Wyniki najnowszych badań klinicznych i perspektywy ich wykorzystania Dr hab. med. Jerzy Jaroszewicz Klinika Chorób Zakaźnych i Hepatologii Uniwersytet Medyczny w Białymstoku Kierownik: prof. Robert Flisiak Seminarium pt.: Innowacje w leczeniu HCV ocena dostępności w Polsce
SVR(%) wyleczenia REWOLUCJA w leczeniu HCV: 2011-2015 100% Bez interferonu (NS3+NS5A+NS5B) 80% 60% 40% IFN & Rybawiryna PEG-IFN & Rybawiryna TPV/BOC+ IFN+RBV 20% 0% IFN 24 tyg IFN 48 tyg 1990 1998 2000 2002 2012 2015 25 lat wytężonej pracy oraz postępu medycyny molekularnej Unikalny dotąd postęp w leczeniu choroby przewlekłej!
Liczne nowe grupy leków anty-hcv Leki bezspośrednio przeciwwirusowe (DAA, direct-acting antivirals) Leki działające na elementy gospodarza (HTA, host-targeting agents) Inhibitory wejścia (SR-BI) Inhibitory mikrorna Inhibitory proteazy (NS3/4) Inhibitory NS5A (kompleks replikacyjny) PEG-interferon lambda Szczepionki terapeutyczne Inhibitory cyklofilin Inhibitory polimerazy (NS5B)
Horyzont HCV nowe leki w roku 2011
Nowe rejestracje 2014 Agencja Sofosbuvir Simeprevir Daclatasvir Sofosbuvir +ledipasvir 3D (ombitasvir, paritaprevir/r + dasabuvir) FDA 12-2013 11-2013 W toku 10-10-2014 19-12-2014 EMA 01-2014 03-2014 27-08-2014 26-09-2014 W toku SVR: 90 100%
Wymagania co do idealnego leku anty-hcv w 2015 r. SVR > 90% Bez toksyczności Niezbędne Tolerancja Krótka terapia Wysoka bariera oporności Pomocne Pangenotypowość (GT1-6) Brak interakcji z innymi lekami Mała liczba tabletek w schemacie Bonus
SVR12 (%) MP Manns: 100% EASL ABT-450/r (paritaprevir)/abt-267 (ombitasvir) + ABT-333 (dasabuvir) + RBV podawane przez 12 tyg. u chorych z HCV-1 jest równie skuteczna u chorych uprzednio leczonych oraz nieleczonych SAPPHIRE-I (nieleczeni) SAPPHIRE-II (leczeni uprzednio) n N 455 473 307 322 148 151 n N 286 297 166 173 119 123 Feld J, et al. New Engl J Med 2014; Zeuzem S, et al. New Engl J Med 2014;
SVR12 (%) Leczenie większości chorych zakażonych HCV genotypem-1 nie stanowi trudności Sofosbuvir + ledipasvir ± RBV podawane 8, 12 lub 24 tygodni w HCV GT1 u chorych uprzednio nieleczonych i z niepowodzeniem terapii ION-1 (nieleczeni) ION-2 (uprzednio leczeni) ION-3 (nieleczeni) 211 214 211 217 212 217 215 217 102 109 107 111 108 109 110 111 202 215 201 216 206 216 Afdhal N, et al. New Engl J Med 2014; Afdhal N, et al. New Engl J Med 2014; Kowdley K, et al. New Engl J Med 2014;
PEARL 3: 3D±RBV u chorych uprzednio nieleczonych z HCV-1, SVR12 99.0-99.5% (n=631) niezależnie od klasycznych predyktorów terapia egalitarna 3D+RBV 3D N=631, bez marskości 3D: paritaprevir/r + ombitaswir + dasabuwir Ferenci i wsp, EASL 2014, #LB1299
A jaki będzie efekt, gdy połączymy dwa pierwsze zarejestrowane DAA? COSMOS (sofosbuvir+simperevir±rbv) SVR12 (%) GT1b GT1a bez Q80K GT1a z Q80K Kohorta 1 (F0-F2 Nulls)* [1] Kohorta 2 (F3-F4 Naives/Nulls)* [2] 100 80 100 100 89 100 100 100 100 100 89 100 100 83 100 100 89 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100 93 88 88 95 96 60 40 20 0 4/ 4 7/ 7 8/ 9 SMV/SOF + RBV 3/ 3 7/ 7 3/ 3 SMV/SOF 6/ 6 12/ 12 SMV/SOF+ RBV SMV/SOF SMV/SOF ± RBV 24 tygodnie 12 tygodnie Ogólna 8/ 9 4/ 4 4/ 4 5/ 6 7/ 17 30/ 30 24/ 27 6/ 6 11/ 11/ 11 11 SMV/SOF + RBV 4/ 4 7/ 7 4/ 4 SMV/SOF 5/ 5 13/ 14 SMV/SOF + RBV SMV/SOF SMV/SOF ± RBV 24 tygodnie 12 tygodnie Ogólna 7/ 8 3/ 3 7/ 8 3/ 3 18/ 18 38/ 25/ 40 26 1. Sulkowski M, et al. EASL 2014. #O7. 2. Lawitz E, et al. EASL 2014. #O165.
Sofosbuvir + Daclatasvir u zakażonych HCV genotypem 1 uprzednio nieleczonych oraz z niepowodzeniem terapii trójlekowych Tydz 1 Tydz 12 Tydz 24 SVR12, % n = 15 SOF SOF + DCV 100 GT1 HCV uprzednio nieleczeni (N = 126) n = 14 SOF + DCV 100 n = 15 n = 41 SOF + DCV + RBV SOF + DCV 100 100 n = 41 SOF + DCV + RBV 95 GT1 HCV po niepowodzeniu TVR/BOC (N = 41) n = 21 SOF + DCV 100 n = 20 SOF + DCV + RBV 95 Sulkowski MS, et al. N Engl J Med. 2014;370:211-221.
SVR12 (%) ION 2: SOF/LDV±RBV u chorych nie odpowiadających na uprzednie terapie PEG+RBV lub BOC/TPV: taka sama skuteczność 96-100% SVR12 20% chorych z marskością wątroby, 52% brak odpowiedzi na uprzednie leczenie trójlekowe (BOC/TPV) 100 93 94 96 97 100 98 98 100 80 60 40 Nieskuteczność pegifn/rbv Nieskuteczność PI 20 0 40/ 43 62/ 66 LDV/SOF 45/ 47 62/ 64 LDV/SOF + RBV 58/ 58 49/ 50 LDV/SOF 12 tyg. 24 tyg. 58/ 59 51/ 51 LDV/SOF + RBV Afdhal N, et al. EASL 2014. # O109.. Afdhal N, et al. N Engl. J Med. 2014;370:1483-1493.
SVR24 (%) SVR12 (%) Czas leczenia? O ile można skrócić i jakim kosztem? AVIATOR: 1 GT1 uprzednio nieleczeni, ABT-450/r/ABT-267 (ombitasvir) + ABT-333 (dasabuvir) + RBV, przez 8 lub 12 tygodni 8% ION-1/3: 2 GT1 uprzednio nieleczeni, SOF + LDV + RBV przez 8 lub 12 tygodni 4% N=80 N=79 N=216 N=217 1. Kowdley KV, et al. N Engl J Med 2014; 370:222 232; 2. Gilead press release 2013 [Accessed 21-03-14].
SVR12 (%) Czy RBV jest potrzebna? ABT-450/r/ABT-267 (ombitasvir) + ABT-333 (dasabuvir) ± RBV GT1b nieleczeni, 12 tygodni (PEARL-III) GT1b uprzednio leczeni, 12 tygodni (PEARL-II) 209 210 207 209 85 88 91 91 Ferenci P, et al. EASL 2014. Abstract 1299 [Latebreaker poster resentation];
Bezpieczeństwo leczenia u chorych uprzednio nieleczonych z HCV GT1b leczonych ABT-450/r/ABT-267 (ombitasvir) + ABT- 333 (dasabuvir) ± RBV (3D) PEARL-III Wyższa częstość z 3D+RBV Wyższa częstość z 3D bez RBV Poważne AEs Bóle głowy Zmęczenie Świąd skóry Nudności Osłabienie Bezsenność Kaszel Niedokrwistość Działania niepożądane (% różnicy) AEs z >10% częstością u chorych otrzymujących 3D + RBV HCV GT1b, uprzednio nieleczeni, bez marskości wątroby (N=419). Ferenci P, et al. EASL 2014. Abstract 1299 [Latebreaker poster].
ION 1: SOF/LDV±RBV u uprzednio nieleczonych chorych z marskością: RBV nie tylko niepotrzebna, ale generuje dodatkowe AEs Działania niepożądane, n (%) SOF/LDV (n = 214) 12 tygodni 24 tygodnie SOF/LDV + RBV (n = 217) SOF/LDV (n = 217) SOF/LDV + RBV (n = 217) Jakiekolwiek 169 (79) 185 (85) 178 (82) 200 (92) Stopień 3/4 4 (2) 14 (6) 21 (10) 12 (6) Poważne (SAE) 1 (< 1) 7 (3) 18 (8) 7 (3) Przerwanie terapii 0 1 (< 1) 4 (2) 6 (3) Zaburzenia hematologiczne (stopien 3/4) 10 (5) 21 (10) 22 (10) 27 (12) HGB < 10 g/dl 0 20 (9) 0 16 (7) HGB < 8.5 g/dl 0 1 (< 1) 0 0 Mangia A, et al. EASL 2014.#O164. Afdhal N, et al. N Engl J Med. 2014.
SVR12 (%) Jaka różnica skuteczności może wpłynąć na decyzje terapeutyczne? TURQUOISE-II: ABT-450/r/ABT-267 (ombitasvir) + ABT-333 (dasabuvir) + RBV przez 12 lub 24 tyg. u chorych z GT1 uprzednio leczonych i nieleczonych z marskością wątroby 100 80 91,8 95,9 60 40 20 0 n N 191 208 165 172 12 weeks 24 weeks Poordad F, et al. New Engl J Med 2014;
TURQUOISE-II: Jakie czynniki wpływają na SVR u chorych z marskością wątroby leczonych ABT-450/r/Ombitasvir + Dasabuvir + RBV Czynnik Wartość p IL28B TT 0.021 HCV GT1a 0.046 Zerowa odpowiedź 0.038 W analizie wieloczynnikowej na SVR nie wpływały: wiek, płeć, rasa, BMI, stężenie albumin, liczba płytek krwi, cukrzyca, IDU, HCV-RNA, czy też punktacja Child-Pugh Fried, #81, AASLD 2014
HCV RNA < LLOQ (%) Odpowiedź wirusologiczna w trakcie SOF + RBV u chorych z nadciśnieniem wrotnym (HCV-1) 100 100 100 100 100 94 94 93 80 75 Klasa Child-Pugh 60 40 56 44 CTP A CTP B 20 0 Tydz 2 Tydz 4 Tydz 8 Tydz 12 Tydz 24 Powikłanie marskości, n SOF + RBV (n = 25) Wodobrzusze Obserwacja (n = 25) Encefalopatia wątrobowa SOF + RBV (n = 25) Obserwacja (n = 25) Wyjściowo przed leczeniem 6 9 5 2 Tydzień 12 5 8 3 3 Tydzień 24 0 7 0 4 Afdhal N, et al. EASL 2014. #O68.
SVR12 (%) SVR12 (%) Leczenie zakażonych genotypem 3 HCV: największe niespełnione oczekiwanie Badanie ALLY-3: SOF + DCV przez 12 tygodni 100 80 90 86 100 80 Bez marskości 96 63 Z marskością 97 94 58 69 60 60 40 40 20 0 91/ 101 Nieleczeni 44/ 51 Uprzednio leczeni 20 0 105/ 109 20/ 32 Ogólnie 73/ 75 11/ 19 Nieleczeni 32/ 34 9/ 13 Uprzednio leczeni Wśród 16 chorych z nawrotem wiremii 11 miało marskość wątroby U 9 z 16 stwierdzano oporność w zakresie NS5A Y93H Nelson DR, et al. AASLD 2014. Abstract LB-3.
1. Curry MP, et al. Hepatology 2013; 58(Suppl 1):314 315A; 2. Charlton MR, et al. Hepatology 2013; 58(Suppl):1378A; 3. Kwo P, et al. EASL 2014. Abstract 114. Populacje trudne do leczenia Marskość wątroby Skompensowana: inne schematy terapeutyczne? Zdekompensowana: brak danych Przed OLTx Pierwsze dowody na skuteczne zapobieganie reaktywacji leczeniem doustnym 1 Po OLTx Duże odsetki SVR w przypadku wczesnej terapii 2,3 Choroby nerek Afro-Amerykanie Mało danych, może zależeć od sposobu eliminacji DAA z ustroju Nieznacznie niższa skuteczność przy użyciu IFNfree HCV-HIV Wyniki porównywalne z monoinfekcją HCV
1. Ponad 95% wskaźnik SVR będzie wkrótce osiągalny bez udziału interferonu i rybawiryny u zakażonych genotypem 1b i 2 po zaledwie 12 tygodniach terapii. 2. U zakażonych genotypem 1a i 4, a także u chorych z marskością wątroby oraz po przeszczepieniu wątroby dla osiągnięcia tak wysokiej skuteczności może być celowe dodanie rybawiryny i/lub wydłużenie czasu terapii do 24 tygodni. 3. W przypadku pozostałych grup chorych nadal może być potrzebne stosowanie interferonu.
1. Jaki jest optymalny czas leczenia u chorych z marskością wątroby (12 vs 24 tyg.)? 2. Jak postępować w przypadku oporności na nowe DAA? 3. Jaki będzie wpływ DAA na śmiertelność, HCC (listy osób kwalifikowanych do OLTx, bad. długoterminowe)? 4. Jak stosować DAA u osób z niewydolnością nerek, po przeszczepie nerek? 5. Jaki będzie wpływ DAA na przebieg współistniejących schorzeń autoimmunizacyjnych (AIH, RZS)? 6.