowanych przez PegIFN i RBV, a pozostałe działania uboczne mają charakter łagodny lub umiarkowany. Nie wykryto znaczących klinicznie interakcji między nimi a innymi lekami. Wreszcie podawane są raz na dobę, w postaci jednej tabletki, nie wymagają przestrzegania specjalnych diet i dają szansę skrócenia terapii do 12 lub 24 tygodni. Simeprewir ma wyższą genetyczną barierę oporności niż inhibitory proteazy pierwszej generacji, a SOF charakteryzuje najlepszy profil oporności. Sofosbuwir. Trwałą odpowiedź wirusową uzyskano u 89% chorych nieleczonych, stosując SOF i PegIFN/ RBV przez 12 tygodni [13]. Nie wykazano znamiennej różnicy w odpowiedzi wirusowej między genotypem 1a i 1b HCV. Zgodnie z charakterystyką produktu leczniczego SOF może być w tym schemacie stosowany u wszystkich pacjentów zakażonych genotypem 1 HCV, niezależnie od historii leczenia i nasilenia włóknienia. Jedynie chorzy z przeciwwskazaniami lub nietolerancją PegIFN mogą być leczeni wyłącznie SOF i RBV przez 24 tygodnie, ale decyzja powinna być podejmowana indywidualnie [14]. Simeprewir. W badaniach QUEST-1 i QUEST-2 (SMV + PR przez 12 tygodni, następnie PR przez 12 36 tygodni, RTG u chorych nieleczonych) SVR osiągnęło około 80% leczonych [15]. W badaniu PROMISE wykazano, że istnieje szansa wyleczenia u ponad 79% chorych z nawrotem zakażenia HCV, natomiast w badaniu ASPIRE u 65% z częściową odpowiedzią wirusową i u 53% z jej brakiem w poprzedniej terapii dwulekowej [16]. Na podstawie wyników przedstawionych badań FDA zatwierdziła stosowanie SMV w następujących schematach: 12 tygodni skojarzonej terapii SMV + PegIFN/RBV i przez kolejne 12 tygodni PegIFN/RBV (łącznie 24 tygodnie) u chorych nieleczonych lub z nawrotem zakażenia po wcześniejszej nieskutecznej terapii, niezależnie od nasilenia włóknienia; 12 tygodni skojarzonej terapii SMV + PegIFN/RBV i przez kolejne 36 tygodni PegIFN/RBV (łącznie 48 tygodni) u chorych z częściową odpowiedzią lub jej brakiem w poprzedniej terapii dwulekowej, niezależnie od nasilenia włóknienia. Ponadto zaleca przed rozpoczęciem terapii oznaczenie mutacji Q80K u osób zakażonych genotypem 1a HCV. Chorzy, u których stwierdza się jej obecność, nie powinni być kwalifikowani do leczenia SMV ze względu na duże ryzyko jego niepowodzenia (zmniejszenie SVR12 z 84% do 58%) [17]. Duże nadzieje wiązano ze stosowaniem nowych DAAs u chorych z wyrównaną marskością wątroby. W badaniu NEUTRINO (SOF + PR przez 12 tygodni u chorych nieleczonych) SVR12 uzyskało 80% chorych z marskością wątroby w porównaniu z 92% bez zaawansowanego włóknienia. Marskość i inny niż CC genotyp IL-28B były niekorzystnymi prognostycznie czynnikami uzyskania SVR [13]. W badaniu QUEST-1 SVR12 osiągnęło 70% chorych z zaawansowanym włóknieniem lub marskością wątroby (F3 F4) w porównaniu z 83% z włóknieniem F0 F2 [15]. Tolerancja leczenia była dobra w obu badaniach. Najczęściej 9

Dorota Kozielewicz, Waldemar Halota, Dorota Dybowska zgłaszanymi działaniami niepożądanymi były: ogólne osłabienie, bóle głowy, świąd skóry, hiperbilirubinemia w grupie osób leczonych SMV, a bezsenność i niedokrwistość u osób leczonych SOF. Wadą omawianych badań była mała liczba chorych z marskością wątroby objętych leczeniem NEUTRINO, QUEST-1 odpowiednio 54 (17% ogółu badanych) i 47 (12% ogółu badanych) osób [13, 15]. Niewykluczone, że podobnie jak w przypadku TVR i BOC wyniki, które uzyskamy podczas prowadzenia terapii w codziennej praktyce, będą różniły się od pochodzących z badań klinicznych zarówno odnośnie do bezpieczeństwa, jak i skuteczności. Ponadto omawiane terapie zawierające jedną DAA nadal wymagają stosowania PegIFN/RBV. Tym samym niezmienny pozostaje problem ich działań niepożądanych. Wydaje się, że dopiero terapie bez interferonu będą najlepszą propozycją dla tych chorych. Skuteczność i bezpieczeństwo przedstawionych terapii są wyższe niż poprzedniej trójlekowej, tym niemniej z niecierpliwością oczekuje się na terapie bez interferonu. Ich rejestracja u pacjentów zakażonych genotypem 1 HCV spodziewana jest w ciągu najbliższego roku, może 2 lat. Wyniki badań, np. AVIATOR, LONESTAR, są obiecujące również dla tzw. chorych trudnych do leczenia, w tym z marskością wątroby lub brakiem odpowiedzi wirusowej [18, 19]. Obecnie jest już widoczna tendencja do indywidualizacji tych terapii. GENOTYP 2 Genotyp 2 HCV jest uznawany za najłatwiejszy do leczenia. Trwałą odpowiedź wirusową osiąga około 70 80% leczonych poddanych 24-tygodniowej terapii dwulekowej [20, 21]. W Polsce jego występowanie jest szczególnie rzadkie i szacowane na około 0,1% populacji zakażonych HCV [22]. Obecnie podejmowane działania, dotyczące tej małej grupy chorych, powinny być skoncentrowane na optymalizacji terapii dwulekowej i ewentualnie określeniu kryteriów kwalifikacji do przyszłych terapii. Pierwszy cel można osiągnąć poprzez modyfikację czasu leczenia i/lub dawki RBV, opierając się na wyjściowych czynnikach warunkujących odpowiedź, i kinetyce wiremii podczas terapii. Należy pamiętać, że u pacjentów z nadwagą [wskaźnik masy ciała (body mass index BMI) > 25 kg/m 2 ], zaawansowanym włóknieniem, zespołem metabolicznym, insulinoopornością, wysoką wyjściową wiremią HCV lub w podeszłym wieku zaleca się stosowanie RBV w dawce zależnej od masy ciała, czyli 15 mg/kg m.c., a nie stałej wynoszącej 800 mg. Kinetyka wiremii powinna być monitorowana w 4. i 12. tygodniu leczenia w celu identyfikacji pacjentów wolno odpowiadających, u których terapia powinna być wydłużona do 48 tygodni. Zwiększa to szansę uzyskania SVR przez zminimalizowanie ryzyka nawrotu zakażenia HCV [23]. Pacjenci z małą wyjściową wartością wiremii (< 4 10 5 IU/ml), uzyskujący RVR i bez niekorzystnych czynników odpowiedzi mogą być leczeni 16 tygodni. Szczegóły zaleceń zawarte są w rekomendacjach towarzystw hepatologicznych [6, 7]. Dotyczą one również chorych zakażonych genotypem 3 HCV. Niestety, nie wszystkie uwzględnia PL NFZ. Potrzeba nowych terapii, przede wszystkim bez interferonu, dotyczy chorych po nieskutecznym leczeniu, z zaawansowanym włóknieniem, nietolerancją PegIFN, a też z przeciwwskazaniami lub brakiem zgody na jego użycie. W badaniu POSITRON (SOF + RBV przez 12 tygodni vs placebo u chorych bez możliwości zastosowania innego schematu terapeutycznego) SVR12 osiągnęło 93% chorych, niezależnie od stopnia włóknienia. Tolerancja leczenia była dobra. Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi były zmęczenie, bezsenność i niedokrwistość [24]. Również badanie FUSION służące ocenie skuteczności SOF i RBV stosowanych przez 12 lub 16 tygodni u pacjentów po nieskutecznej terapii dwulekowej przyniosło dobre rezultaty SVR12 uzyskało 86% i 94% chorych leczonych odpowiednio przez 12 i 16 tygodni. U pacjentów bez marskości wątroby odsetek SVR wynosił odpowiednio 97% i 100%, natomiast z marskością 60% i 78% [24]. Dla chorych zakażonych genotypem 2 HCV 12-tygodniowa terapia SOF i RBV była wystarczająca. GENOTYP 3 Genotyp 3 HCV jest trudny do leczenia. Standard stanowi 24-tygodniowa terapia PegIFN i RBV w dawce 800 mg/dobę, która daje szansę uzyskania SVR u niespełna 70% osób leczonych [25]. Pierwsza zarejestrowana terapia bez interferonu, składająca się z SOF i RBV, wykazuje przewagę nad dotychczas stosowaną. W badaniu FISSION oceniającym skuteczność 12-tygodniowej terapii SOF i RBV w dawce 1,0 1,2 g/dobę vs 24-tygodniowa standardowa terapia u chorych nieleczonych SVR12 osiągnęło 56% chorych leczonych SOF + RBV w porównaniu z 63% poddanymi terapii standardowej. U chorych z wyrównaną marskością wątroby, którzy stanowili około 20% badanych, SVR12 uzyskało odpowiednio 47% i 38% [13, 26]. Nieco lepsze, ale nadal niezadowalające rezultaty osiągnięto w pozostałych grupach chorych. W badaniu FUSION (pacjenci po nieskutecznym leczeniu) wydłużenie terapii z 12 do 16 tygodni skutkowało wzrostem SVR12 z 30% do 62%, a u chorych z marskością wątroby z 19% do 61%, głównie w wyniku zmniejszenia liczby nawrotów zakażenia po zakończonym leczeniu [24]. Badanie POSITRON przyniosło podobne rezultaty 10

Zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu C rozważania terapeutyczne SVR12 osiągnęło 61% chorych zakażonych genotypem 3 HCV, ale jedynie 21% z wyrównaną marskością wątroby [24]. W badaniu VALENCE zastosowano 24-tygodniowy schemat leczenia SOF i RBV, uzyskując u chorych nieleczonych wzrost SVR12 do 94%, w tym u chorych z wyrównaną marskością wątroby do 92%. Wydłużenie terapii w porównaniu z badaniem FUSION wpłynęło również na poprawę SVR u pacjentów po nieskutecznym leczeniu, ale tylko w grupie bez marskości wątroby, pozostając bez wpływu na tych ostatnich, odpowiednio 87% i 60% [27]. Na podstawie analizy wyników uzyskanych w przed - stawionych badaniach zalecane jest stosowanie SOF w dawce 400 mg raz/dobę i RBV w dawce zależnej od masy ciała (< 75 kg RBV 1,0 g/dobę, > 75 kg RBV 1,2 g/dobę) przez 24 tygodnie u wszystkich pacjentów zakażonych genotypem 3 HCV [14]. Terapia ta stanowi alternatywę dla chorych, u których decyzję o jej podjęciu można odroczyć. Pozostali powinni być kwalifikowani do leczenia standardowego. Wydaje się również, że nadal jest miejsce dla innych opcji terapeutycznych, w tym zawierających PegIFN lub kombinację kilku DAAs. Zachęcające są wyniki badań ELECTRON i PROTON, w których wykorzystano połączenie SOF z PegIFN/RBV SVR12 osiągnęło 100% chorych nieleczonych i 92% bez marskości wątroby [28, 29]. Obiecujące jest także połączenie SOF z daklataswirem, gdzie SVR12 uzyskano u ponad 90% chorych nieleczonych [30]. GENOTYP 4 Aktualny standard leczenia zakażonych genotypem 4 HCV, oparty na 48-tygodniowej terapii dwulekowej, stwarza szanse uzyskania SVR u 38,1 70,6% chorych [6, 7, 31, 32]. W Polsce problem dotyczy tylko około 5% zakażonych HCV [22]. Zarówno SOF, jak i SMV wykazują aktywność wobec genotypu 4 HCV. Dane pochodzące z badań klinicznych są obiecujące, ale niestety nieliczne i dotyczą niewielkiej liczby pacjentów. W badaniu NEUTRINO 27 (96%) chorych z 28 zakażonych genotypem 4 HCV osiągnęło SVR12 [13]. Badania z użyciem SMV jeszcze się nie zakończyły. Mimo to amerykańskie towarzystwo hepatologiczne zaleca u pacjentów nieleczonych lub po nieskutecznej terapii stosowanie SOF z PegIFN/RBV przez 12 tygodni lub wyłącznie z RBV przez 24 tygodnie, w przypadku nietolerancji, przeciwwskazań lub braku zgody na użycie PegIFN [33]. PODSUMOWANIE Na początku bieżącego roku ukazały się nowe zalecenia towarzystw hepatologicznych dotyczące leczenia przewlekłych zakażeń HCV. Wytyczne europejskie są bardzo konserwatywne. Nadal podstawą pozostają terapie dwulekowe dla wszystkich genotypów z wyjątkiem pierwszego, dla którego rekomendowane są terapie trójlekowe z inhibitorami proteazy pierwszej generacji [7]. Zalecenia amerykańskie oparto na nowych cząsteczkach bezpośrednio działających na wirusa (SOF, SMV), wyraźna jest preferencja terapii bez interferonu. U chorych zakażonych genotypem 1 HCV, zarówno nieleczonych, jak i po nieskutecznej terapii dwulekowej, nie zaleca się stosowania TT. Również terapie skojarzone PegIFN i RBV utraciły rekomendację dla wszystkich genotypów HCV [33]. W jakim kierunku podążą polskie rekomendacje i PL NFZ czas pokaże. PIŚMIENNICTWO 1. Jacobson IM, Mc Hutchinson JG, Dusheiko G, et al. Telaprevir for previously untreated chronic hepatitis C virus infection. N Engl J Med 2011; 364: 2405-16. 2. Zeuzem S, Andreone P, Pol S, et al. Telaprevir for retreatment of HCV infection. N Engl J Med 2011; 364: 2417-48. 3. Poordad F, McCone J, Bacon BR, et al. Boceprevir for untreated chronic HCV genotype 1 infection. N Engl J Med 2011; 364: 1195-206. 4. Bacon BR, Gordon SC, Lawitz E, et al. Boceprevir for previously treated chronic HCV genotype 1 infection. N Engl J Med 2011; 364: 1207-17. 5. Dziennik Urzędowy Ministra Zdrowia. Warszawa, dnia 24.04.2013 r. poz. 17: 632-8. 6. Standardy leczenia wirusowych zapaleń wątroby typu C. Rekomendacje Polskiej Grupy Ekspertów HCV. Przegl Epidemiol 2012; 66: 83-8. 7. European Association for the Study of the Liver. EASL Clinical Practice Guidelines: Management of hepatitis C virus infection. J Hepatol ; 60: 392-420. 8. Ge D, Fellay J, Thompson AJ, et al. Genetic variation in IL28B predicts hepatitis C treatment-induced viral clearance. Nature 2009; 461: 399-401. 9. Thompson AJ, Muir AJ, Sulkowski MS, et al. Interleukin-28B polymorphism improves viral kinetics and is the strongest pretreatment predictor of sustained virologic response in genotype 1 hepatitis C virus. Gastroenterology 2010; 139: 120-9. 10. Moreno C, Deltenre P, Pawlotsky JM, et al. Shortened treatment duration in treatment-naïve genotype 1 HCV patients with rapid virological response: a meta-analysis. J Hepatol 2010; 52: 25-31. 11. Poynard T, Colombo M, Bruix J, et al. Peginterferon alfa-2b and ribavirin: effective in patients with hepatitis C who failed interferon alfa/ribavirin therapy. Gastroenterology 2009; 136: 1618-28. 12. Hézode C, Fontaine H, Dorival C, et al. Triple therapy in treatment-experienced patients with HCV-cirrhosis in a multicentre cohort of the French Early Access Program (ANRS CO20-CUPIC) NCT01514890. J Hepatol 2013; 59: 434-41. 13. Lawitz E, Mangia A, Wyles D, et al. Sofosbuvir for previously untreated chronic hepatitis C infection. N Engl J Med 2013; 368: 1878-87. 14. Approval of Sovaldi (sofosbuvir) tablets for the treatment of chronic hepatitis C. http://www.fda.gov. [on line dostęp: 19 luty, ]. 15. Jacobson I, Dore GJ, Foster G, et al. Simeprevir (TMC435) with peginterferon/ribavirin for chronic HCV genotype-1 infection in treatment-naïve patients: results from QUEST-1 a phase III trial. Gastroenterology 2013; 144 Supp1.: S-374. 11

Dorota Kozielewicz, Waldemar Halota, Dorota Dybowska 16. Forns X, Lawitz E, Zeuzem S, et al. Simeprevir (TMC435) with peg-interferon alph-2a/ribavirin for treatment of chronic HCV genotype 1 infection in patients who relapsed after previous interferon-based therapy: efficacy and safety in patient sub-populations in the PROMISE phase III trial. Hepatology: Special Issue: Program and abstracts of the 64th Annual Meeting of the American Association for the Study of Liver Diseases: The Liver Meeting 2013. Nov 1-5, 2013, Washington, DC. Abstract 1092. 17. Prescribing information Olysio. http://olysio.com [on-line dostęp: 19 luty ]. 18. Kowdley KV, Lawitz E, Poordad F, et al. A 12-week interferon-free treatment regiment with ABT-450/r, ABT-267, ABT- 333, and ribavirin achieves SVR 12 rates (observed data) of 99% in treatment-naïve patients and 93% in prior null responders with HCV genotype 1 infection. Hepatology: Special Issue: Program and abstracts of the 63rd Annual Meeting of the American Association for the Study of Liver Diseases: The Liver Meeting 2012. Nov 9-13, 2012, Boston, Massachusetts. Abstract LB-1. 19. Lawitz E, Poordad F, Pang PS, et al. Sofosbuvir and ledipasvir fixed-dose combination with and without ribavirin in treatment-naïve and previously treated patients with genotype 1 hepatitis C: the LONESTAR study. Hepatology: Special Issue: Program and abstracts of the 64th Annual Meeting of the American Association for the Study of Liver Diseases: The Liver Meeting 2013. Nov 1-5, 2013, Washington, DC. Abstract 215. 20. European Association for the Study of the Liver. EASL Clinical Practice Guidelines: management of hepatitis C virus infection. J Hepatol 2011; 55: 245-64. 21. Mangia A, Santoro R, Minerva N, et al. Peginterferon alfa-2b and ribavirin for 12 vs. 24 weeks in HCV genotype 2 or 3. N Engl J Med 2005; 352: 2609-17. 22. Panasiuk A, Flisiak R, Mozer-Lisewska I, et al. Distribution of HCV genotypes in Poland. Przegl Epidemiol 2013; 67: 11-7. 23. Cheinquer H, Shiffman ML, Zeuzem S, et al. The outcome of 24 vs 48 weeks of peginterferon alfa-2a (40KD) plus ribavirin on sustained virologic response rates in patients infected with genotype 2 or 3 hepatitis C virus who do not achieve a rapid viral response; the N-CORE study. Hepatology: Special Issue: Program and abstracts of the 63rd Annual Meeting of the American Association for the Study of Liver Diseases: The Liver Meeting 2012. Nov 9-13, 2012, Boston, Massachusetts. Abstract 156A. 24. Jacobson IM, Gordon SC, Kowdley KV, et al. Sofosbuvir for hepatitis C genotype 2 or 3 patients without treatment options. N Engl J Med 2013; 368: 1867-76. 25. Andriulli A, Mangia A, Iacobellis A, et al. Meta-analysis: the outcome of anti-viral therapy in HCV genotype 2 and genotype 3 infected patients with chronic hepatitis. Aliment Pharmacol Ther 2008; 28: 397-404. 26. Asselah T. Sofosbuvir-based interferon free therapy for patients with HCV infection. J Hepatol 2013; 58: 1342-5. 27. Zeuzem S, Dusheiko G, Salupere R. Sofosbuvir + ribavirin for 12 or 24 weeks for patients with HCV genotype 2 or 3: the VA- LENCE trial. Hepatology: Special Issue: Program and abstracts of the 64th Annual Meeting of the American Association for the Study of Liver Diseases: The Liver Meeting 2013. Nov 1-5, 2013, Washington, DC. Abstract 1085. 28. Lawitz E, Lalezari JP, Hassanein T, et al. Sofosbuvir in combination with pegylated interferon alfa-2a and ribavirin for non-cirrhotic, treatment-naïve patients with genotypes 1, 2, and 3 hepatitis C infection: a randomized, double-blind, phase 2 trial. Lancet Infect Dis 2013; 13: 401-8. 29. Gane EJ, Stedman CA, Hyland HR, et al. Nucleotide polymerase inhibitor sofosbuvir plus ribavirin for hepatitis C. N Engl J Med 2013; 368: 34-44. 30. Sulkowski MS, Gardiner DF, Rodriguez-Torres M, et al. High rate of sustained virologic response with all-oral combination of daclatasvir (NS5A inhibitor) plus sofosbuvir (nucleotide NS5B inhibitor), with or without ribavirin, in treatment-naïve patients chronically infected with genotype 1, 2, or 3. Hepatology: Special Issue: Program and abstracts of the 63rd Annual Meeting of the American Association for the Study of Liver Diseases: The Liver Meeting 2012. Nov 9-13, 2012, Boston, Massachusetts. Abstract LB-02. 31. Papastergiou V, Dimitroulopoulos D, Skorda L, et al. Predictors of sustained virological response in Greek and Egyptian patients with hepatitis C genotype: does ethnicity matter? J Med Virol 2012; 84: 1217-23. 32. Kamal SM, Ahmed A, Mahmoud S, et al. Enhanced efficacy of pegylated interferon and ribavirin in chronic hepatitis C genotype 4a randomized trial and quality of live analysis. Liver Int 2011; 31: 401-11. 33. Recommendations for Testing, Managing, and Treating Hepatitis C. http:// www.hcvguidelines.org//full-report [on-line dostęp: 24 luty, ]. 12