Randomizowane badanie porównujące doszklistkowe podanie acetonidu triamcinolonu i fotokoagulacji ogniskowej lub typu grid w przypadku cukrzycowego obrzęku plamki Diabetic Retinopathy Clinical Research Network Cel pracy: Ocena skuteczności oraz bezpieczeństwa stosowania doszklistkowo podawanego wolnego od konserwantów triamcinolonu w dawkach 1 mg oraz 4 mg w porównaniu z fotokoagulacją ogniskową lub typu grid w leczeniu cukrzycowego obrzęku plamki. Rodzaj badania: Wieloośrodkowe randomizowane badanie kliniczne. Materiał: Osiemset czterdzieści badań oczu 693 chorych osób z cukrzycowym obrzękiem plamki, obejmującym dołek oraz z ostrością wzroku na poziomie od 20/40 do 20/320. Metody: Dobrano losowo oczy po fotokoagulacji ogniskowej/typu grid (n = 330), po podaniu doszklistkowym 1 mg triamcinolonu (n = 256) oraz po podaniu doszklistkowym 4 mg triamcinolonu (n = 254). Powtórne leczenie stosowano w przypadkach przetrwałego lub świeżego obrzęku, z przerwami 4 miesięcznymi. Główne oceniane parametry: Ostrość wzroku - badana za pomocą elektronicznej metody Early Treatment Diabetic Retinopathy (początkowo), optyczna koherentna tomografia mierząca grubość siatkówki (wtórnie) oraz bezpieczeństwo. Wyniki: Średnia ostrość wzroku po 4 miesiącach była lepsza u chorych z grupy po podaniu 4 mg triamcinolonu, niż u chorych zarówno z grupy po laseroterapii (P < 0,001), jak i z grupy po podaniu 1 mg triamcinolonu (P = 0,001). Przed końcem roku nie odnotowano istotnych różnic statystycznych między badanymi grupami w zakresie ostrości wzroku. W czasie kontrolnej wizyty po 16-24miesiącach, średnia ostrość wzroku była lepsza w grupie po laseroterapii, w porównaniu z pozostałymi dwiema grupami (po 2 latach, P = 0,02 porównując grupy po laseroterapii i po podaniu 1 mg triamcinolonu, P = 0,002 porównując grupy po laseroterapii i po podaniu 4 mg triamcinolonu oraz P = 0,49 porównując grupy po iniekcji 1 mg lub 4 mg triamcinolonu). Różnice w wynikach ostrości wzroku między badanymi grupami nie mogą być przypisane wyłącznie tworzeniu się zaćmy. Wyniki optycznej koherentnej tomografii z reguły są analogiczne do wyników ostrości wzroku. Ciśnienie śródgałkowe wzrosło o 10 mmhg lub więcej w czasie kolejnych wizyt w 3 badanych grupach, odpowiednio w 4%, 16% oraz w 33% oczu, natomiast operacja zaćmy została przeprowadzona odpowiednio w 13%, 23% i 51% oczu w badanych 3 grupach. Wnioski: W okresie 2 letnim, fotokoagulacja ogniskowa lub typu grid jest bardziej efektywna oraz wiąże się z mniejszą ilością powikłań, niż leczenie 1 mg lub 4 mg doszklistkowo podawanym triamcinolonem u większości chorych z cukrzycowym obrzękiem plamki o charakterystyce zbliżonej do populacji w tym badaniu. Wyniki badań wskazują również na to, że fotokoagulacja ogniskowa lub typu grid powinna być obecnie punktem odniesienia w stosunku do innych metod leczenia porównywanych w badaniach klinicznych nad cukrzycowym obrzękiem plamki. 1
Tabela 1. Podstawowe dane leczonej grupy rasa, liczba (%) leczenie laserowe (n = 330 oczu) 1 mg (n = 256 oczu) 4 mg (n = 254 oczu) kobiety, liczba (%) 166 (50%) 120 (47%) 125 (49%) wiek (lata); mediana 63 (57, 69) 63 (58, 70) 63 (57, 69) biała 243 (74%) 186 (73%) 183 (72%) czarna 31 (9%) 22 (9%) 26 (10%) Hiszpanie lub latynosi 39 (12%) 34 (13%) 33 (13%) azjatycka 7 (2%) 8 (3%) 5 (2%) Indianie/rdzenni mieszkańcy Alaski 2 (1%) 2 (1%) 2 (1%) Hawajczycy/inni mieszkańcy wysp Pacyfiku 1 (<1%) 0 1 (<1%) wielorasowość 1 (<1%) 1 (<1%) 0 rasa nieznana/brak danych 6 (2%) 3 (1%) 4 (2%) typ 1 14 (4%) 12 (5%) 12 (5%) typ 2 316 (96%) 244 (95%) 242 (95%) typ cukrzycy, liczba (%) czas trwania cukrzycy (lata); mediana 15 (9, 21) 15 (9, 21) 16 (10, 22) HbA1c* mediana 7,5 (6,6, 8,5) 7,5 (6,8, 8,4) 7,6 (6,8, 8,8) wcześniejsza fotokoagulacja z powodu cukrzycowego obrzęku plamki, liczba (%) 198 (60%) 154 (60%) 158 (62%) wcześniejsza fotokoagulacja panretinalna, liczba (%) 53 (16%) 40 (16%) 42 (17%) ciśnienie wewnątrzgałkowe (mmhg); mediana (25, 75 percentyl) 16 (13, 18) 16 (13, 18) 16 (14, 18) nadciśnienie oczne w wywiadzie, liczba (%) 3 (1%) 8 (3%) 4 (2%) stan soczewki (badanie kliniczne), liczba (%) 262 (79%) 203 (79%) 197 (78%) ostrość wzroku w badaniu E-ETDRS (wynik literowy); poziom randomizacji (wynik literowy oraz ekwiwalent przybliżenia Snellena, liczba (%) stan zaawansowania retinopatii (skala zaawansowania ETDRS), liczba (%) + mediana 62 (53, 67) 62 (54, 67) 62 (52, 67) 73-60 (20/32.2-20/63) 189 (57%) 149 (58%) 149 (59%) 59-36 (<20/63.1 20/200) 129 (39%) 94 (37%) 92 (36%) 35-24 (20/200 20/320.1) 12 (4%) 13 (5%) 13 (5%) grubość pola centralnego (µm) w OCT #+$ mediana 398 (329, 505) 405 (327, 514) 396 (323, 484) objętość siatkówki (mm 3 ) w OCT #+$ mediana 9,2 (7,9, 10,6) 8,9 (7,8, 10,5) 8,9 (7,9, 10,0) zmiany torbielowate w OCT (podejrzane lub rozpoznane), liczba (%) + 315 (96%) 243 (96%) 246 (98%) obecność płynu podsiatkówkowego w OCT(podejrzane lub rozpoznane), liczba (%) + 94 (29%) 64 (25%) 61 (24%) wyłącznie mikrotętniaki (poziom 20) 1 (<1%) 1 (<1%) 0 od łagodnej do średnio zaawansowanej retinopatii nieproliferacyjnej (poziomy 35,43,47) znacznie zaawansowana retinopatia nieproliferacyjna (poziom 53) od łagodnej do średnio zaawansowanej retinopatii proliferacyjnej (poziomy 60,61,65) znacznie zaawansowana retinopatia proliferacyjna (poziomy 71,75) 186 (58%) 156 (63%) 151 (62%) 43 (14%) 27 (11%) 25 (10%) 79 (25%) 56 (23%) 62 (25%) 9 (3%) 8 (3%) 6 (2%) E-ETDRS = elektroniczne Badanie Wczesnego Leczenia Retinopatii Cukrzycowej; ETDRS = Early Treatment Diabetic Retinopathy; HbA1c = hemoglobina glikozylowana; OCT = optyczna koherentna tomografia. 2
Osoby, u których badano oboje oczu liczono jako 1 przypadek dla grup z podaniem i grupy po laseroterapii. * Brakuje danych HbA1c w przypadku 64, 46 oraz 50 osób, odpowiednio dla grupy po laseroterapii, po podaniu 1mg i 4 mg. # Brakujące dane z badania OCT oraz fotografii dna oka, odpowiednio dla grupy po laseroterapii, po podaniu 1 mg i 4mg : pole centralne (1,2,1), objętość siatkówki (47, 36, 48), zmiany torbielowate (3, 4, 2), obecność płynu podsiatkówkowego (1, 4, 1), stopień zaawansowania retinopatii (12, 8, 10). + Średnia z 2 podstawowych skanów. $ Średnia centralna grubość siatkówki wynosiła <250 µm, w oparciu o dane z 15, 7 i 5 oczu odpowiednio z grupy po laseroterapii, po podaniu 1 mg i 4mg. Dane z ośrodka lub spoza niego. Tabela 2. Zastosowane leczenie z randomizacją przypisaną danemu typowi terapii od badania początkowego do 1 roku* wynik całkowity, od badania początkowego do 2 lat tylko badanie początkowe, liczba (%) badanie początkowe + tylko w 4 miesiącu, liczba (%) badanie początkowe + tylko w 8 miesiącu, liczba (%) badanie tylko w 4 i 8 miesiącu, liczba (%) badanie początkowe + w 4 i 8 miesiącu, liczba (%) średnia ± odchylenie standardowe laseroterapia (n = 272) 1 mg (n = 220) 4 mg (n = 205) 69 (25%) 34 (15%) 51 (25%) 76 (28%) 56 (25%) 44 (21%) 22 (8%) 22 (10%) 43 (21%) 1 (<1%) 0 0 104 (38%) 108 (49%) 67 (33%) 2,1 ± 0,8 2,3 ± 0,7 2,1 ± 0,8 1 52 (19%) 25 (11%) 25 (12%) 2 65 (24%) 36 (16%) 52 (25%) 3 67 (25%) 54 (25%) 49 (24%) 4 49 (18%) 46 (21%) 39 (19%) 5 28 (10%) 31 (14%) 27 (13%) 6 11 (4%) 28 (13%) 13 (6%) średnia ± odchylenie standardowe 2,9 ± 1,4 3,5 ± 1,5 3,1 ± 1,4 W tabeli uwzględniono wyłącznie osoby, które ukończyły 2 - letni cykl badań. * Zbyt wiele permutacji, aby wyszczególnić powyżej 8 miesięcy. 3
Tabela 3. Zmiany w badaniu ostrości wzroku w czasie kolejnych wizyt kontrolnych* zmiany w badaniu ostrości wzroku 1 mg laseroterapia (litery) 4 miesiąc n =311 n = 241 n = 244 średnia ± SD 0 ±13 0 ±13 4 ±12 mediana 2 (-4, 7) 2 (-4, 8) 5 (-1, 10) rozkład zmian (%) poprawa 15 liter 7% 5% 12% poprawa od 14 do 10 liter 10% 13% 15% poprawa od 9 do 5 liter 21% 21% 28% bez zmian do ± 4 liter 38% 36% 32% od 5 9 liter gorzej 7% 11% 7% od 10 14 liter gorzej 8% 4% 3% 15 liter gorzej 9% 10% 4% 8 miesiąc n = 299 n = 231 n = 226 średnia ± SD 0 ±15 1 ±12 2 ±14 mediana 2 (-6, 9) 2 (-4, 8) 3 (-4, 11) rozkład zmian (%) poprawa 15 liter 11% 7% 12% poprawa od 14 do 10 liter 12% 14% 18% poprawa od 9 do 5 liter 16% 17% 16% bez zmian do ± 4 liter 31% 37% 31% od 5 9 liter gorzej 12% 12% 9% od 10 14 liter gorzej 5% 5% 6% 15 liter gorzej 12% 8% 8% 1 rok n = 286 n = 230 n = 221 średnia ± SD 1 ±16 0 ±15 0 ±16 mediana 3 (-5, 10) 3 (-4, 9) 2 (-7, 10) rozkład zmian (%) poprawa 15 liter 14% 10% 12% poprawa od 14 do 10 liter 14% 13% 13% poprawa od 9 do 5 liter 17% 20% 16% bez zmian do ± 4 liter 29% 33% 29% od 5 9 liter gorzej 9% 7% 10% od 10 14 liter gorzej 3% 8% 7% 15 liter gorzej 14% 10% 12% 16 miesiąc n = 263 n = 214 n = 208 średnia ± SD 1 ±15-1 ±15-4 ±18 mediana 3 (-5, 11) 0 (-8, 8) 0 (-15, 8) rozkład zmian (%) poprawa 15 liter 15% 9% 12% poprawa od 14 do 10 liter 13% 12% 9% poprawa od 9 do 5 liter 17% 15% 15% bez zmian do ± 4 liter 27% 33% 23% od 5 9 liter gorzej 10% 8% 8% od 10 14 liter gorzej 5% 7% 8% 4 mg 4
15 liter gorzej 13% 15% 25% 20 miesiąc n = 250 n = 211 n = 195 średnia ± SD 3 ±15-2 ±17-4 ±20 mediana 6 (-4, 11) 1 (-9, 7) 0 (-12, 7) rozkład zmian (%) poprawa 15 liter 16% 13% 10% poprawa od 14 do 10 liter 17% 7% 11% poprawa od 9 do 5 liter 24% 15% 15% bez zmian do ± 4 liter 19% 32% 26% od 5 9 liter gorzej 9% 11% 8% od 10 14 liter gorzej 5% 7% 11% 15 liter gorzej 10% 15% 19% 2 rok n = 272 n = 220 n = 204 średnia ± SD 2 ±17-2 ±17-4 ±23 mediana 5 (-5, 12) 1 (-11, 10) 2 (-12, 11) rozkład zmian (%) poprawa 15 liter 20% 15% 16% poprawa od 14 do 10 liter 14% 11% 11% poprawa od 9 do 5 liter 17% 14% 15% bez zmian do ± 4 liter 22% 25% 22% od 5 9 liter gorzej 9% 8% 5% od 10 14 liter gorzej 6% 6% 9% 15 liter gorzej 13% 21% 21% wartość P laseroterapia a doszklistkowe podanie 1 mg laseroterapia a doszklistkowe podanie 4 mg doszklistkowe podanie 1 mg a doszklistkowe podanie 4 mg wizyta kontrolna po 4 msc po 8 msc po 1 roku po 16 msc po 20 msc po 2 latach 0,85 0,46 0,85 0,06 + 0,002 + 0,02 + <0,001 # 0,05 # 0,64 <0,001 + <0,001 + 0,002 + 0,001 # 0,27 0,79 0,08 $ 0,24 0,42 SD = standard deviation (odchylenie standardowe). * Dotyczy danych z wszystkich wizyt kontrolnych (kompletnych). + Wartość P z korzyścią dla grupy po laseroterapii. # Wartość P z korzyścią dla grupy po podaniu 4 mg. $ Wartość P z korzyścią dla grupy po podaniu 1 mg. Wartości P nie dostosowane do mnogich porównań. 5
Tabela 4. Zmiany w badaniu ostrości wzroku po 2 latach od wstępnych wyników* zmiany w badaniu ostrości wzroku 1 mg laseroterapia (litery) średnia ± SD 1 ± 17-2 ± 18-3 ± 22 mediana 4 (-6, 11) 1 (-11, 9) 2 (-11, 11) rozkład zmian po 2 latach (%) poprawa 15 liter 18% 14% 17% poprawa od 14 do 10 liter 13% 11% 11% poprawa od 9 do 5 liter 16% 14% 15% bez zmian do ± 4 liter 24% 27% 23% od 5 9 liter gorzej 10% 9% 6% od 10 14 liter gorzej 5% 6% 8% 15 liter gorzej 14% 20% 20% 4 mg SD = standard deviation (odchylenie standardowe). Wartości P dla porównań różnic średnich zmian dla 2 grup: laseroterapia a doszklistkowe podanie 1 mg = 0,02, laseroterapia a doszklistkowe podanie 4 mg = 0,002, doszklistkowe podanie 1 mg a doszklistkowe podanie 4 mg = 0,49. Wartości P dla porównań dla 2 grup w odniesieniu do pogorszenia o 15 liter lub więcej: laseroterapia a doszklistkowe podanie 1 mg = 0,03, laseroterapia a doszklistkowe podanie 4 mg = 0,01, doszklistkowe podanie 1 mg a doszklistkowe podanie 4 mg = 0,82. Wykorzystano metodę Hochberga celem oceny istotności statystycznej dzięki określonemu projektowi. Po wyznaczeniu wartości P dla 3 porównań od wartości najwyższej do najniższej (P1>P2>P3), określono istotność statystyczną w następujący sposób: jeśli P1 0,049 (uwzględniając skorygowanie do 0,001 dla uzasadnienia danych z DSMC), wszystkie porównania były istotnie statystyczne; w przypadku, gdy P2 (0,049/2) = 0,0245, wówczas P2 oraz P3 określano jako znamiennie statystyczne; natomiast, gdy P3 (0,049/3) = 0,0163, stwierdzano istotność statystyczną. * Badania kontrolne przeprowadzone pomiędzy 609 a 852 dniem od randomizacji, zaliczono do grupy wizyt po 2 latach. Jeśli w tym czasie doszło do więcej niż jednej wizyty, wówczas do programu badań włączono tą najbliższą okresowi 2 lat. Dla pozostałych oczu, bez jakichkolwiek danych po 2 latach badań (58 oczu w grupie po laseroterapii, 36 oczu w grupie z doszklistkowym podaniem 1 mg oraz 50 oczu w grupie z doszklistkowym podaniem 4 mg ), ostatnią obserwację przeprowadzoną następującą metodą wykorzystano do przypisania danych dla wstępnej analizy. Przed określeniem najlepszej skorygowanej ostrości wzroku, badanie refrakcji przeprowadzono w 89%, 86% i 88% oczu odpowiednio w grupie po laseroterapii, w grupie z doszklistkowym podaniem 1 mg oraz w grupie z doszklistkowym podaniem 4 mg. W przypadku pozostałych oczu, wykorzystano badanie refrakcji z poprzedniej wizyty. 6
Tabela 5. Zmiany w badaniu ostrości wzroku we wstępnych wynikach 2 letnich w poszczególnych podgrupach podgrupa N (N przypisane) grupy: laseroterapia, 1 mg, 4 mg zmiany w badaniu ostrości wzroku,mediana (25, 75 percentyl) pogorszenie 10 liter (%) poprawa 10 liter (%) laser 1 mg 4 mg laser 1 mg 4 mg laser 1 mg 4 mg wstępny wynik lterowy w badaniu ostrości wzroku (zbliżony ekwiwalent Snellena) 73-60 (20/32-2-20/63) 189 (29), 149 (21), 149 (22) 1 (-9, 8) -1 (-12, 7) 2 (-12, 7) 23 28 33 23 17 16 59-36 (20/63,1-129 (27), 94 (13), 20/200+1) 92 (23) 7 (-3, 17) 3 (-9, 13) 4 (-11, 14) 12 24 26 43 33 39 35-24 (20/200-20/320,1)* 12 (2), 13 (2), 13 (5) 7 (-6, 14) 8 (0, 22) 21 (15, 40) 17 15 0 42 46 77 wstępna grubość pola centralnego (µm) + <400 166 (25), 121 (16), 130 (20) 4 (-4, 11) 2 (-6, 10) 2 (-11, 10) 16 19 29 31 26 25 400-500 80 (17), 67 (8), 63 (12) 5 (-7, 14) -1 (-12, 8) 5 (-8, 11) 23 28 21 36 22 30 >500 83 (16), 66 (11), 60 (18) 1 (-8, 11) -2 (-19, 8) 0 (-21, 12) 22 38 37 28 23 30 wcześniejsza fotokoagulacja z powodu cukrzycowego obrzęku plamki bez wcześniejszej 132 (29), 102 (17), laserotearpii 96 (23) 2 (-8, 11) 1 (-13, 10) 0 (-18, 8) 23 27 40 32 27 24 wcześniejsza 198 (29), 154 (19), laseroterapia 158 (27) 4 (-5, 12) 0 (-10, 8) 3 (-8, 12) 16 25 22 31 23 30 Przypisanie dla brakujących wartości, wykorzystując ostatnią obserwację. *Mediana wstępnej grubości pola centralnego wynosiła 435, 599 oraz 501 µm odpowiednio dla grupy po laseroterapii, po podaniu 1 mg oraz 4 mg. + Brak wstępnego badania grubości pola centralnego dla 4 oczu. 7
Tabela 6. Zmiany w grubości centralnego pola siatkówki* w czasie kolejnych wizyt grupa po laseroterapii grupa po podaniu 1 grupa po podaniu 4 mg mg 4 miesiące n = 304 n = 234 n = 242 grubość (µm), mediana (25, 27 percentyl) 342 (279, 470) 385 (295, 488) 284 (236, 387) zmiana od początku badań (µm), średnia ± SD -39 ± 109-16 ± 111-98 ± 130 zmiana od początku badań (µm), mediana (25, 27 percentyl) -33 (-90, 13) -13 (-62, 41) -77 (-145, -19) grubość obniżona o 50% 23% 15% 46% grubość < 250 µm 17% 11% 36% 8 miesięcy n = 288 n = 221 n = 220 grubość (µm), mediana (25, 27 percentyl) 308 (252, 411) 353 (279, 455) 301 (244, 397) zmiana od początku badań (µm), średnia ± SD -73 ± 136-35 ± 133-78 ± 130 zmiana od początku badań (µm), mediana (25, 27 percentyl) -60 (-147, 4) -23 (-101, 38) -76 (-134, -7) grubość obniżona o 50% 40% 27% 45% grubość < 250 µm 24% 17% 29% 1 rok n = 278 n = 225 n = 213 grubość (µm), mediana (25, 27 percentyl) 289 (235, 396) 331 (270, 449) 276 (231, 390) zmiana od początku badań (µm), średnia ± SD -98 ± 144-55 ± 142-93 ± 146 zmiana od początku badań (µm), mediana (25, 27 percentyl) -85 (-167, -14) -31 (-137, 25) -74 (-152, -13) grubość obniżona o 50% 48% 33% 48% grubość < 250 µm 31% 16% 35% 16 miesięcy n = 255 n = 208 n = 191 grubość (µm), mediana (25, 27 percentyl) 278 (225, 362) 322 (260, 433) 290 (229, 436) zmiana od początku badań (µm), średnia ± SD -105 ± 149-62 ± 152-69 ± 150 zmiana od początku badań (µm), mediana (25, 27 percentyl) -100 (-184, -15) -57 (-141, 10) -69 (-160, 23) grubość obniżona o 50% 54% 35% 48% grubość < 250 µm 37% 22% 37% 20 miesięcy n = 240 n = 198 n = 179 grubość (µm), mediana (25, 27 percentyl) 261 (213, 326) 325 (239, 439) 296 (234, 453) zmiana od początku badań (µm), średnia ± SD -132 ± 143-69 ± 160-60 ± 175 zmiana od początku badań (µm), mediana (25, 27 percentyl) -119 (-211, -36) -56 (-155, 23) -65 (-163, 26) grubość obniżona o 50% 64% 40% 45% grubość < 250 µm 45% 29% 34% 2 lata n = 261 n = 207 n = 193 grubość (µm), mediana (25, 27 percentyl) 243 (197, 326) 305 (231, 406) 279 (228, 430) zmiana od początku badań (µm), średnia ± SD -139 ± 148-86 ± 167-77 ± 160 zmiana od początku badań (µm), mediana (25, 27 percentyl) -131 (-217, -49) -74 (-168, -3) -76 (-175, 11) grubość obniżona o 50% 67% 46% 48% grubość < 250 µm 53% 34% 38% wartość P $ wizyta kontrolna po 4 msc po 8 msc po 1 roku po 16 msc po 20 msc po 2 latach laseroterapia a doszklistkowe podanie 1 mg 0,01 + <0,001 + <0,001 + <0,001 + <0,001 + <0,001 + laseroterapia a doszklistkowe podanie 4 mg <0,001 # 0,98 0,97 0,004 + <0,001 + <0,001 + doszklistkowe podanie 1 mg a doszklistkowe <0,001 # <0,001 # <0,001 # 0,33 0,86 0,91 podanie 4 mg SD = standard deviation (odchylenie standardowe). Liczby dotyczą tylko oczu z wartością pola centralnego zarówno we wstępnym, jak i w kolejnym badaniu. *Zgrubienie siatkówki oznaczono jako różnicę między zaobserwowaną grubością siatkówki a średnią prawidłową grubością. Średnia grubość pola centralnego u zdrowych osób wynosi 201 µm. Dwadzieścia siedem oczu (15 w grupie po laseroterapii, 7 w grupie po podaniu 1 mg oraz 5 w grupie po podaniu 4 mg ) ze wstępną grubością pola centralnego mniejszą niż 250 µm nie uwzględniono w obliczeniach względnych zmian grubości. + Wartość P z korzyścią dla grupy po laseroterapii. # Wartość P z korzyścią dla grupy po podaniu 4 mg. $ Wartości P nie dostosowane do mnogich porównań. 8
Tabela 7. Pogrubienie siatkówki* w ciągu 2 lat całkowite oraz w poszczególnych warstwach w stosunku do początkowej grubości pola centralnego. całkowita grubość początkowa grubość <400 µm początkowa grubość 400-500 µm początkowa grubość >500 µm laseroterapia 1 mg 4 mg pole centralne n = 261 n = 207 n = 193 grubość (µm), mediana 243 (197, 326) 305 (231, 406) 279 (228, 430) zmiana od początku (µm), średnio ± SD + -139 ± 148-86 ± 167-77 ± 160-131 (-217, -49) -74 (-168, -3) -76 (-175, 11) zmniejszenie grubości do 50% + 67% 46% 48% grubość < 250 µm 53% 34% 38% objętość siatkówki n = 164 n = 133 n = 120 zmiana od początku (µm), średnio ± SD + -1,4 ± 1,7-0,7 ± 1,7-0,4 ± 1,7-1,1 (-2,2, -0,4) -0,6 (-1,3, 0,1) -0,6 (-1,4, 0,4) pole centralne n = 139 n = 98 n = 104 grubość (µm), mediana 235 (198, 288) 265 (225, 341) 263 (227, 349) zmiana od początku (µm), średnio ± SD + -74 ± 90-32 ± 104-20 ± 124-86 (-137, -18) -36 (-101, 18) -42 (-102, 24) zmniejszenie grubości do 50% + 64% 46% 47% grubość < 250 µm 60% 42% 44% objętość siatkówki n = 90 n = 61 n = 71 zmiana od początku (µm), średnio ± SD + -0,8 ± 1,3-0,4 ± 0,8-0,2 ± 1,5-0,6 (-1,4, -0,2) -0,2 (-0,8, 0,1) -0,5 (-1,2, 0,3) pole centralne n = 58 n = 55 n = 49 grubość (µm), mediana 243 (189, 365) 352 (239, 406) 326 (234, 440) zmiana od początku (µm), średnio ± SD + -154 ± 129-80 ± 162-91 ± 147-193 (-251, -69) -92 (-177, -29) -105(-200, 5) zmniejszenie grubości do 50% + 67% 44% 49% grubość < 250 µm 52% 27% 29% objętość siatkówki n = 35 n = 36 n = 34 zmiana od początku (µm), średnio ± SD + -1,6 ± 1,6-0,5 ± 1,2-0,5 ± 1,6-1,3 (-2,5, 0,7) -0,7 (-1,2, 0,1) -0,8 (-1,4, 0,2) pole centralne n = 64 n = 54 n = 40 grubość (µm), mediana 301 (199, 423) 408 (245, 552) 367 (223, 563) zmiana od początku (µm), średnio ± SD + -265 ± 177-192 ± 211-209 ± 178-259(-373,-169) -204 (-355, -52) -247(-322,-97) zmniejszenie grubości do 50% + 73% 48% 50% grubość < 250 µm 41% 26% 33% objętość siatkówki n = 39 n = 36 n = 15 zmiana od początku (µm), średnio ± SD + -2,5 ± 2,0-1,6 ± 2,6-0,7 ± 2,6-2,4 (-3,7, -1,2) -1,3 (-3,3, -0,6) -1,7 (-2,5, 1,1) SD = standard deviation (odchylenie standardowe). Liczby dotyczą tylko oczu z wartością pola centralnego zarówno we wstępnym, jak i w kolejnym badaniu. *Zgrubienie siatkówki oznaczono jako różnicę między zaobserwowaną grubością siatkówki a średnią prawidłową grubością. Średnia grubość pola centralnego u zdrowych osób wynosi 201 µm. Dwadzieścia siedem oczu (15 w grupie po laseroterapii, 7 w grupie po podaniu 1 mg oraz 5 w grupie po podaniu 4 mg ) ze wstępną grubością pola 9
centralnego mniejszą niż 250 µm nie uwzględniono w obliczeniach względnych zmian grubości. + Wartości P (nie dostosowane do mnogich porównań) dla porównań między leczonymi grupami: po laseroterapii a doszklistkowym podaniu 1 mg, po laseroterapii a doszklistkowym podaniu 4 mg oraz po doszklistkowym podaniu 1 mg lub 4 mg przedstawiały się w następujący sposób. Zmiany w centralnym polu od początku wynosiły: <0,001, <0,001, 0,91; odsetek ze zmniejszeniem grubości centralnego pola o 50%: <0,001, <0,001, 0,60; odsetek z grubością centralnego pola < 250 µm: <0,001, <0,001, 0,55; zmiany objętości siatkówki od początku: <0,001, <0,001, 0,44. 10
Tabela 8. Liczba poważnych okulistycznych objawów ubocznych podczas 2 letniego okresu obserwacji laserterapia (n = 330 oczu, n = 234 iniekcje) 1 mg (n = 256 oczu, n = 841 iniekcji) 4 mg (n = 254 oczu, n = 742 iniekcje) zapalenie wnętrza gałki ocznej* 0 0 0 rzekome zapalenie wnętrza gałki ocznej 0 0 0 odwarstwienie siatkówki + 2 2 4 zamknięcie żyły siatkówki + 3 1 2 zamknięcie tętnicy siatkówki + 1 0 0 przednia niedokrwienna neuropatia n.ii + 0 1 0 witrektomia & 31 26 19 podwyższone ćśg / jaskra (%) wzrost 10 mmhg od początku # 12 (4) 41 (16) 85 (33) ćśg 30 mmhg # 3 (1) 22 (9) 53 (21) rozpoczęcie leczenia hipotensyjnego # 25 (8) 31 (12) 76 (30) jaskra otwartego kąta 2 (1) 2 (1) 7 (3) filtrujące zabiegi przeciwjaskrowe 0 0 2 (1) trabekuloplastyka laserowa 0 0 1 (<1) cyklodestrukcja ciała rzęskowego 0 0 1 (<1) liczba oczu z 1 lub więcej z powyższych 33 (10) 51 (20) 102 (40) chirurgia zaćmy liczba oczu fakijnych na początku 262 203 197 liczba oczu (%) po operacji zaćmy 34 (13) 47 (23) 101 (51) ćśg = ciśnienie śródgałkowe. *Jeden przypadek zapalenia wnętrza gałki ocznej wystąpił po operacji witrektomii, nie związany z iniekcją badanego leku. + Niekoniecznie związane z zastosowanym leczeniem. # Dotyczy witrektomii z powodu cukrzycowego obrzęku plamki, krwotoku do ciała szklistego lub z innej przyczyny. & W trakcie którejkolwiek wizyty w ciągu 2 letniego okresu obserwacji. Przed badaniem po okresie 2 lat lub po 2 latach od randomizacji, jeśli nie ukończono 2 letniego okresu obserwacji. 11
Liczba osób: N = 693 Liczba oczu: N = 840 Grupa po laseroterapii N = 330 Grupa po IVT 1 mg N = 256 Grupa po IVT 4 mg N = 254 zgon = 6, brak* = 5 zgon = 5, brak = 3 zgon = 1, brak = 5 Ukończony cykl badań = 312 (95%) Ukończony cykl badań = 242 (95%) Ukończony cykl badań = 244 (96%) zgon = 3, brak = 5 zgon = 1, brak = 5 zgon = 3, brak = 9 Ukończony cykl badań = 300 (91%) Ukończony cykl badań = 232 (91%) Ukończony cykl badań = 226 (89%) zgon = 4, brak = 8 zgon = 1, brak = 1 zgon = 2, brak = 7 Ukończony cykl badań = 287 (87%) Ukończony cykl badań = 232 (91%) Ukończony cykl badań = 222 (87%) zgon = 4, brak = 7 zgon = 2, brak = 3 zgon = 2, brak = 9 Ukończony cykl badań = 264 (80%) Ukończony cykl badań = 216 (84%) Ukończony cykl badań = 208 (82%) zgon = 2, brak = 4 zgon = 2, brak = 5 zgon = 4, brak = 2 Ukończony cykl badań = 251 (76%) Ukończony cykl badań = 211 (82%) Ukończony cykl badań = 196 (77%) zgon = 1, brak = 5 zgon = 1, brak = 2 zgon = 0, brak = 1 Ukończony cykl badań = 272 (82%) Ukończony cykl badań = 220 (86%) Ukończony cykl badań = 205 (81%) * Brak = osoba badana wycofała się Uwaga: liczby różnią się od tabel 3 i 6 w związku z tym, że nie wszystkie badania zostały kompletowane w trakcie każdej wizyty. Rycina 1. Schemat blokowy ukazujący częstotliwość ukończenia badań w każdej grupie w ciągu 2 - letniego okresu obserwacji. IVT = doszklistkowe podanie 12
Rycina 2. Wykres ukazujący zmiany ostrości wzroku od początku badań oraz w czasie każdej wizyty w ciągu 2 letniego okresu obserwacji w każdej z leczonych grup. Górna część ryciny przedstawia medianę ostrości wzroku dla każdej z grup. W części dolnej, górne sztabki oznaczają odsetek oczu w każdej z leczonych grup (gładkie grupa po laseroterapii [L], pasiaste grupa po podaniu 1 mg [1], kropkowane - grupa po podaniu 4 mg [4]) z poprawą wyniku literowego ostrości wzroku od 5 do 9 (czarne segmenty), od 10 do 14 (ciemno szare segmenty) oraz do 15 lub więcej (jasno szare segmenty); dolne sztabki przedstawiają odsetek oczu w każdej z leczonych grup (gładkie grupa po laseroterapii [L], pasiaste grupa po podaniu 1 mg [1], kropkowane - grupa po podaniu 4 mg [4]) z pogorszeniem wyniku literowego ostrości wzroku od 5 do 9 (czarne segmenty), od 10 do 14 (ciemno szare segmenty) oraz do 15 lub więcej (jasno szare segmenty). 13
Przypisy oraz źródła finansowania Pierwotnie otrzymane: 29 kwietnia 2008 r. Ostateczna korekta: 6 czerwca 2008 r. Zaakceptowano: 11 czerwca 2008 r. Dostępne na stronie internetowej: 26 czerwca 2008 r. Rękopis nr 2008-530. Lista członków Diabetic Clinical Research Network, uczestniczących w badaniu wykazana w Dodatku 1 dostępna jest na stronie internetowej http://aaojournal.org. Komitet piszący. Główni autorzy: Michael S. Ip... Źródło(a) finansowania: Kompletną listę wszystkich źródeł finansowania badaczy DRCR.net można odnaleźć na stronie: www.drcr.net. Wsparcie zgodnie z umową współpracy z National Eye Institute oraz National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases, National Institute of Health, Department of Health and Human Services, Bethesda, Maryland (numery grantów: EY14231, EY14269, EY1229). Organizacje finansujące uczestniczyły w nadzorze nad przebiegiem badań oraz w recenzji rękopisu, lecz nie bezpośrednio w projekcie badania, przebiegu badania, zbieraniu danych, zarządzaniu danymi, analizie danych, interpretacji danych lub przygotowaniu rękopisu. Firma Allergan, Inc. dostarczyła triamcinolon oraz miejscowo stosowane antybiotyki po pomyślnym zakończeniu współzawodnictwa w odpowiedzi na propozycję współpracy wydanej przez DRCR.net z firmą dostarczającą wolnego od konserwantów triamcinolonu na potrzeby badań. Zgodnie z DRCR.net Industry Collaboration Guidelines (dostępnej na stronie: www.drcr.net), DRCR.net posiada całkowitą kontrolę nad projektem protokołu, własnością danych oraz całą redakcyjną treścią prezentacji i publikacji, związaną z protokołem. Firma Allergan, Inc. dostarczyła nieograniczne fundusze dla DRCR.net do wykorzystania wedle uznania. Adres do korespondencji: Michael S. Ip, MD... Dodatek 1 Ośrodki kliniczne uczestniczące w Diabetic Retinopathy Clinical Research Network Ośrodki zostały spisane w porządku liczby włączonych osób do badania. Liczba osób włączonych do badania została zaznaczona w nawiasie, poprzedzona lokalizacją oraz nazwą ośrodka. Kadrę opisano jako (I, investigator) w przypadku osób przeprowadzających badanie, (C, coordinator) dla koordynatorów badania oraz (P, photographer) w przypadku osób wykonujących zdjęcia. 14