Hemlibra w praktyce klinicznej podsumowanie Jerzy Windyga Klinika Zaburzeń Hemostazy i Chorób Wewnętrznych oraz Zakład Hemostazy i Chorób Metabolicznych Instytutu Hematologii i Transfuzjologii w Warszawie Hemlibra Launch Sympozjum Warszawa 22 marca 2019
Leczenie chorych na hemofilię: 1840-2018 2
First blood transfusion in a person with haemophilia undergoing surgery Samuel Lane 1840 St George s Hospital Medical School, London 11-year-old haemophilia patient George Firmin underwent surgery to relieve the deformity of squinting Dawczynią krwi była młoda kobieta Od kobiety pobrano około 12 uncji (280-340 ml) krwi, ale udało się podać tylko 150 ml Krew w strzykawce szybko krzepła (cytrynian sodu wprowadzono w 1914/15 r.) Chłopiec momentalnie poczuł poprawę; w ciągu 1-2 h usiadł i wypił z własnej ręki szklankę wina i wody
Prince Leopold with Sir William Jenner at Balmoral in 1877 Królewska profilaktyka krwawień w XIX w. Stevens RF. Br J Haematol 1999;105:25 32.
5
Koncentraty czynników krzepnięcia: przeszłość, teraźniejszość i przyszłość Subfraction I O Cryoprecipitate Low-purity plasma-derived concentrates HIV screening Intermediate-purity concentrates High-purity concentrates rfviii available rfix available Manufacturing changes for rfviii product Mid 1950s Mid 1960s 1970s Early 1980s Mid 1980s Late 1980s Early 1990s Late 1990s Early 2000s Late 2000s? Plasma fractionation Donor/plasma screening for HBV Research on viral inactivation through heat treatment Heat-treated concentrates widely available HCV screening Viral partitioning via chromatography steps Solvent/ detergent available Nanofiltration Reformulated rfix introduced 1. Key NS, et al. Lancet 2007;370:439 48. 2. Busch MP, et al. Transfusion 1991;31:4 11.
Profilaktyka lepsza niż leczenie na żądanie Srivastava A. et al. Haemophilia 2012, 1-47
Jeden rok profilaktyki (standardowy FVIII) >180 regularnych wstrzyknięć i.v. + breakthrough bleeds
Leczenie chorych na hemofilię 2018 - : nowa koncepcja Emicizumab vs FVIII 9
Nowa koncepcja Humanizowane, dwuswoiste, asymetryczne przeciwciało klasy IgG4, które wykazuje takie samo działanie pro-koagulacyjne jak czynnik VIII Advances in Clinical Chemistry, 2019; Volume 88: 151-167. 10
Emi: istota struktury molekularnej Kitazawa T, Shima M. International Journal of Hematology https://doi.org/10.1007/s12185-018-2545-9
Czy rzeczywiście Emi zastępuje FVIII? Lenting PJ et al. Blood. 2017;130(23):2463-2468.
Emicizumab: program badań klinicznych 13
Results from the emicizumab clinical trial program (HAVEN 1-4) N/A, not applicable; NIS, nonintervention study; QW, once weekly; Q2W, every 2 weeks; Q4W, every 4 weeks. Blood. 2019; 133(5):389-398.
HAVEN 2 bleeding-related endpoints? HAVEN 2: prophylactic emicizumab in hemophilia A pediatric patients with inhibitors. CI, confidence interval Kruse-Jarres R et al. Blood 2017; 130(Suppl. 1): 89. Knight T, Callghan MU. Ther Adv Hematol 2018, Vol. 9(10) 319 334.
N Engl J Med 2017;377:809-18. DOI: 10.1056/NEJMoa1703068 HAVEN 1
Trough Plasma Concentrations of Emicizumab over Time, with Administration Once Weekly or Every 2 Weeks N Engl J Med 2018;379:811-22. DOI: 10.1056/NEJMoa1803550
Średnie (95% CI) stężenie emicizumabu (µg/ml) HAVEN 1 4: Właściwości farmakokinetyczne emicizumabu Stężenie minimalne według schematu dawkowania (QW, Q2W i Q4W) 80 70 60 50 QW 40 Q2W 30 Q4W 20 10 QW (HAVEN 1, 2, 3) Q2W (HAVEN 3) Q4W (HAVEN 4) 0 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 34 36 38 40 42 44 46 48 50 52 54 56 58 60 62 64 66 68 70 72 74 76 78 80 82 84 86 Tydzień Klinicznie skuteczne stężenia uzyskano u pacjentów otrzymujących wszystkie 3 schematy dawkowania (co było zgodne z przewidywaniami na podstawie modelu farmakokinetycznego). W przypadku schematu Q4W średnie stężenia minimalne utrzymywały się na poziomie ok. 41 µg/ml od 13. do 25. tygodnia. Yoneyama K i wsp. Clin Pharmacokinet 2017. Publikacja elektroniczna.
Plasma emicizumab at around 50 µg/ml is expected to provide an equivalent FVIII activity of at least 15 IU/dL or one 6.67th of normal activity in vivo International Journal of Hematology https://doi.org/10.1007/s12185-018-2545-9
Emicizumab: bezpieczeństwo Hemofilia A + inhibitor 20
TE/TMA u pacjentów leczonych lekiem HEMLIBRA, otrzymujących leczenie apcc 79 leczonych epizodów krwawień u 20 pacjentów, którzy otrzymali apcc Dawka apcc 100 U/kg/dzień Dawka apcc > 100 U/kg/dzień < 24 godzin leczenia 53 epizody (bez TE/TMA) > 24 godzin leczenia 5 epizodów (bez TE/TMA) 13 epizodów (bez TE/TMA) 8 epizodów (5 TE/TMA) *Dane z badania Haven 1 i Haven 2 i badania fazy I/II n=189 21
Emicizumab (+ apcc) FVIIIa HC FIXa LC A3 A2 C1 A1 C2 HC FX LC Phospholipid membrane Bispecific antibody FIXa FX Phospholipid membrane apcc: m.in. IXa + X
Thrombin generation (TG) in FVIII inhibitor plasma with a combination of BPA and a sequence-identical analog to emicizumab (SIA) TMA TE Hartmann R et al. J Thromb Haemost 2018; 16: 1580 91. 23
Klasyfikacja pierwotnych TMA N Engl J Med 2014;371:654-66.
N Engl J Med 2014;371:654-66.
Emicizumab: bezpieczeństwo Hemofilia A niepowikłana inhibitorem 26
HAVEN 3 hemofilia A niepowikłana inhibitorem FVIII The most frequent adverse event was low-grade injection-site reaction. There were no thrombotic or thrombotic microangiopathy events, development of antidrug antibodies, or new development of factor VIII inhibitors. Of 215 events of co-exposure to emicizumab and factor VIII that occurred in 64 participants, 43 involved an average dose of factor VIII of at least 50 IU /kg /24 hours, of which 8 events lasted 24 hours. No serious adverse events were related to co-exposure to emicizumab and factor VIII. N Engl J Med 2018;379:811-22. DOI: 10.1056/NEJMoa1803550
Emicizumab: co teraz? 28
Jerzy Windyga
Emicizumab: monitoring laboratoryjny nie jest wymagany, ale 30
Kiedy monitoring laboratoryjny byłby przydatny? Operacje chirurgiczne i zabiegi inwazyjne Krwawienia w trakcie profilaktyki ADA (anti drug antibodies) Urazy ITI: emicizumab FVIII (pomiar T ½ FVIII, pomiar trough FVIII, emicizumab+bpa+fviii) Współistnienie AF / VTE Krwawienia oporne na rfviia Krwawienia nie odpowiadające na rfviia i apcc w zalecanej dawce ( 100 U/kg/d) Długi T ½ emicizumabu (ok. 6 m-cy utrzymuje się w organizmie) Jerzy Windyga
TESTY LABORATORYJNE W TRAKCIE STOSOWANIA EMI NAZWA BADANIA WYNIK WARTOŚCI REFERENCYJNE OPIS Czas protrombinowy 13,52 s (wsp.1,13) 10,1-15,1 s N Wskaźnik protrombinowy 89,68% 80-120% N Czas trombinowy 20,98 s <21 s N Fibrynogen (met.claussa) 1,38 g/l 2-5 g/l APTT 17,81 s 25-33s Aktywność czynnika VIII (met. koagulacyjna jednostopniowa) 3539,7% 50 150% N wynik w granicach wartości referencyjnych, wynik powyżej wartości referencyjnych, wynik poniżej wartości referencyjnych NAZWA BADANIA Aktywność czynnika VIII (met. chromogenną; wołowy czynnik X oraz IXa) Aktywność czynnika VIII (met. chromogenną; ludzki czynnik X oraz IXa) Stężenie EMICIZUMABU w osoczu (modyfikacja met. koagulacyjnej jednostopniowej) WYNIK WARTOŚCI REFERENCYJNE OPIS < 0,25% 60 150% 63,3% 60 160% (u pacjenta FVIII equivalent N nieleczonego Emi) 67,7 µg/ml 10 100??? N wynik w granicach wartości referencyjnych, wynik powyżej wartości referencyjnych, wynik poniżej wartości referencyjnych Courtesy of Beata Baran 32
ChPL Hemlibra
Jeśli pacjent otrzymujący leczenie profilaktyczne produktem Hemlibra ma wskazania do stosowania apcc, dawka początkowa 50 j./kg mc. Jeśli krwawienie nie zostanie opanowane za pomocą dawki początkowej apcc dodatkowe dawki apcc pod kierunkiem lub nadzorem medycznym. Rozważając leczenie apcc w dawkach >100 j./kg mc. w pierwszych 24h ocena stosunku ryzyka wystąpienia TMA i zdarzeń zakrzepowo-zatorowych względem ryzyka krwawienia. W badaniach klinicznych nie obserwowano TMA i zdarzeń zakrzepowych u pacjentów otrzymujących emicizumab, u których stosowano jedynie rfviia. Należy stosować się do wskazówek dotyczących dawkowania leku omijającego przez co najmniej 6 miesięcy od zakończenia profilaktyki produktem Hemlibra. ChPL Hemlibra
Although it is difficult to predict how the treatment approach will evolve, emicizumab therapy represents one option that holds promise to improve the care of patients with hemophilia A. N Engl J Med 2018;379:811-22. DOI: 10.1056/NEJMoa1803550 Podskórna droga podania Bardzo duża skuteczność Wzrost jakość życia zależna od zdrowia (HR-QoL) Nadzór ośrodków specjalistycznych Krwawienia w trakcie profilaktyki Równoczesne stosowanie BPA Operacje chirurgiczne Monitoring laboratoryjny Grupa ds. Hemostazy pracuje nad wytycznymi postępowania w szczególnych sytuacjach klinicznych u pacjentów otrzymujących emicizumab.
Punkt widzenia pacjenta wczoraj wysłuchaliśmy Artura Puzio HR-QoL!!! Iniekcje dożylne vs podskórne niemożność podróżowania vs swoboda bezpieczeństwo vs nowe wyzwania (np. operacja?) skuteczność vs wątpliwości (np. krwawienia w trakcie profilaktyki Emi) Rola lekarza! nowe leki (szansa na poprawę) vs stare (dotychczas gwarantowały bezpieczeństwo) Narodowy Program gwarancja bezpieczeństwa!!!
Dziękuję za uwagę!